Role of cation-chloride-cotransporters (CCC) in pain and hyperalgesia

doi:10.2174/1568026054367629

审查

.2005;5(6):547-55.

doi:10.2174/1568026054367629。

阳离子氯转运体（CCC）在疼痛和痛觉过敏中的作用

西奥多·J·普莱斯¹, 费尔南多·塞韦罗, 伊夫·德科宁克

附属公司

PMID： 16022677
预防性维修识别码：项目经理1472095
内政部： 10.2174/1568026054367629

审查

阳离子氯转运体（CCC）在疼痛和痛觉过敏中的作用

西奥多·J·普莱斯等。当前顶级药物化学. 2005.

.2005;5(6):547-55.

doi:10.2174/1568026054367629。

作者

西奥多·J·普莱斯¹, 费尔南多·塞韦罗, 伊夫·德科宁克

附属

¹麻醉研究室（医学院）、牙科学院和麦吉尔疼痛研究中心。加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学。

PMID： 16022677
预防性维修识别码：项目经理1472095
内政部： 10.2174/1568026054367629

摘要

GABA能系统在脊髓伤害性反应过程中的重要性早已被认识到，但我们直到最近才开始了解该系统是如何被阴离子梯度的调节所调节的。在神经组织中，阳离子-氯协同转运蛋白调节Cl-稳态，这些转运蛋白的活性和/或表达对通过GABA-A通道的阴离子流的方向和大小具有重要意义。在这里，我们回顾了最近的证据，即两种氯离子协同转运蛋白NKCC1和KCC2参与疼痛和增强伤害感受。一方面，在炎症损伤后，NKCC1活性在初级传入中上调，这导致初级传入中GABA能过度去极化，导致低阈值传入和高阈值传入之间的交叉兴奋。另一方面，外周神经损伤后，背角神经元中KCC2的表达减少，导致GABA-/甘氨酸能抑制张力的丧失，在某些情况下，将其作用转化为净兴奋。将这些阳离子氯共转运体作为药理靶点，以恢复脊髓中GABA-/甘氨酸的正常传递，是开发止痛药的一种全新方法。

PubMed免责声明

数字

**图（1）**
氯离子协同转运子在氯离子调控中的作用⁻梯度和通量。阳离子-氯共转运蛋白负责设置GABA-A或甘氨酸受体通道的逆转电位。在成年背角神经元中，由于氯离子的作用，阴离子反转电位保持超极化⁻挤压通过KCC2。外周神经损伤后KCC2表达的跨突触丢失导致细胞内Cl⁻在GABA-A或甘氨酸受体激活时反转阴离子通量，从而逆转其作用的累积。在原发性传入中，由于轻微去极化的Cl，GABA-A受体的激活已经去极化⁻逆转电位，由KCC2缺乏表达和NKCC1弱表达维持。这种去极化仍然受到抑制，导致钠⁺通道失活与降钙⁺⁺动作后涌入终端中的潜在入侵。急性炎症后，NKCC1活性上调或增强导致细胞内Cl进一步积聚⁻它产生增强的GABA-A受体介导的去极化，可以触发动作电位，有效地将突触前抑制转化为传入神经之间的交叉兴奋。

**图（2）**
氯离子变化的三种机制⁻通过促进对伤害感受神经元的低阈值输入来增强伤害感受的体内平衡。左边的总图说明了脊髓水平的痛觉输入门控如何影响皮层水平的痛感。右侧的放大图说明了大口径传入的低阈值（无害）输入可通过不同机制传递给伤害性接力神经元，从而为触觉诱发超敏反应提供底物。为了简单起见，绿色GABA和/或甘氨酸能中间神经元表示为单个细胞，但可能涉及不同的中间神经元通路。中间神经元旁边的数字代表三种可能的机制之一：1)放大的初级传入去极化（PAD）：低阈值非伤害性传入的活动激活GABA能中间神经元（绿色显示），将GABA释放到伤害性传入终端。GABA-A受体的激活打开Cl⁻通道和Cl⁻离子流出，使初级传入纤维（PAD）膜部分去极化。伤害性传入末端NKCC1活性的增强将导致细胞内Cl增加⁻浓度，从而导致更大的GABA诱导去极化。这种增强的去极化可以达到放电阈值，在低阈值传入冲动诱发的伤害性传入终端产生动作电位。2)多突触通路对伤害性神经元的去抑制作用：低阈值传入可以刺激接触伤害性投射神经元的前馈兴奋性中间神经元。局部GABA/甘氨酸能中间神经元可维持这些神经元的低兴奋性。前馈和/或伤害性投射神经元中KCC2表达/活性的降低可以揭示低阈值传入对后者的正常阈下输入。3)低阈值输入对伤害性神经元的直接中继通过GABA/甘氨酸能中间神经元：在低阈值传入传入的伤害性投射神经元中KCC2表达/活性降低后，通常会导致中继细胞受到抑制，现在可以引起该神经元的净兴奋。

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