五岁的Elianna喜欢和她的哥哥在夏威夷考艾岛的院子里到处乱跑。 她不怕脏兮兮的，正在学习骑自行车，还让她宠爱的祖父缠着她的小指。 这是一个令人愉快的普通童年，但几乎不存在。
Elianna出生于加州大学旧金山分校医学中心，是第一个接受宫内干细胞移植治疗致命型地中海贫血的婴儿。 现年5岁的她在夏威夷的家中茁壮成长。 照片：沃尔特·扎诺维茨 当Elianna的母亲Nichelle Obar怀上她时，超声波显示她的小心脏增大，肺部有液体环绕。 后续测试证实了一个令人震惊的诊断：α地中海贫血。 遗传性疾病会干扰血红蛋白的产生，血红蛋白是红细胞中负责向全身输送氧气的蛋白质。 如果不进行治疗，大多数患有这种疾病的胎儿在出生前死亡。
奥巴尔回忆道：“我当时很震惊，以为我的孩子活不下去了。”。 “但是，无论是完美的时机还是神的干预，我们的基因顾问碰巧在那周与麦肯齐博士一起参加了一次网络研讨会。”
Tippi MacKenzie，医学博士 ，一名儿科和胎儿外科医生，指导 加州大学旧金山分校母婴精确医学中心 和 Eli和Edythe再生医学和干细胞研究广泛中心 2017年，当奥巴第一次听说她的时候，麦肯齐刚刚开始一项临床试验，以评估一种治疗子宫内α地中海贫血的开创性方法。 几十年来，专家们已经知道，通过脐带静脉进行宫内输血可以挽救患病胎儿的生命。 但是，患有这种疾病的儿童一生中仍然需要治疗，而且并不是所有地方都提供这种治疗； 许多准妈妈直到太迟才知道这是一个选择。
麦肯齐的试验提供了输血，以及一些新的东西：一种可能治愈这种疾病的干细胞移植。 在与加州大学旧金山分校团队取得联系后，奥巴和她的丈夫克里斯·康斯坦蒂诺仔细研究了审判细节。 他们了解到，医生会将一根针插入奥巴尔的髋骨中心，以收集她的骨髓，即产生干细胞的海绵组织。 然后，医生会对骨髓进行处理，提取这些未成熟细胞，并将其注入她的脐静脉。 如果一切按计划进行，奥巴的干细胞将进入胎儿的骨髓，在那里成熟为血细胞，包括婴儿所需的健康红细胞。
这对夫妇还了解到，这项试验是基于麦肯齐和她的同事在动物身上进行的广泛研究。 “我问的第一件事是，‘进行过人体试验吗？’”奥巴尔回忆道。
“不，”麦肯齐回答。 “你会是第一个。”
是否进行过人体试验？” 奥巴尔问道。 “不，”麦肯齐回答。 “你会是第一个。”
这一回应让奥巴尔停顿了一下。 但约翰·鲍尔斯杰出教授、贝尼奥夫加州大学旧金山分校教授麦肯齐（MacKenzie）并不回避第一名。 40多年前，她的榜样， 医学博士迈克尔·哈里森 在加州大学旧金山分校进行了世界上第一次成功的胎儿手术。 麦肯齐（MacKenzie）现在继承了这一传统，除了在子宫内进行手术外，还提供了在孩子出生前治疗遗传病的医疗程序。 她展望了一个未来，胎儿疗法将成为矫正遗传性疾病的常规疗法，包括罕见的疾病，如埃利安娜病，以及更常见的疾病，例如囊性纤维化和镰状细胞病。
蒂皮·麦肯齐（Tippi MacKenzie）和埃莉安娜的父母尼谢尔·奥巴尔（Nichelle Obar）和克里斯·康斯坦蒂诺（Chris Constantino）回顾了给埃莉安娜一次人生机会的旅程。 视频：灯芯绒传媒和沃尔特·扎诺维茨 | 在Youtube上观看并分享
当麦肯齐谈到她的研究时，圆眼镜后面的黑眼睛亮了起来。 但当被问及是什么使她成功时，她的目光犹豫了。 她没有兴趣成为舞台中心。 “这不是我的工作，”她强调道。 “有一个庞大的团队使这成为可能。”
另一方面，她的同事们毫不费力地将聚光灯对准了她。 她的合作者说：“蒂皮是一位杰出的科学家，她的工作确实是前沿的。” Juan Gonzalez-Velez，医学博士，博士 作为加州大学旧金山分校的母婴医学专家，他为Elianna进行了宫内输血和干细胞移植，并在MacKenzie的研究中继续为随后的婴儿进行这项工作。 “这为产前治疗开辟了一条全新的途径，可以扩展到许多其他疾病。”
胎儿外科诞生 1981年，哈里森在怀孕的羊身上进行了胎儿手术测试，获得了机构批准，可以对人类胎儿进行手术。 第一个历史性的手术——改变阻塞的尿道的路线——挽救了一个男孩的生命。 哈里森后来在贝尼奥夫儿童医院成立了加州大学旧金山分校胎儿治疗中心，在那里他和他的同事为最微小、最脆弱的患者设定了手术标准。 在其中一个案例中，当哈里森小心地从一个未出生的婴儿身上切下肿瘤时，一位名叫蒂皮的医学生站在手术室的角落里目瞪口呆。
出生于蒂比·奇切克的她在土耳其伊斯坦布尔度过了童年，11岁时全家搬到了美国。 她是一个贪婪的学习者：“阅读、数学、科学——我都喜欢，”她说。 她还是一位天才的古典钢琴家，曾就读于朱利亚德音乐学院。 但命运对她那双能干的手另有安排。
她在哈佛大学主修生物化学，大学毕业后搬到了西边的斯坦福大学医学院。 在那里，她听到一位外科住院医生说出了“胎儿手术”这句话，这让她停下了脚步。 “哦，天哪，人们 做 那个？” 她问他。 当她得知哈里森是这一领域的先驱时，她拿起电话，安排在加州大学旧金山分校进行为期一个月的轮换。 “看着哈里森医生从胎儿中切除肿瘤是最不寻常的事，”她说。 “我记得在那间屋子里，我在想，‘这就是我想做的。’”
蒂皮·麦肯齐（Tippi MacKenzie）展望了一个可以在子宫内治愈遗传性疾病的未来。 照片：诺亚·伯杰 大约在1996年的同一时间，她在 新英格兰医学杂志 描述了第一次子宫内干细胞移植。 Alan Flake医学博士是费城儿童医院（CHOP）的儿科和胎儿外科医生，他和他的同事对一名患有严重联合免疫缺陷（SCID）的胎儿进行了手术。 SCID儿童天生就没有免疫系统。 由于无法抵御感染，很少有人能活到第一年。 通过移植从孩子父亲骨髓中提取的干细胞，弗莱克的团队似乎找到了治愈方法。
当麦肯齐继续训练时，那篇论文一直留在她的脑海中。 在哈佛大学布里格姆女子医院（Brigham and Women's Hospital）的外科住院期间，她联系了Flake，询问研究机会。 “那是在发电子邮件之前，所以我给他发了一份传真，”她笑着说。 这使她在CHOP获得了一个为期三年的研究金，研究干细胞移植和Flake基因治疗，在那里她还接受了儿科和胎儿外科的额外培训。
她在弗莱克实验室的时间让麦肯齐开始了她一直持续到今天的一系列研究。 但正如她和该领域的其他人很快就会发现的那样，胎儿干细胞治疗结果比第一个测试案例所显示的要复杂得多。
老鼠和妈妈 在Flake成功治愈SCID胎儿后，研究人员尝试将干细胞移植到患有各种血液和其他免疫疾病的未出生婴儿体内。 麦肯齐说：“大多数时候，它都不起作用。”。 “这有点神秘。”
但事实上，它对SCID（一种消灭免疫系统的疾病）有效，这提供了一条重要线索。 人类免疫系统的建立是为了保持警惕，攻击任何它认为是外来的东西。 在儿童或成人接受干细胞移植之前，他们必须服用强效药物，以防止免疫系统对供体细胞发动战争。 当麦肯齐开始她的研究时，大多数专家认为胎儿免疫系统还不成熟，因此不会排斥捐赠者的干细胞。 但撇开SCID不谈，这正是似乎正在发生的事情。
最后，2008年，加州大学旧金山分校传染病专家 Mike McCune，医学博士、博士 现已从大学退休的他有了一个令人惊讶的发现。 怀孕期间，母亲的一些细胞通过胎盘进入发育中的孩子。 McCune表示，胎儿通过制造特殊的免疫细胞来降低自身的免疫反应，从而与这些细胞和谐共存。 麦肯齐说：“这就是为什么即使母亲和孩子的基因不完全相同，怀孕也能成功的部分原因。”。 “我们一直直觉地理解，母亲不拒绝胎儿是很重要的，但胎儿不拒绝母亲也是同样重要的。”
多年来，大多数试图进行胎儿干细胞移植的医生都是从母亲以外的人身上移植的。 “没有人想从孕妇身上采集细胞，”麦肯齐说。 “但如果我们知道胎儿不会排斥妈妈，”她当时想，“为什么我们不使用母细胞？”她怀疑，这可能是一种更可靠的方法。
她在实验室里测试了这个理论，很快就发现她走的是正确的道路。 胎鼠移植母体细胞比非母体细胞更成功，母体细胞移植后很快就会被破坏。 但MacKenzie还发现了其他值得注意的事情：胚胎小鼠的免疫细胞并不是唯一杀死非母细胞的细胞。 母亲的免疫细胞在胎儿体内自由游荡，也加入了攻击，这也是移植母亲细胞的另一个原因。
这些实验是临床试验的基础，最终挽救了Elianna的生命。 当奥巴得知麦肯齐的研究结果时，她正处于怀孕中期，而她未出生的婴儿一天比一天病情加重。 她和康斯坦蒂诺收拾好行李，飞往加利福尼亚州。
Elianna是UCSF试验中接受治疗的六个胎儿中的第一个。 麦肯齐说，所有的婴儿都是足月出生的，而且都很好。麦肯齐一直在监测他们的进展。 该研究是一项I期试验，因此其主要目的是评估宫内干细胞移植是否安全； 该团队现在正在评估其效率。
麦肯齐抱着刚出生的伊莉安娜和她的母亲尼谢尔·奥巴尔。 照片：芭芭拉·里斯 胎儿治疗可能给了这些孩子一个生存的机会，但这还不是麦肯齐想要的治愈方法。 五年后，埃莉安娜仍然需要每个月左右输血。奥巴的细胞在女儿体内存活的数量不足，无法完全治愈她。
麦肯齐说，回顾过去，α地中海贫血可能是一个棘手的测试案例。 这是一个实际的决定。 一些医生，如Gonzalez-Velez，已经开始用胎儿输血来治疗这种疾病，因此在混合中加入干细胞可能不会带来额外的安全风险。 但是，正如医学中经常发生的那样，这种疾病的生物学特性比麦肯齐预期的更为棘手。
由于α地中海贫血剥夺胎儿的氧气，未出生婴儿的骨髓似乎会产生额外的红细胞，以克服这种缺陷。 MacKenzie认为，天然红细胞的增殖可能会阻止供体细胞自我建立。 她说：“这些胎儿病得很厉害，他们自己的骨髓也很旺盛，母体细胞可能很难存活。”。
尽管如此，她的审判 有助于提高认识 阿尔法地中海贫血不再是无望的诊断。 麦肯齐说，尽管有胎儿输血，但许多医生仍然认为这种疾病太严重，无法治疗。 由于一些让她困惑的原因，一些孕妇甚至从未被告知治疗是一种选择，她们的胎儿在子宫中死亡。 她说：“令人心碎的是，这些患者被医学界忽视了，即使输血，他们也能活下来，像正常的孩子一样生活。”。 “最有意义的事情就是在这种情况下亮起了灯。”
麦肯齐目前正在准备公布试验结果，她希望这些结果能为推进胎儿干细胞治疗其他遗传性疾病的试验奠定基础。 她正在关注其他形式的地中海贫血，以及范科尼贫血，这是一种罕见的危及生命的疾病，影响到所有类型的血细胞。 她说：“即使这些疾病个别来说很罕见，但它们加在一起会导致我们在出生前可以治疗的许多疾病。”。
进入未知领域 专注于胎儿治疗有一点是肯定的：你必须愿意冒险进入未知领域。 哈里森在没有其他选择的情况下为胎儿做手术时插手了。 几年后，他认识到麦肯齐也有同样的品质，并帮助招募她加入加州大学旧金山分校。 “我一直认为蒂皮有巨大的潜力，”他说。 “她身上的某些东西表明她会接受艰巨的挑战。她只是做到了，从不眨眼。”
在与Elianna的家人会面三年后，MacKenzie启动了另一项开创性的临床试验。 这将是世界上第一个对一组被称为溶酶体储存病（LSD）的遗传代谢紊乱进行胎儿治疗的试验。 患有LSD的人不会制造酶来分解细胞中的废物。 因此，毒素在组织中积聚，导致包括器官损伤、骨骼异常、肌肉无力、智力残疾和发育迟缓在内的症状。 这些影响使人衰弱，往往是致命的。
合成酶疗法可用于少数LSD。 定期通过静脉输液进行治疗，可以减缓疾病的进展。 但即使在出生后不久开始治疗，可能已经造成了不可逆转的损害。 MacKenzie已经证明将干细胞注射到胎儿体内是安全的。 为什么不对酶进行同样的处理？
她再次将问题带到了实验室，正如她所希望的那样，胎儿酶疗法有助于防止LSD小鼠的器官损伤。 早期干预还有另一个好处。 许多LSD会导致神经系统问题，而且大多数产后使用的酶疗法都无法进入大脑。 然而，在怀孕期间，胎儿的血脑屏障尚未形成。 麦肯齐（MacKenzie）表明，在子宫内给小鼠注射的酶可以迁移到它们的脑细胞中，清除那里的任何有毒物质。
基于这些结果，美国食品和药物管理局于2020年批准了MacKenzie的人体试验。 获得FDA的许可来测试胎儿疗法是一个巨大的挑战，在本例中更是如此，因为MacKenzie的团队不仅想测试一种疾病的治疗，还想测试八种酶疗法可用的LSD。 “蒂皮可能是我共事过的最有效率的人，”他说 Paul Harmatz，医学博士 她是加州大学旧金山分校的胃肠病专家，专门研究LSD，正在与她合作开展该项目。 “我仍然很惊讶我们能够批准这项试验。”
麦肯齐坚定不移的决心可能是一个加拿大学步儿童今天还活着的原因。 这名儿童的父母得知他们未出生的婴儿遗传了同样的代谢紊乱，因此失去了两个女儿，这是一种称为严重婴儿庞培病的LSD。 不过，这一次有理由抱有希望。
但就在试验计划开始时，新冠肺炎疫情给团队的计划带来了一个转折点。 由于边境被封锁，加拿大家庭无法前往加利福尼亚州。 麦肯齐没有气馁，她与家人的加拿大医疗团队分享了她的治疗方案的细节，并帮助他们获得了监管部门的批准，在加州大学旧金山分校的试验之外，将该疗法脱离标签。 那个孩子 现在是个蹒跚学步的孩子 他咿呀学语、走路、微笑——很少有患有严重婴儿庞贝病的婴儿能达到这样的里程碑。
信仰的飞跃 自加拿大病例以来，作为加州大学旧金山分校试验的一部分，麦肯齐和她的同事已经治疗了两名LSD患者，他们计划再招募八名患者。 即使他们证明胎儿酶疗法可以减缓疾病进展并防止器官损伤，但它也不是一种治愈方法。 孩子出生后，他们将继续需要定期更换酶。
但哈马茨说，这是LSD治疗的一个激动人心的时刻。 几种有望跨越血脑屏障的治疗方法目前正在临床试验中，或可能很快获得批准。 随着新的治疗方法有望改善许多患有LSD的儿童的长期预后，胎儿疗法有一天可能在预防出生前的严重症状方面发挥更大的作用。 “这可能是通向治愈的桥梁，”哈马茨说。 “这是向前迈出的一大步。”
麦肯齐与她的实验室经理玛丽亚·克拉克（Maria Clarke）进行了讨论。她的团队正在探索治疗胎儿疾病的新工具，如基因治疗和基于RNA的药物。 她说：“有很多事情要做。”。 照片：莫里斯·拉米雷斯 下一步的一些进展可能来自麦肯齐的实验室。她说：“有很多事情要做。”。 在她正在探索的众多研究领域中，有一个是基因治疗，即编辑或替换导致阿尔法地中海贫血等疾病的基因变体。 她还在小鼠体内测试胎儿输注的基于RNA的药物。 这些药物可能通过开关基因或阻断有害蛋白质的产生来治疗遗传性神经疾病。 她继续研究母体细胞和胎儿细胞是如何共存的，以及免疫停火的中断是否可能在启动早产中发挥作用。
这很难应付，尤其是对于一个有两个忙碌的十几岁女儿的母亲来说。 为了适应这一切，她在2021年做出了一个艰难的决定，放下手术刀，放弃手术。 “作为一名外科医生是我身份的核心，”她说，尽管这从来不是她唯一的关注点。 她的病人一直是她的北极星。
由于她临床试验中的胎儿有遗传病，她所照顾的许多家庭已经失去一次或多次怀孕，或者有其他受影响的孩子或亲属。 麦肯齐的工作需要艰苦的对话，以及更困难的决策。 她说，她的工作是帮助家庭决定什么对他们来说是正确的，无论是尝试实验性的胎儿治疗，还是等到出生后才开始治疗，还是终止妊娠。 她强调，“胎儿治疗的中心原则是提供所有选择，让孕妇选择。”
麦肯齐说，毕竟她不是这个故事的主角。 “要有信仰的飞跃……”她说。 “我认为我的病人是英雄。”
