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.1999年7月;30(1):186-95.
doi:10.1002/hep.510300104。

用巨噬细胞灭活剂对小鼠进行预处理可降低对乙酰氨基酚的肝毒性以及活性氧和氮的形成

附属公司

用巨噬细胞灭活剂对小鼠进行预处理可降低对乙酰氨基酚的肝毒性以及活性氧和氮的形成

S L迈克尔等。 肝病学. 1999年7月.

摘要

对小鼠的肝毒性剂量的对乙酰氨基酚不仅在肝脏小叶中心细胞中产生对乙酰氨基苯酚-蛋白质加合物,而且在相同的细胞(坏死部位)中产生硝基酪氨酸蛋白加合物。酪氨酸硝化与过氧亚硝酸盐发生,过氧亚硝基是一种由一氧化氮(NO)与超氧物(O2.-)反应形成的物质。由于NO和O2.-可能由活化的Kupffer细胞和/或浸润的巨噬细胞产生,我们在给药对乙酰氨基酚(300 mg/kg)前24小时用巨噬细胞灭活剂/去极化剂氯化钆(7 mg/kg,静脉注射[iv])或硫酸右旋糖酐(10 mg/kg,iv)预处理小鼠。与对乙酰氨基酚(6380+/-408IU/L)相比,用对乙酰氨基苯酚加氯化钆或对乙酰氨基苯加硫酸右旋糖酐治疗的小鼠,其肝毒性证据明显较少,表现为8小时时血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平较低。在最大共价结合时间2小时和肝细胞溶解前对肝匀浆中醋氨酚-蛋白加合物的分析表明,这些预处理并未降低共价结合。匀浆中巨噬细胞标志物蛋白F4/80的蛋白质印迹分析不仅显示巨噬细胞灭活剂/消耗剂的预期减少,而且仅对乙酰氨基酚处理的小鼠的明显增加。8小时时,仅对乙酰氨基酚处理的小鼠中出现硝基酪氨酸蛋白加合物,但对乙酰氨基苯加氯化钆处理的小鼠或对乙酰氨基苯酚加硫酸右旋糖酐处理的小鼠没有出现硝基酪氨酸蛋白加合产物。在仅对乙酰氨基酚治疗8小时的小鼠肝脏中检测到高水平的血红素蛋白加合物,这是一种衡量氧化应激的指标。这些数据表明,对乙酰氨基酚的肝毒性是由最初的代谢活化和共价结合以及随后巨噬细胞的活化来形成O2.-、NO.和过氧亚硝酸盐介导的。酪氨酸硝化与毒性相关。

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