Radiation modulates the peptide repertoire, enhances MHC class I expression, and induces successful antitumor immunotherapy

doi:10.1084/jem.20052494

.2006年5月15日；203(5):1259-71.

doi:10.1084/jem.20052494。 Epub 2006年4月24日。

辐射调节肽库，增强MHC I类表达，并诱导成功的抗肿瘤免疫治疗

埃里克·雷茨¹, 詹姆斯·霍奇, 卡拉·A·赫伯特, 汤姆·A·格鲁修斯, Mala Chakraborty公司, 伊丽莎白·K·万斯利, 凯文·坎普豪森, 罗莎莉·M·路丹, 阿诺德·德鲁, 乔斯特·奈杰森, 亚历山大·格里克斯波尔, 伊利·梅斯曼, 弗兰克·A·维尔瑞克, Hergen Spits公司, 杰弗里·施洛姆, 彼得·范·韦伦, 雅克·奈夫杰斯

附属公司

PMID： 16636135
预防性维修识别码：项目经理3212727
内政部： 10.1084/jem.20052494

辐射调节肽库，增强MHC I类表达，并诱导成功的抗肿瘤免疫治疗

埃里克·雷茨等。实验医学杂志. 2006.

.2006年5月15日；203(5):1259-71.

doi:10.1084/jem.20052494。 Epub 2006年4月24日。

作者

埃里克·雷茨¹, 詹姆斯·霍奇, 卡拉·A·赫伯特, 汤姆·A·格鲁修斯, Mala Chakraborty公司, 伊丽莎白·K·万斯利, 凯文·坎普豪森, 罗莎莉·M·路丹, 阿诺德·德鲁, 乔斯特·奈杰森, 亚历山大·格里克斯波尔, 伊利·梅斯曼, 弗兰克·A·韦瑞克, Hergen Spits公司, 杰弗里·施洛姆, 彼得·范·韦伦, 雅克·奈夫杰斯

附属

¹荷兰癌症研究所肿瘤生物学部，1066 CX，荷兰阿姆斯特丹。

PMID： 16636135
预防性维修识别码：项目经理3212727
内政部： 10.1084/jem.20052494

摘要

放射治疗是最成功的癌症治疗方法之一。本文研究了辐照对MHC I类分子抗原提呈的影响。由于三种反应，MHC I类分子的细胞表面表达在许多天内以辐射剂量依赖的方式增加。最初，现有蛋白质的降解增强，导致细胞内肽库增加。随后，由于雷帕霉素途径哺乳动物靶点的激活，翻译增强，导致肽产生增加，抗原提呈增加，以及辐射细胞的细胞毒性T淋巴细胞识别增加。此外，在γ射线照射下产生了新的蛋白质，产生了由MHC I类分子呈现的新肽，这些肽被细胞毒T细胞识别。我们表明，只有在对肿瘤组织进行放射治疗之前，免疫治疗才能成功根除小鼠结肠腺癌。我们的研究结果表明，定向放射治疗可以提高肿瘤免疫治疗的疗效。

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数字

**图1。**
**电离辐射增加细胞表面肽-MHC I类复合物的表达。**（A）如图所示，将细胞暴露于不同剂量的辐射下，并在γ射线照射后18 h用流式细胞仪测量细胞表面肽-MHCⅠ类复合物的水平。显示无第一抗体（W6/32）时的荧光（背景）。（插图）在不同剂量的γ辐射后，培养18小时后，MHC I类和转铁蛋白受体（TfR）的平均荧光强度（MFI）（代表性实验）。（B）辐射诱导MHC I类上调的时间进程。MelJuSo细胞暴露于不同剂量的γ射线下并培养指定时间，然后通过FACS分析表面MHC I类表达。测定MFI，并将其与对照MelJuSo细胞中MHC I类表达相关，绘制比率。在较高剂量的辐射下，观察到MHC I类表达的长期显著增加。（C）将一只HLA-A2转基因小鼠局部暴露于25 Gy剂量的γ射线照射下。24 h后，处死该小鼠，并用兔抗MHCⅠ类h链血清和与Cy5偶联的二级抗体对暴露于γ射线照射的肾脏和辐射场外的肾脏进行染色。背景荧光仅用第二抗体检测。图像是在相同的设置下制作的。

**图2。**
**电离辐射以剂量依赖的方式增加细胞内肽水平。**（A）利用FRAP通过其在内质网膜中的横向迁移率测量TAP活性（与细胞内肽的数量相关）。乳酸菌素通过抑制蛋白酶体来耗尽细胞中的肽。ATP耗竭和蛋白酶体抑制使TAP失活。环己酰亚胺被用于抑制蛋白质合成。在4 Gy剂量后1小时测量TAP活性(n个= 9; 平均值±SD）。（B）如图所示，在不同的γ射线照射后1-2小时测量TAP活性(n个= 9; 平均值±SD）。（C）对照细胞和暴露于25 Gy辐射的细胞被微量注射不同长度的肽底物（如图所示），并测定半衰期(n个= 8; 平均值±SD）。（D）（左）如图所示，MelJuSo细胞暴露于不同剂量的γ射线下，然后培养1或6小时。在最后30分钟内，在有或无蛋白酶体抑制剂MG132的情况下培养细胞，以观察蛋白酶体产生但未转化的多泛素化物种。N个-裂解前加入乙基马来酰亚胺以抑制去泛素化酶，并通过10%SDS-PAGE分离细胞裂解物，并将其转移到聚偏二氟乙烯膜上，用抗体FK2检测泛素。标记蛋白的位置用标线表示，多泛素化蛋白部分用标线（用星号标记）在凝胶的右侧位置表示。（右）量化辐射对多泛素化的影响。Western blot的多泛素池（星号表示的区域）的发光被量化，针对蛋白质输入进行校正，并与对照细胞中的信号相关。当蛋白酶体被MG132抑制时，辐射后观察到多泛素池显著增加。（E）在时间点t=0时，γ辐照后一段时间内测量的TAP活性。顶行表示未辐照细胞中的TAP活性；底线表示肽饱和细胞中的TAP活性（每个数据点n>3；平均值±SD）。

**图3。**
**mTOR途径、电离辐射和MHCⅠ类抗原提呈。**（A）在存在或不存在mTOR抑制剂雷帕霉素的情况下，将在CMV启动子控制下稳定表达GFP的MelJuSo细胞暴露于25Gyγ辐射。在γ射线照射后0、4或24小时通过流式细胞术测定GFP的表达（n=6；平均值±SD）。（B）在分析之前，表达TAP1-GFP的MelJuSo细胞暴露于25Gy辐射下并培养24h。雷帕霉素存在于24小时培养期间或仅存在于最后3小时培养期间。另外，在分析前最后一小时内添加的环己酰亚胺抑制了翻译。FRAP检测细胞内肽库。（C） MelJuSo细胞在有或无mTOR抑制剂雷帕霉素的情况下接受25 Gy辐射，然后用MHCⅠ类抗体W6/32标记细胞进行流式细胞术分析。（n=4；平均值±SD）。（D）在CMV启动子的控制下，稳定表达HLA-A2/GFP的MelJuSo细胞按照指示的剂量进行辐射，并在有或无雷帕霉素的情况下培养6小时，如指示所示。用标记细胞³⁵如图所示，在裂解前60分钟分离出S-蛋氨酸/半胱氨酸，以及内源性和GFP标记的MHC I类分子、MHC II类分子和游离的MHCⅠ类H链。分子和标记蛋白在10%凝胶上的位置已标明。NRS，正常兔血清对照免疫沉淀。（右）减去相同M后，与来自非辐射对照细胞的SDS-PAGE信号相关的SDS-PAGE信号的定量_第页NRS车道上的区域。

**图4。**
**电离辐射改变MHC I类相关肽谱和免疫反应。**（A）如图所示，从未辐照和辐照细胞的相应rpHPLC组分中洗脱的双电荷肽的质谱图。在两个图谱中都观察到星号标记的肽，而箭头表示仅在辐射后的肽部分中观察到的肽CGI-51。（B）质谱法测定γ辐射诱导蛋白质的肽序列和相应的蛋白质。请注意，所有肽都含有HLA-A1的锚定残基（粗体）。（C）识别含辐射诱导肽的HLA-A1四聚体的CTL的鉴定。CD5门控的人血单个核细胞流式细胞术分析⁺和CD4⁻/CD19编号⁻TCRγδ⁻染色（最左侧面板）以确定CTL群体。

**图5。**
**肿瘤细胞的辐射增强了CTL在体内外的疗效。**MC38细胞经（A）缓冲液、（B）20Gy辐射、（C）雷帕霉素或（D）辐射和雷帕霉素处理后再培养。24小时后，通过流式细胞术分析MHC水平。（A–D）虚线表示同种对照抗体；实线表示H2-K^b条插图数字表示阳性细胞的百分比（平均荧光强度）。（E）¹¹¹用缓冲液（□）、20Gy辐射（•）、雷帕霉素（）或辐射与雷帕霉素联合作用（▴）处理标记的MC38细胞。24 h后，用不同数量的gp70特异性CTL培养细胞18 h。（F）h-2K的时间效应^b条辐射后表达。MC38细胞暴露在不同剂量的辐射下，然后按指定的时间进行培养。H2-K的表面表达^b条随后通过FACS分析确定，并在与H2-K的MFI相关后绘制MFI^b条对照MC38细胞的表达。（G） C57BL/6小鼠注射3×10⁵每天测量MC38肿瘤细胞，并绘制肿瘤体积（单位：mm）。（第一组）未接受额外治疗的小鼠。（第二组）小鼠肿瘤移植后第9天接受原位外照射（10 Gy）。（第三组）小鼠采用3×10⁶第10天的gp70特异性CTL（ω）。（第四组）小鼠肿瘤在第9天接受原位外照射（10 Gy），然后在第10天过继转移gp70特异的CTL（δ）。图中显示了实验各组的小鼠数量和未检测到任何肿瘤的小鼠数量。

**图6。**
**总结电离辐射对MHC I类抗原呈递的三种影响的模型。**早期效应是由蛋白质降解引起的，这些蛋白质可能会被辐射触发或损坏。后期效应是由mTOR通路激活引起的，这导致蛋白质的蛋白质翻译增加，并增加了这些新蛋白质（RDP）产生的肽。增加的肽库将增强MHC I类组装，因为肽是限制因素。此外，独特的蛋白质将被表达/上调以响应电离辐射，从而产生由MHC I类分子呈现的新肽。

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1. 美国舒伯特、L.C.安东、J.吉布斯、C.C.诺伯里、J.W.Yewdell和J.R.本宁克。蛋白酶体对大部分新合成蛋白质的快速降解。自然。404:770–774.-公共医学
1. Reits，E.、J.Neijssen、C.Herberts、W.Benckhuijsen、L.Janssen、J.W.Drijfhout和J.Neefjes。2004。TPPII在修整MHC I类抗原呈递的蛋白酶体降解产物中的主要作用。免疫。20:495–506.-公共医学
1. Reits，E.、A.Griekspoor、J.Neijssen、T.Groothuis、K.Jalink、P.van Veelen、H.Janssen、J.Calafat、J.W.Drijfhout和J.Neefjes。2003.MHCⅠ类免疫抗原呈递前核和细胞质小室中的肽扩散、保护和降解。18:97–108.-公共医学
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[9] Yewdell，J.W.，2001年。这不是一门令人沮丧的科学：蛋白质合成、折叠、降解和抗原处理的经济学。细胞生物学趋势。11:294–297.-公共医学

[10] Yewdell，J.W.，2001年。这不是一门令人沮丧的科学：蛋白质合成、折叠、降解和抗原处理的经济学。细胞生物学趋势。11:294–297.-公共医学

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