Reduction of KCC2 expression and GABAA receptor-mediated excitation after in vivo axonal injury

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-11-04412.2002

.2002年6月1日；22(11):4412-7.

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-11-04412.2002。

在体轴突损伤后KCC2表达减少和GABAA受体介导的兴奋

中村俊一¹, 上野俊史（Tsuyoshi Ueno）, 冈部秋彦, Akiko Furuta公司, 岩崎通鲁, Chigusa Shimizu-Okabe公司, 福田康夫, 诺里奥·阿凯克

附属公司

PMID： 12040048
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内政部： 10.1523/JNEUROSCI.22-11-04412.2002

在体轴突损伤后KCC2表达减少和GABAA受体介导的兴奋

中村俊一等。神经科学. 2002.

.2002年6月1日；22(11):4412-7.

doi:10.1523/JNEUROSCI.22-11-04412.2002。

作者

中村俊一¹, 上野俊史（Tsuyoshi Ueno）, 冈部秋彦, Akiko Furuta公司, 岩崎通鲁, Chigusa Shimizu-Okabe公司, 福田康夫, 诺里奥·阿凯克

附属

¹日本福冈九州大学医学研究生院细胞和系统生理学系，812-8582。nabekura@physical2.med.kyushu-u.ac.jp

PMID： 12040048
预防性维修识别码：第758784页
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.22-11-04412.2002

摘要

轴切断后，应用GABA（a）受体激动剂muscimol诱导迷走神经背侧运动神经元（DMV神经元）细胞内Ca（2+）（[Ca（2+）]（i））增加。麝香醇升高[Ca（2+）]（i）被荷包牡丹碱、河豚毒素和Ni（2+）阻断。在用gramicidin穿孔斑贴记录测量的轴切DMV神经元中，GABA（A）受体介导的反应的反转电位（可能等于Cl（-）的平衡电位）比完整神经元的去极化程度更高。因此，GABA（A）受体介导的兴奋可能归因于Cl（-）流出细胞，因为轴切神经元中的细胞内Cl（–）浓度（[Cl（-）]（i））增加。速尿和布美他尼以及操纵跨膜阳离子平衡均干扰了控制和损伤神经元[Cl（-）]（i。原位杂交显示，与对照神经元相比，轴切断后DMV中神经元特异性K（+）-Cl（-）协同转运蛋白（KCC2）mRNA显著降低。在切断的DMV神经元和对照DMV神经元之间观察到Na（+）、K（+）-Cl（-）共转运体mRNA的类似表达。因此，轴切断导致[Cl（-）]（i）调控的中断，这归因于KCC2表达减少、细胞内Cl（-）升高和对GABA的兴奋性反应。GABA从抑制性作用转换为兴奋性作用可能是导致受损神经元兴奋性毒性的机制之一。

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数字

**图1。**
GABA公司_一受体介导轴突化DMV神经元的兴奋。一, 10⁻⁴米麝香酚增加²⁺]_我在同侧DMV神经元中(*伊普西。*)至轴切开术(*阴影方形*)迷走神经切断术后1d。另一方面，10⁻⁴米谷氨酸增加了[Ca²⁺]_我在对侧DMV神经元中(*相反。*)至轴切开术(*开放式广场*). 两个记录均来自同一切片。十二，舌下核。B类，急性分离DMV神经元轴切断时muscimol-induced action potentials的典型例子。

**图2。**
静息膜电位之间的关系(*V（V）*_休息)GABA的反转电位_一受体反应(E类_{γ-氨基丁酸})在对照组和切除的神经元中。一，用DiI染色的受损DMV神经元的表观荧光图像。*NTS公司*，孤束核；十二舌下核。B类对DiI染色的急性分离损伤的DMV神经元进行革兰菌素穿孔片记录。B类,左侧，之前应用过电压斜坡(我)以及在使用麝香草酚期间(*ii（ii）*).赖特，电压斜坡电流响应相互交叉时的膜电位(我,*ii（ii）*)定义为E类_GABA-A公司.C类,D类,E类_GABA-A公司室温下HEPES缓冲细胞外溶液中测得的值(*开放的圆圈*,双圆)和HCO_三⁻-33°C下的缓冲细胞外溶液(*实心圆圈*)绘制为的函数*V（V）*_休息在DMV神经元中(n个=20）和不带(n个=18）轴突损伤。*正常开放*和双圆分别通过使用麝香酚和GABA获得。*实心圆圈*通过施用麝香酚获得。注意神经元的数量E类_GABA-A公司>*V（V）*_休息受伤组人数增加。E类,F类，[氯⁻]_我通过使用已知[Cl的能斯特方程进行计算⁻]_o个和E类_GABA-A公司在每个神经元的标准（HEPES-缓冲）溶液中测量。

**图3。**
呋喃西米敏感和K⁺-依赖[Cl⁻]_我监管。一，速尿在1米处米可逆地降低GABA反应的振幅(*电流迹线*)和移位E类_GABA-A公司到*V（V）*_小时在DMV神经元中(*实心圆圈*)和没有(*开放的圆圈*)轴切开术(*底部图形*). 因此，E类_GABA-A公司两组的数值主要通过速尿敏感机制维持。图中显示了六个对照组中的三个代表性神经元和六个受损神经元中的两个。B类，增加了[K⁺]_o个从5米到20米米减少K⁺-跨膜驱动力降低了GABA反应的外向振幅(*顶部记录道*)并去极化E类_GABA-A公司在控制神经元中(*底部图形*).垂直线在电流轨迹中是对施加的斜坡电压命令的电流响应。【K】⁺]_我，150米米.V（V）_小时为−50毫伏。GABA（10⁻⁵米)每隔15分钟施用一次。

**图4。**
氯⁻布美他尼和钠积累⁺-损伤神经元的敏感机制。一,*顶部轨迹*，在10人在场的情况下⁻⁵米布美他尼，对10的内向电流反应幅度⁻⁵米损伤神经元中GABA逐渐减少。布美他尼结束后，内向GABA反应逐渐恢复(*顶部电流轨迹*). 在每次GABA应用期间，电流跟踪中断归因于对电压斜坡的快速电流响应，以测量E类_{γ-氨基丁酸}GABA每隔10分钟施用一次。*V（V）*_小时为−50毫伏。*底部图形*，在这个神经元中，氯离子的可逆扰动⁻累加10⁻⁵米布美他尼得到证实。准备前2天进行轴索切开术。B类，[Cl减少⁻]_我由于Cl的扰动⁻累加10⁻⁵米对照组中的布美他尼(*续。；n个*=5）和受伤(*注射。；n个*=5）神经元和细胞外Na的去除⁺在受损神经元中(n个= 4).

**图5。**
现场用DIG标记探针杂交DMV神经元轴切断前后KCC2 mRNA(一)和³⁵S标记探针(B类). 在准备前2天，对颈部X神经进行切割损伤。一,现场使用DIG标记探针进行杂交显示，同侧至轴切断的DMV神经元KCC2 mRNA表达密度较低(*受伤的一侧*)而不是轴切开的对侧(*控制侧*). DMV神经元周围虚线.十二，舌下核；*NTS公司*，孤束核；*科科斯群岛*，中央运河。B类，KCC2 mRNA杂交信号³⁵S标记探针(*黑色小点*)在受损的DMV神经元中被严重下调。用硫蛋白溶液对切片进行复染，以便对细胞进行形态学鉴定(*灰色区域*).底部图形，比较表达KCC2 mRNA的DMV神经元中的颗粒数。所有数据均为平均值±标准偏差(n个= 4). 使用Student’s进行统计t吨测试。轴切断后，DVM神经元中的颗粒数量显著减少。比例尺：一，80微米；B类，20微米。

**图6。**
现场DMV神经元中NKCC1 mRNA的杂交，有无轴切断。顶部，复染切片的亮场显微照片显示NKCC1 mRNA没有显著差异(*黑色圆点*)观察到DMV神经元与(*受伤的一侧*)和没有(*控制侧*)轴切开术。比例尺，20μm。底部，比较表达NKCC1 mRNA的DMV神经元中的颗粒数。所有数据均为平均值±标准偏差(n个= 4). 使用Student的t吨测试。两组间无显著差异(第页> 0.1).

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1. Cherubini El、Rovira C、Gaiarsa JL、Corradetti R、Ben-Ari Y.GABA介导的未成熟大鼠CA3海马神经元兴奋。国际神经科学发展杂志。1990;8:481–490.-公共医学
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