Neuronal nitric oxide synthase negatively regulates xanthine oxidoreductase inhibition of cardiac excitation-contraction coupling

doi:10.1073/pnas.0404136101

.2004年11月9日；101(45):15944-8.

doi:10.1073/pnas.0404136101。 Epub 2004年10月14日。

神经元一氧化氮合酶负调控黄嘌呤氧化还原酶抑制心脏兴奋-收缩偶联

沙基尔·阿汗¹, Kwangho Lee（李光浩）, 哈立德·米哈斯, 丹尼尔·冈萨雷斯, Shubha V Y Raju公司, 安基特D特贾尼, 李德春, 丹·贝尔科维茨, 约书亚·M·黑尔

附属公司

PMID： 15486091
预防性维修识别码：项目编号528749
内政部： 10.1073/pnas.0404136101

神经元一氧化氮合酶负调控黄嘌呤氧化还原酶抑制心脏兴奋-收缩偶联

沙基尔·阿汗等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年11月9日；101(45):15944-8.

doi:10.1073/pnas.0404136101。 Epub 2004年10月14日。

作者

沙基尔·阿汗¹, Kwangho Lee（李光浩）, 哈立德·米哈斯, 丹尼尔·冈萨雷斯, Shubha V Y Raju公司, 安基特D特贾尼, 李德春, 丹·贝尔科维茨, 约书亚·M·黑尔

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医疗机构医学部（心脏科）、麻醉和危重病护理医学部，邮编：21287。

PMID： 15486091
预防性维修识别码：项目编号528749
内政部： 10.1073/pnas.0404136101

摘要

尽管超氧物（O（2）（.-））和一氧化氮之间的相互作用是许多生理和病理生理过程的基础，但在酶水平上对这种串扰的调节尚不清楚。在这里，我们证明了黄嘌呤氧化还原酶（XOR），一种原型超氧化物O（2）（.-）产生酶，和神经元一氧化氮合酶（NOS1）在心肌细胞的肌浆网中共同免疫沉淀和定位。NOS1（而非内皮型NOS，NOS3）的缺乏导致XOR介导的O（2）（.-）生成量的显著增加，而这反过来又抑制了心肌兴奋-收缩耦合，这种耦合通过XOR抑制别嘌呤醇可逆。这些数据表明一氧化氮和产生O（2）（.-）的酶之间存在独特的相互作用，这种作用解释了这些信号通路之间的串扰；这些发现证明了NOS1的直接抗氧化机制，并对越来越多的疾病状态具有病理生理学意义，XOR活性增加在其中发挥作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
异或的亚细胞定位。(一)协同免疫沉淀显示NOS1和XOR蛋白之间的联系。XOR与NOS1（带1、4和7）共沉淀，但与NOS3（带3、6或9）共沉淀。裂解物条带（条带2、5和8）代表心脏总蛋白提取物，几乎没有XOR蛋白。(b条)用抗XOR、抗SERCA2a和抗NOS1抗体检测纯化的SR组分。如图所示，XOR的150kDa单体出现在SR中，在泳道4中具有最高强度。NOS1和SERCA2a在相同的组分中识别。TP，心脏总蛋白；M、微粒体分数；RC，大鼠小脑。

**图2。**
NOS基因敲除小鼠心脏组织中的超氧化物生成。(一)NOS1中基础萤光素增强的化学发光记录升高^–/–(n个=7）但不是NOS3^–/–(n个=7）与WT相比(n个=9）心（*，*P（P）*<0.05 vs.WT）。(b条)用黄嘌呤（填充棒）孵育后，检测到的荧光素显著增加重要的是，NOS1的增加是NOS1增加的4倍^–/–与WT和NOS3相比^–/–心脏（†，*P（P）*< 0.05;n个=每种品系4只小鼠），表明NOS1缺乏导致心脏XOR增加生产。别嘌呤醇（条纹条）的抑制作用表明，这种增加是由. (*c（c）*)使用荧光探针DHE的氧化荧光显微形貌显示NOS1染色增强^–/–（橙色核）相对于WT(下部)DHE与NO探针（DAF，绿色染色）的结合表明NO活性降低，NOS1氧化应激增加^–/–红心。

公式图像 — **图2。**
NOS基因敲除小鼠心脏组织中的超氧化物生成。(一)NOS1中基础萤光素增强的化学发光记录升高^–/–(n个=7）但不是NOS3^–/–(n个=7）与WT相比(n个=9）心（*，*P（P）*<0.05 vs.WT）。(b条)用黄嘌呤（填充棒）孵育后，检测到的荧光素显著增加重要的是，NOS1的增加是NOS1增加的4倍^–/–与WT和NOS3相比^–/–心脏（†，*P（P）*< 0.05;n个=每种品系4只小鼠），表明NOS1缺乏导致心脏XOR增加生产。别嘌呤醇（条纹条）的抑制作用表明，这种增加是由. (*c（c）*)使用荧光探针DHE的氧化荧光显微形貌显示NOS1染色增强^–/–（橙色核）相对于WT(下部)DHE与NO探针（DAF，绿色染色）的结合表明NO活性降低，NOS1氧化应激增加^–/–红心。

**图3。**
异或表达和丰度。增加XOR刺激NOS1中的产量^–/–不是由于XOR产量增加或丰度增加所致。(一)WT、NOS3心脏XOR mRNA表达（通过定量PCR）相似^–/–和NOS1^–/–老鼠(n个=每种菌株3只小鼠）。(b条)通过Western blot分析测得的心脏XOR蛋白丰度在三种小鼠染色中没有差异。(*c（c）*)描述对应于XOR产物XDH（150kDa）和XO（130kDa和85kDa）的带的量化的光密度条形图。

**图4。**
别嘌呤醇对NOS1的钙增敏作用^–/–肌细胞。(一)样品瞬态显示在2-Hz基线、6Hz（实线）和6Hz别嘌呤醇处理（虚线）下。NOS1号^–/–肌细胞减少了肌节缩短(b条)和钙瞬变(*c（c）*)与WT和NOS3相比^–/–当起搏频率从2提高到6 Hz时（实心棒；*，*P（P）*<0.05，NOS1^–/–与WT和NOS3相比^–/–). 别嘌呤醇输液（10^–4M；条纹条）增强NOS1的收缩性^–/–达到WT（†，*P（P）*与NOS1相比<0.05^–/–不含别嘌呤醇），不增加收缩钙²⁺瞬态，代表Ca²⁺敏化效应。相反，别嘌呤醇处理（条纹条）后WT和NOS3的肌节缩短和钙瞬时增加^–/–肌细胞。

**图5。**
SR钙²⁺商店。SR钙²⁺NOS1的存储量并没有随着起搏频率（1–6 Hz）的增加而增加^–/–心肌细胞，就像WT和NOS3一样^–/–肌细胞（*，*P（P）*与1-Hz基线相比<0.05；†，*P（P）*<0.05，NOS1^–/–与WT和NOS3相比^–/–). 重要的是别嘌呤醇（10^–4M、开放符号）对SR-Ca无影响²⁺NOS1中的存储^–/–，编号3^–/–或WT心肌细胞。

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中的注释

NO和超氧物：心脏收缩力跷跷板的两端。
Bonaventura J，Gow A。 Bonaventura J等人。美国国家科学院院刊2004年11月23日；101(47):16403-4. doi:10.1073/pnas.0405859101。Epub 2004年11月16日。美国国家科学院院刊，2004年。 PMID：15546989 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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