此条目使用数字符号(#),因为有证据表明,这种形式的过氧化物酶体生物发生障碍(PBD4B)是由染色体6p21.1上PEX6基因(601498)的纯合或复合杂合突变引起的,或者是由于等位基因表达不平衡(AEI)导致PEX6杂合突变的过度表达引起的由PEX6 3-质体UTR中突变等位基因的多态性引起。
PEX6基因突变也会导致Zellweger综合征(PBD4A;614862)和Heimler综合征-2(HMLR2;616617)。
过氧化物酶体生物发生障碍-4B(PBD4B)包括新生儿肾上腺脑白质营养不良(NALD)和婴儿反射性疾病(IRD)的重叠表型,代表过氧化物酶生物发生障碍(PBD)的Zellweger综合征谱(ZSS)的较温和表现。NALD和IRD患者的临床病程是可变的,可能包括发育迟缓、张力减退、肝功能障碍、感音神经性耳聋、视网膜营养不良和视力损害。接受NALD陈述的儿童可能会到十几岁,接受IRD陈述的儿童也可能会到成年(Waterham和Ebberink总结,2012年)。
关于PBD(NALD/IRD)的完整表型描述和遗传异质性的讨论,请参见601539。
PEX6基因突变的个体具有互补组4细胞(CG4,相当于CG6和CGC)。有关PBD互补组的历史信息,请参阅214100。
Najmabadi等人(2011年)研究了5名患有中度智障、视网膜色素变性、听力损失和共济失调的同胞(M331家族)。他们的父母是堂兄弟姐妹,有6个健康的孩子。
Falkenberg等人(2017年)研究了7名无血缘关系的患者和1名同父异母的兄弟,他们都表现出Zellweger谱系障碍的特征。大多数患者有视觉障碍和/或感音神经性听力损失,并且经常出现肝功能障碍。一名患者患有肾上腺功能不全。所有受影响的个体均表现出神经系统受累,包括严重的张力减退、步态异常、发育迟缓、神经病变,以及脑部MRI上的白质异常。生化分析显示患者血液和成纤维细胞中过氧化物酶体代谢物水平异常,患者成纤维细胞显示过氧化物酶体基质蛋白的重要缺陷。临床过程是渐进的,没有明显的快速恶化。4名患者在8岁至20岁之间死亡,而4名患者仍活着,在研究时处于生命的前10年。
Matsumoto等人(2001)在一名被诊断为PBD互补组6新生儿肾上腺脑白质营养不良(NALD)的患者中发现了PEX6基因突变的复合杂合性(601498.0007601498.0008)。该患者是Kelley等人(1986年)的6号患者。
Najmabadi等人(2011年)研究中的5个同胞携带PEX6基因的纯合移码突变(601498.0009)。
Falkenberg等人(2017年)对4名表型与Zellweger谱系障碍(ZSD)一致的无关患者进行了患者成纤维细胞的功能性遗传互补或融合细胞互补,并确定PEX6缺陷是该病的病因。Sanger测序在所有4个个体的PEX6基因中发现了一个杂合R860W突变(601498.0015),但未检测到第二个突变。通过Sanger测序,在另外3名具有相似表型的无血缘关系患者和1名受影响的同父异母兄弟中独立鉴定了相同R860W突变的杂合性。其中4名患者的过氧化物酶体特异性基因平板测序和另外2名患者的全基因组测序未发现编码过氧化物酶蛋白的其他基因中的其他致病性变体。在2名患者中,PEX6突变被证明是从头发生的,但在3个家族中,它是从未受影响的父母那里遗传的(其余2个家族中没有父母DNA)。对受影响个体的PEX6 mRNA的分析表明,等位基因表达失衡(AEI),突变cDNA水平始终高于野生型PEX6的3-5倍。相反,携带R860W突变的未受影响母亲野生型和突变型PEX6等位基因的cDNA水平相等。通过比较受影响个体和未受影响携带者父母之间PEX6的常见变异,确定了3原质UTR中的c.*442_445delTAAA多态性(rs144286892),该多态性与PEX6杂合但非纯合的AEI相关;在所有8名受影响个体中,该多态性为杂合子,与R860W突变呈顺式,但在3名未受影响的携带者父母中为纯合子。功能分析表明,PEX6 R860W突变对PEX1(602136)-PE66复合物功能具有负面影响,但只有当PEX6 R860W的含量至少是野生型PEX6的2至3倍时,才会导致疾病表型。