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.2005年8月；167(2):527-43.
doi:10.1016/S0002-9440（10）62995-1。

阿尔茨海默病Tg2576和PSAPP小鼠模型中的致密斑块集中在血管壁上

萨米尔·库马尔·辛格 1, 丹尼尔·皮里奇, 艾琳·麦高文, 萨利·塞尼尔斯, 香塔尔·塞特里克, 约翰·哈迪, 凯伦·达夫, 丹尼斯·迪克森, 克里斯汀·范·布勒克霍温
附属公司

阿尔茨海默病Tg2576和PSAPP小鼠模型中的致密斑块集中在血管壁上

萨米尔·库马尔·辛格等。 美国病理学杂志. 2005年8月.

摘要

大脑中淀粉样β（Abeta）致密核斑块的出现是阿尔茨海默病（AD）的主要特征之一。目前尚不清楚是什么因素导致了这些斑块形成过程中Abeta的聚集。使用显示淀粉样斑块与AD相似的年龄相关发展的Tg2576和PSAPP小鼠模型，我们发现Tg2576%和PSAPP%小鼠中约95%的致密斑块集中在血管壁或血管周围区域。聚焦于较小斑块的立体镜和模拟研究表明，Tg2576和PSAPP小鼠的血管相关性显著高于单独偶然遇到的血管相关性。我们进一步确定了与致密斑块相关的超微结构微血管异常。虽然大面积脑出血的发生并不常见，但我们发现血清蛋白免疫球蛋白和白蛋白大量浸润，并伴有致密斑块。结合早期Abeta血管清除的证据，我们的数据表明，血管运输受到干扰和/或Abeta的血管周富集导致Tg2576和PSAPP小鼠AD模型中血管中心致密斑块的形成。

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数字

图1
图1
在4μm连续切片上研究了不同年龄组Tg2576致密淀粉样斑块的血管联系。上的整数左下角表示相对截面距离。A–C：早期致密斑块分析(箭头)来自一只10个月大的Tg2576小鼠的额叶新皮质，显示与血管相关[生物素化aβ抗体4G8，蓝色；IV型胶原（CIV），棕色]。医生：15个月龄Tg2576的海马，淀粉样蛋白的线性条纹沿着血管沉积（aβ，蓝色；CIV，棕色）。电子邮箱：24个月大的Tg2576的丘脑区域显示小致密斑块的形成(箭头)与血管相关（Aβ，紫色；GSL I-B4，棕色）。丘脑在Tg2576中病理发展很晚，因此这些沉积物代表早期致密斑块。传真：24个月龄女性Tg2576额叶新皮质区插入编号一通过z4（零4）放大后的显微照片显示，所有致密的Aβ沉积物(一到第三年)要么是致密斑块(箭头)源自容器壁(箭头)或Aβ仅限于血管壁的经典CAA(z1（零）到z4（零4）)（Aβ，棕色；H&E复染；除截面年3到第4年其中Aβ为紫色，CIV为棕色）。比例尺，20μm。
图2
图2
Tg2576和PSAPP小鼠致密淀粉样斑块的血管相关性。A–C：总斑块分析(A类)，针对不同的大脑区域(B类)，适用于不同年龄组(C类).医生：各年龄组的相对ThS和总Aβ菌斑负荷如图所示C类.显著性通过χ计算2基因型间的统计(**P（P）<0.001和*P（P）< 0.01). 中的误差线A类和B类代表所有PSAPP比例的SEM，但仅选择Tg2576(n个=4）沉积了合理数量的斑块。中的错误条C类和D类代表SD。
图3
图3
Tg2576和PSAPP小鼠的形态计量学。答：致密斑块的大小分布。B：致密斑块的血管联系取决于其大小。抄送：Kaplan-Meier分析表明，在四到五个切片（16到20μm）中，>80%的斑块似乎至少与血管相关一次。
图4
图4
非转基因、Tg2576和PSAPP小鼠的血管密度。答：11至13个月龄非转基因Tg2576和PSAPP小鼠丘脑抗-Ig染色的血管。B类和抄送：血管密度进一步计算为数量/面积，并通过密度测定法计算为面积/面积。D类和电子邮箱：基于这两种密度，如图所示计算偶然遇到血管的相对概率，条形图表示在这些区域可能出现的斑块的最大尺寸，而不是偶然与血管相关。用平均血管面积（A）的SD计算误差线T型).
图5
图5
非转基因、Tg2576和PSAPP小鼠的模拟研究。答：10μm、20μm和40μm环形复合材料的模拟示例评估了与船只相遇的相对可能性。B类和抄送：模拟与血管的外围关联（两者之间圈子) (B类)或模拟血管被推到斑块外的情况(C类，所有船舶外圆). 显著性通过皮尔逊χ计算2测试(**P（P）>0.001和*P（P）< 0.01). 中的误差线B类和C类值得注意的是，只有那些在所有切片中具有血管相关性或根本没有的斑块被包括在该分析中，因为对照切片不能被连续分析。
图6
图6
PSAPP小鼠的半薄（1μm厚）连续切片分析。上的整数左下角表示相对截面距离。答：亚甲蓝染色证实淀粉样斑块为致密核心斑块。B：小型致密矿床(箭头)与血管壁相关的发展(箭头)靠近被神经炎成分（n）包围的老年斑块（c）。抄送：完全包围血管的致密斑块(箭头).B类和C类代表了第一种，壁画型的血管联系。医生：斑块c1与血管周围间隙的相关性（*），第二种血管相关性。这在下一节中转换为壁画类型的关联(箭头在标记为+3的部分中）。类似地，0段中无相关性的斑块c2在标记为+4的段中形成血管周围间隙联合（*）。E类和F类代表第三种血管关系，其中斑块的边缘生长(箭头)向船只延伸(箭头). 比例尺，20μm。
图7
图7
最早可识别的Aβ聚集体被副甲醛固定组织上的10-nm金粒子超微结构识别。答：一只5个月大的PSAPP小鼠在微血管中沉积Aβ，该微血管似乎起源于基底膜的外表面（基底膜），并包含在增厚的基底膜内（*）。B：11个月大的PSAPP中也有类似的血管淀粉样沉积，起源于基底膜并延伸至外膜，在外膜处形成局部致密沉积。注意Aβ的强免疫金标记，箭头; pvs，血管周围间隙。比例尺，1μm。
图8
图8
PSAPP小鼠的血管变性变化。答：五个月大的PSAPP，小动脉靠近致密淀粉样斑块（am），显示内皮细胞丢失（*ina1级和a2类)，平滑肌细胞（sm）变性（**ina4类并与中的正常剖面进行比较a3类)和轻度明显肿胀的星形胶质细胞端足（边缘标记为箭头在里面a5类)（m，线粒体；n，神经炎元件；pvs，血管周围间隙；p，周细胞）。B：11个月大的PSAPP，淀粉样斑块（am）附近有退化的血管或血管轮廓（*）。抄送：一例5个月大的PSAPP，其异常分支血管远离淀粉样斑块，显示内皮细胞丢失（*）。比例尺，1μm。
图9
图9
密集斑块的血清蛋白染色。左侧:答：24个月大的Tg2576显示与血管相关的海马区致密斑块的Ig染色(箭头). A类双头箭头指向斑块内的血管。B：同一小鼠丘脑淀粉样血管病再次显示CAA丘脑表面Ig染色(箭头)以及相关的斑块(箭头).C类和医生：同一小鼠不同脑区的白蛋白染色。赖特：上的整数左下角表示相对截面距离。出血区与Aβ斑块共定位的血清蛋白(箭头和星号)用光镜和荧光显微镜研究了17个月大的Tg2576。箭头指出离出血点较远的斑块未被血清蛋白浸润。然而，如图所示，25个月大的老年人Tg2576的皮质区也发生了非出血区血清蛋白浸润致密斑块的现象。比例尺，40μm。
图10
图10
Tg2576和PSAPP小鼠致密斑块形成模型。答：大多数分泌的Aβ未降解或沉积为弥散斑块，通过设置Aβ流量主要梯度的血管清除。B：扰动的血管清除，也由局部血管周富集促进，导致早期Aβ巢穴的形成，正如早先在CAA形成中提出的那样。重要的是，虽然Aβ下调了其自身的主动外排（即通过LRP丢失），但同时对内皮细胞的损伤保持了其被动的血管清除率和Aβ扩散的神经元-血管梯度。抄送：发生血管重塑是为了维持大脑灌注，并适应通过进一步隔离Aβ而扩大的致密斑块。医生：然而，Aβ清除率的梯度向血管重塑形成的新血管转移，与致密斑块一起形成可溶性Aβ扩散的轴(条纹箭头). 新血管的最终受累导致多中心致密核斑块。
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