Planar and vertical signals control cellular differentiation and patterning in the mammalian cochlea

doi:10.1523/JNEUROSCI.23-28-09469.2003

.2003年10月15日；23(28):9469-78.

doi:10.1523/JNEUROSCI.23-28-09469.2003。

平面和垂直信号控制哺乳动物耳蜗的细胞分化和模式

米雷尔·蒙库基奥¹, 马修·凯利

附属公司

PMID： 14561877
预防性维修识别码： PMC6740565型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.23-28-09469.2003年

平面和垂直信号控制哺乳动物耳蜗的细胞分化和模式

米雷尔·蒙库基奥等。神经科学. 2003.

.2003年10月15日；23(28):9469-78.

doi:10.1523/JNEUROSCI.23-28-09469.2003。

作者

米雷尔·蒙库基奥¹, 马修·凯利

附属

¹美国马里兰州罗克维尔国立卫生研究院耳聋和其他沟通障碍研究所发育神经科学科，邮编：20850。montcouq@nidcd.nih.gov

PMID： 14561877
预防性维修识别码： PMC6740565型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.23-28-09469.2003年

摘要

哺乳动物耳蜗的感觉上皮由规则的感觉毛细胞和非感觉支持细胞镶嵌而成。在发育过程中，分化以从耳蜗基部到耳蜗顶沿耳蜗轴的梯度进行。为了确定调节这一发育过程的一些因素，我们在耳蜗发育的早期阶段研究了平面和垂直信号的潜在作用。我们证明了底层间充质细胞和相邻上皮细胞在感觉上皮的分化和模式形成中的作用，特别是在机械感觉毛细胞的发育中。随着发育的进行，对平面和垂直信号的需求都减少了，感觉上皮的发育基本上独立于这些信号。最后，我们证明细胞分化的时间梯度不依赖于发育中的感觉上皮内的平面信号。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
用嗜热蛋白治疗去除底层间充质细胞后，完整E13.5耳蜗上皮的差异干涉对比图像。指示耳蜗导管的顶端（Apex）和基端（Base）。实线表示单个顶点块的分离位置。虚线表示后续细分，以创建与单个顶点块大小大致相等的基本块。

**图2。**
间充质细胞不需要发育毛细胞或细胞模式。一，E13.5上分离的完整耳蜗上皮的低放大率图像，在没有间充质细胞（-mes）的情况下保持5 DIV（E13.5+5 DIV）。肌球蛋白VI阳性毛细胞带（红色）沿着外植体的整个长度延伸。内毛细胞与外毛细胞通过一排柱状细胞头分离，并用肌动蛋白标记生殖激素（绿色）进行标记。活体E13.5+7 DIV/mes完整上皮基底区的插图，高分辨率图像。毛细胞被快速摄取FM1-43标记，FM1-43是一种被认为通过活性转导通道进入毛细胞的染料（详见结果）。请注意，毛细胞被排列成单行内毛细胞（IHC）和三行外毛细胞（OHC）的特征图案。位于一排内毛细胞和第一排外毛细胞之间的一排柱状细胞头（PC）没有染色。B类，完整E13.5+5 DIV/-mes耳蜗上皮的低放大视图。内毛细胞和外毛细胞的特征图案存在。毛细胞和柱细胞标记为交流，完整E12.5+6 DIV/-mes耳蜗上皮的低倍图像。毛细胞和柱状细胞标记为一外植体的基部（基部）有一个特征性的细胞模式，但顶端有多余的外毛细胞。插图，框状区域的高放大视图，显示Corti器官的细胞模式，包括由PC从三行或更多行OHC中分离出的一行IHC。D类，用间充质细胞（+mes）维持的完整E12.5+6 DIV耳蜗导管的低倍放大图。毛细胞和柱细胞标记为一注意，在外植体的顶端区域，额外的外毛细胞也有类似的发育。比例尺：一-D类，100微米；*A、 C类*，插图，50μm。

**图3。**
E13.5或E12.5上分离自间充质和耳蜗其他区域的耳蜗上皮基底片和顶端片中的毛细胞分化和排列。一，来自E13.5+5 DIV/-mes外植体的基底耳蜗上皮片。毛细胞（用红色标记的抗肌球蛋白VI）排列在一排内毛细胞（箭头）和三排外毛细胞（支架）中，外毛细胞由一排柱头（用绿色标记的卵磷脂）隔开。B类，来自E12.5+6 DIV/mes外植体的基底上皮片。毛细胞（用红色的抗肌球蛋白VI标记）排列成一行，但还没有发育出特定的内外毛细胞行。C类，E13.5+3 DIV/mes基本外植体中感觉上皮的横截面。一个内毛细胞（IHC）和两个外毛细胞（OHC）被抗肌球蛋白VI标记。第三个外毛纤维细胞（星形）也存在，但染色不太强烈。D类，来自E13.5+5 DIV/mes外植体的基底上皮片。柱细胞标记p75^国家标准（绿色）在内部（箭头）和外部毛细胞之间的区域中表达（用抗肌球蛋白VIIa染色为红色）。E类，来自E13.5+5 DIV/mes外植体的基底上皮片。Prestin是外毛细胞的特定标记，在外毛细胞（括号）中表达，但在内毛细胞（箭头）中不表达。F类，来自E13.5+5 DIV/mes外植体的顶端上皮片，用阴茎倍体素标记。立体睫状束（箭头）用指骨素（绿色）强烈标记，具有耳蜗毛细胞特有的“（”形态。此外，立体睫状束状束的存在表明毛细胞已沿管腔基底轴极化。*G公司*，来自E13.5+5 DIV/-mes外植体的基底上皮片。毛细胞的弧线（标记有抗肌球蛋白VI）沿着整个片段延伸，并且存在一个中断但可识别的细胞模式。与在含有血清的培养基中保持的基底片相比，毛细胞总数明显增加，这可能是由于上皮片扩散不足所致。比例尺：*A、 B、，*50微米；*首席财务官*，25微米；*G公司*，100微米。

**图4。**
相关的间充质细胞对毛细胞分化和图案形成具有指导意义。一，来自E13.5+5 DIV/-mes的顶端上皮片。沿着外植体的长度延伸出一条毛细胞弧线（在所有面板中标记有抗肌球蛋白VI）。B类，来自E12.5+6 DIV/-mes外植体的顶端上皮片。与E13.5+5 DIV/-mes（表1）的顶端片段相比，毛细胞的数量显著减少，并且没有明显的细胞模式。C类，来自E12.5+6 DIV/+mes外植体的顶端片段。与无间充质培养的根尖片比较(B类)，毛细胞的数量显著增加（表1），细胞图案化（行）的水平显著提高，包括形成特定行的毛细胞和一行的柱头。D类，来自E12.5+6 DIV/mes外植体的顶端上皮片，该外植体保存在从E13.5耳蜗中分离出来的单层间充质细胞（用绿色的鬼臼蛋白标记可见）的顶部，并在引入顶端上皮片之前保存7 DIV。毛细胞（红色）的数量和模式与没有间充质细胞的顶端上皮片相似。E类，来自E12.5+6 DIV外植体的顶端上皮片，该外植体与其内源性底层间充质重新相关（详细信息请参见结果）。毛细胞的数量显著增加，并呈现出毛细胞和支持细胞的特征模式。比例尺，100μm。

**图5。**
Math1在E12.5+6 DIV上皮中的表达。一，在完整的E12.5+6 DIV/+mes中，Math1-阳性细胞（红色）呈弧形，沿着外植体的长度延伸。为了帮助观察感觉上皮，丝状肌动蛋白被标记为绿色。外植体的方向如图所示。*B、 C类*，分离的E12.5+6 DIV/-mes顶点标记并定向为一每个外植体中的高细胞密度区域对应于正常发育为感觉上皮的区域。两个样本中都只检测到少量Math1阳性细胞(C类，箭头）。*D、，*完整E12.5+6 DIV外植体的感觉上皮高放大图像，肠系膜标记为一注意一行Math1-阳性的内毛细胞和三行Math1-阳性的外毛细胞。E类，来自孤立E12.5+6 DIV顶点的高细胞密度区域的高放大图像。存在少量Math1-阳性细胞(E类，箭头）。比例尺：（in一)一-C类)，100微米；（英寸E类)*D、 E类*，50微米。

**图6。**
E13.5耳蜗上皮中存在分化毛细胞*体内试验。A、，*E13.5处整个耳蜗导管的整体安装体内肌球蛋白VI阳性细胞的单线沿着耳蜗的基底75%延伸。B类，中装箱区域的高清晰度图像一图为肌球蛋白VI阳性假定内毛细胞的单线。比例尺：*A、，*100微米；B类，25微米。

**图7。**
细胞分化的基底到顶端的梯度并不依赖于平面线索。E12.5耳蜗被分成顶端（全长的25%）和基底（全长的75%）两部分并进行维护*在体外*对于指定的时间段。一1 DIV后的基底片和顶端片。基底片显示耳蜗的最底部（星形）和分离部位（虚线）。对于顶端部分，显示分离位置（虚线）。两片中都没有毛细胞。B类，顶片和基片在2 DIV后。两片的方向与一在基底片中，一条肌球蛋白VI阳性毛细胞带（箭头）从耳蜗底部向分离部位延伸。心尖部无肌球蛋白VI阳性细胞。C类、顶片和基片在3 DIV后。两片的方向与一现在，基底片中的肌球蛋白VI阳性细胞带沿着基底片的长度延伸。此时，肌球蛋白VI阳性细胞也出现在心尖片中。请注意，肌球蛋白VI在最靠近分离位点（箭头）的区域表达最强烈。插图，3次DIV后顶部肌球蛋白VI-阳性细胞带的高分辨率图像。D类4次DIV后，顶片和基底片。肌球蛋白VI阳性毛细胞现在沿着顶片和基片的全长延伸。比例尺：（inD类)*A-D公司*，100微米；嵌入，50μm。

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