glypican家族的成员,包括GPC3,是硫酸乙酰肝素蛋白多糖,通过共价糖基磷脂酰肌醇(GPI)键结合到质膜的胞外表面。膜附型蛋白聚糖的主要功能是调节WNTs、刺猬、成纤维细胞生长因子和骨形态发生蛋白的信号传导(Filmus等人,2008年)。
为了确定Simpson-Golabi-Behmel综合征(SGBS;见312870)的分子基础,也称为Simpson畸形综合征(SDYS),Pilia等人(1996年)采用了位置克隆方法,使用X/常染色体易位。他们使用了细胞系GM0097,该细胞系于1974年保存在NIGMS储存库中。该细胞系来源于一名诊断为Beckwith-Weedemann综合征(BWS;130650)的女性,其核型为从头开始的X;1易位。核型表明,她受到X连锁SGBS而不是BWS的影响,BWS是由11p上的突变决定的。他们在Xq26上组装的现有contig中绘制了断点图,发现了一个被他们称为GPC3的基因,该基因被这种易位中断。该基因在另一名女性患者中被中断,患者患有生长过度和X;在3个不同的SGBS家族中有16个易位和缺失。2130-bp的cDNA编码580个氨基酸的推导蛋白质,从序列开始的151 bp开始。GPC3与GPC1基因(600395)有许多共同特征。
Filmus等人,1988年分离出大鼠Gpc3作为肠内发育调节的转录物,Filmus等,1995年表明Gpc3,他们称之为Oci-5,是GPI-连接的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖。
Pilia等人(1996年)确定GPC3基因包含8个外显子,约包含500 kb。
通过荧光原位杂交,Shen等人(1997年)将GPC3基因映射到人类Xq26和大鼠Xq36。
Sood等人(2006年)使用DNA微阵列比较正常人胎盘和其他组织中的基因表达模式,发现与生长和组织重塑有关的几个基因在胎盘绒毛部分的表达水平相对高于其他组织。其中包括GPC3、CDKN1C(600856)和IGF2(147470)。GPC3和CDKN1C基因分别在Simpson-Golabi-Behmel综合征和Beckwith-Weedemann综合征(130650)患者中突变,这两种综合征均为胎儿-胎盘过度生长综合征。相反,IGF2的丢失与小鼠胎儿生长受限有关。Sood等人(2006年)认为,促进和抑制生长的基因相对较高的表达表明,控制胎盘发育的途径受到了严格的局部调控。
Capurro等人(2008年)发现,GPC3抑制了表达SHH(600725)的小鼠胚胎成纤维细胞和表达IHH(6007206)的人类胚胎肾细胞培养基中的可溶性刺猬活性。GPC3与SHH相互作用,但不与SHH受体Patched(PTCH1;601309)相互作用,并与Patched竞争SHH结合。此外,GPC3诱导SHH的内吞和降解。GPC3的硫酸乙酰肝素链不需要与SHH相互作用,但需要通过GPI锚定进行膜连接。
Maurel等人(2013)观察到肝细胞癌中microRNA-1291(MIR1291;615487)和GPC3的表达上调。他们发现MIR1291并没有直接与GPC3 mRNA结合,而是通过结合并指导IRE1A(ERN1;604033)的降解来增强其稳定性,IRE1A是一种在内质网未折叠蛋白反应中起作用的内核糖核酸酶。在没有MIR1291的情况下,IRE1A结合GPC3的3-质体UTR中的一个典型位点并切割mRNA,通过未折叠的蛋白质反应导致其降解。与大多数miRNAs不同的是,MIR1291通常结合靶mRNAs的3-质UTR中的互补序列,它结合IRE1A的5-质UTR的互补位点来指导其降解。
Yu等人(2020年)利用胶质母细胞瘤的本地小鼠模型发现了PIK3CA的几个驱动变异体(171834)。他们进一步表明,glypian家族的分泌成员在这些肿瘤中选择性表达,GPC3驱动胶质瘤形成和过度兴奋。
在Pilia等人(1996年)的初步研究中,对GPC3基因的8个外显子中的6个进行了检测,在6名SGBS患者中的3名患者中发现了缺失。这表明大规模缺失可能是Simpson-Golabi-Behmel综合征相当大比例病例的原因。考虑到GPC3基因覆盖的基因组DNA的大区域(约500 kb)以及其他一些涉及大基因的疾病中发现的高比例缺失,这可能并不意外,例如,杜氏肌营养不良症(310200)患者的肌营养不良蛋白基因(300377)中的缺失。Lindsay等人(1997年)进行了研究,以确定18个SGBS家族中GPC3基因缺失的比例和类型(约占报告病例的一半)。仅在5个家族中检测到缺失(其中1个家族以前曾报告过)。使用从GPC3基因的8个外显子中扩增片段的引物对进行PCR分析,除外显子3外,该基因的所有外显子均存在缺失。结果表明,SGBS中的大规模缺失可能比最初认为的要少。一名患者外显子4和5缺失,缺乏典型的面部畸形特征。这增加了GPC3基因缺陷参与更广泛的过度生长障碍的可能性。
Simpson-Golabi-Behmel综合征,1型
Veugelers等人(2000年)发现1名SGBS患者GPC3外显子7缺失(300037.0002)。6名SGBS患者GPC3出现点突变:1个移码、3个无义和1个剪接突变(300037.0004)预示着glypican-3蛋白的功能丧失。一个错义突变,W296R(300037.0003),改变了在当时鉴定的所有蛋白聚糖中发现的保守氨基酸。复制这种突变的GPC3蛋白处理不当,未能增加硫酸乙酰肝素的细胞表面表达,这表明这种错义突变也是一种功能丧失突变。
Sakazume等人(2007年)在7名患有SGBS1的日本男孩中发现了GPC3基因的突变。其中一个男孩的弟弟情绪不好。所有的突变都会导致功能完全丧失。只有1名患者有大的缺失,有5个无义突变和1个移码突变。没有明显的基因型/表型相关性。
Wilms肿瘤,体细胞
怀特等人(2002年)仅在Wilms肿瘤(194070年)组织中发现了GPC3基因的2个非保守的单碱基变化(300037.006-30037.0007),这意味着GPC3可能在Wilms瘤的发展中发挥作用。他们指出,在许多Simpson-Golabi-Behmel综合征患者中发现了Wilms肿瘤(Hughes-Benzie等人,1996年;Xuan等人,1999年)。
Capurro等人(2008年)指出,Gpc3-缺失小鼠胚胎在胚胎第12.5天出现明显过度生长。他们发现,在10.5天到13.5天之间的胚胎显示刺猬信号增加,这是通过Patched和Gli1(165220)mRNA水平升高来测量的。