精神分裂症患者杏仁核和内脏皮层细胞外基质-胶质异常

上下文 硫酸软骨素蛋白多糖（CSPG）是脑细胞外基质的主要成分，调节与精神分裂症发病机制高度相关的发育和成人神经功能。这些功能，再加上正常人杏仁核内星形胶质细胞中CSPG的显著表达，以及本病中星形胶质细胞功能中断的证据，都表明精神分裂症中CSPG-胶质相互作用的参与。

假设 硫酸软骨素蛋白聚糖相关异常涉及精神分裂症患者杏仁核和内嗅皮层中的神经胶质细胞和细胞外基质周细胞聚集体（会阴神经网络）。

设计 尸检病例对照研究。

设置 哈佛医学院麦克林医院的转化神经科学实验室。标本取自麦克莱恩医院的哈佛脑组织资源中心。

参与者 两个单独的健康对照组（n=15；n=10）和精神分裂症组（n=11；n=110）受试者队列和双相情感障碍组（n=21）受试人群队列。

干预措施 定量、免疫细胞学和组织学尸检。

主要成果衡量指标 CSPG阳性胶质细胞和神经周网的数量密度，胶质纤维酸性蛋白阳性星形胶质细胞，以及杏仁核深部和内嗅皮质中微小阳性神经元的总数。

结果 在精神分裂症患者中，在杏仁核深部（419%-1162%）和内嗅皮层（第二层；480%-1560%）检测到CSPG阳性胶质细胞的大量增加。杏仁核外侧核和内嗅外侧皮质（第二层）的神经元周围网络减少。胶质纤维酸性蛋白阳性胶质细胞的数量密度和小白蛋白阳性神经元的总数没有改变。双相情感障碍患者CSPG阳性成分的变化可以忽略不计。

结论 精神分裂症中功能相关分子的显著变化表明细胞外基质-胶质细胞相互作用在该疾病的发病机制中起着关键作用。迄今为止，这些相互作用的中断是意料之外的，这可能是导致精神分裂症中神经元迁移、突触连接以及GABA能、谷氨酸能和多巴胺能神经传递障碍的一个统一因素。双相情感障碍患者CSPG异常的缺乏表明了关键颞叶内侧区精神分裂症病理生理学的一个独特方面。

精神分裂症与特定神经递质/神经元系统有关，如谷氨酸能、γ-氨基丁酸能和多巴胺能系统。^1-三新出现的证据也表明神经胶质细胞受到异常影响，尤其是少突胶质细胞和星形胶质细胞。^4,5精神分裂症中细胞外基质（ECM）糖蛋白reelin的表达减少和一些ECM相关分子的异常也被描述为精神分裂症，这增加了细胞和ECM异常之间的相互作用可能在该疾病的发病机制中发挥作用的可能性。^6-8

神经ECM具有独特的分子组成，透明质酸支架与调节其分子特性的糖蛋白和蛋白多糖相关。硫酸软骨素蛋白多糖（CSPG）是大脑ECM的主要成分之一，被认为是神经ECM的组织者⁹ECM聚集体包裹着神经元胞体和树突，在成人神经元功能的调节中起着关键作用。^9,10CSPG由几个神经元和胶质细胞群合成，随后分泌到ECM中。我们已经证明，人类杏仁核中的星形胶质细胞亚群表达CSPG。¹¹

几个关键的CSPG功能与精神分裂症的病理生理学直接相关。神经细胞迁移是CSPG在发育过程中的主要功能之一，被认为在这种疾病中受到影响。¹²调节CSPG在突触成熟和稳定、神经回路形成和结构可塑性方面的功能¹⁰与假设精神分裂症中连接和突触功能中断的假设产生共鸣。PNN主要围绕着表达小白蛋白（PVB）的神经元，这些神经元在精神分裂症中受到影响。¹³最后，CSPG与谷氨酸能、GABA能和多巴胺能系统之间的相互作用包括CSPG对多巴胺能轴突的引导、PNN对PVB阳性神经元生理特性的调节以及谷氨酸能和GABA能对CSPG表达和PNN形成的调节。^14,15

迄今为止，CSPG在精神分裂症发病机制中的作用尚未被研究。在这项尸检研究中，我们检验了精神分裂症可能与杏仁核和内嗅皮层（ECx）CSPG异常相关的假设，这两个区域已知受该疾病影响^16-19其中PVB阳性神经元、PNN、CSPG阳性胶质细胞和星形胶质细胞之间的关系在人类中得到了广泛研究。^11,17,20-23为了评估胶质细胞参与CSPG异常，我们测量了CSPG阳性胶质细胞的数量密度。因为在正常杏仁核中，几乎所有CSPG阳性细胞也表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP），¹¹GFAP阳性星形胶质细胞的数量密度被量化，以证实CSPG阳性胶质细胞数量密度的增加并不反映星形细胞增多。为了测试CSPG阳性胶质细胞的增加是否与ECM内的CSPG变化相关，我们测量了PNN的数字密度。测量杏仁核深部PVB阳性神经元的总数²¹以确定PNN变化是否反映ECM异常或PNN相关神经元的损失。包括一组双相情感障碍患者，以测试CSPG异常是精神分裂症特有的，还是代表主要精神病患者的共同特征。在一个单独的对照组和精神分裂症受试者队列中，在杏仁核基底核（BN）中测量了编码神经细胞外基质中最常见的5种CSPG的versican、aggrecan、brevican、neurocan和phosphacan信使RNA（mRNA）的表达。

用含有11名精神分裂症供体、11名双相情感障碍供体和15名对照供体杏仁核和ECx的组织块进行组织化学和免疫细胞化学研究。来自10名健康对照组和10名精神分裂症受试者的额外组织块用于定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）。所有组织块均来自马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院哈佛脑组织资源中心(表1和表2;电子表格1和电子表格2). 通过对病历的回顾性审查以及捐赠者家庭成员提供的关于社会和病史的广泛问卷进行诊断。两名精神科医生审查了所有记录，并应用了Feighner等人的标准²⁵诊断精神分裂症和DSM-III-R公司用于双相情感障碍的诊断。神经病学家对每个大脑的几个区域进行了检查。本研究所用的队列不包括有神经病理学或临床证据表明大脑总体和/或宏观变化与阿尔茨海默病、脑血管意外或缺乏足够医疗记录的受试者。用改良的Bielchowsky染色法检测阿尔茨海默病。Braak III期或以上的受试者不包括在我们的队列中。

组织块的组织化学/免疫细胞化学处理如前所述。^21,26每个受试者一个隔间内的所有切片（40μm）都是为每个标记物（即PVB、GFAP、CSPG）选择的，因此遵守了机会均等原则。^27,28使用生物素化方法获得CSPG的组织化学标记多花紫藤如前所述的凝集素（WFA）。¹¹多花紫藤凝集素选择性地与N-乙酰半乳糖胺结合，^29-32在CSPG特征的糖胺聚糖链中特别代表的分子。³³如前所述，对GFAP和PVB进行免疫细胞化学检测^11,21使用在小鼠中培养的抗GFAP的单克隆初级抗血清（1:8000μL，G 3893；Sigma Aldrich，St Louis，Missouri）和单克隆抗PVB抗体（分别在4°C下48小时，1:10000，P3088；Sigma Aldrich）。所有切片都进行了盖玻片和编码，以便在诊断不知情的情况下进行定量分析。为了避免程序上的差异，研究中包括的所有大脑切片都被同时处理。缺失链霉亲和素或生物素化WFA，或用非结合形式替换生物素化的WFA（加利福尼亚州伯林盖姆Vector Laboratories，Burlingame），或缺失初级（GFAP或PVB）或次级抗体，均未产生可检测信号。

在用柠檬酸缓冲液揭开抗原后，如上所述，将切片在37°C的软骨素酶缓冲液（1:8的软骨素酶ABC，10 mU/μL，C-2905[Sigma-Aldrich]，50mM Tris，pH 8.0，60mM醋酸钠，0.02%牛白蛋白血清）中培养过夜。然后在磷酸盐缓冲液中冲洗切片并进行WFA组织化学处理。

使用标准qRT-PCR分析（补充方法).

在杏仁核外侧（LN）、BN、副基底（AB）和皮质（CO）核以及外侧（ECx-L）、嘴侧（ECx-R）、中间（ECx-I）和尾侧（ECx-C）亚区（细分为6个皮质层）评估WFA阳性胶质细胞和PNN的数量密度并根据形态学标准进行鉴定(e图1、B和C）。表达GFAP的星形胶质细胞(e图1D） 在所有ECx亚区的LN、BN、ABN和CO以及第II层中计数。其他ECx层不考虑GFAP计数，因为CSPG阳性胶质细胞的变化仅在第II层检测到。评估所有杏仁核亚区PVB阳性神经元的总数和数量密度。使用蔡司Axioskop 2 Plus（纽约桑伍德卡尔蔡司显微成像公司）与StereoInvestigator 6.0（佛蒙特州威利斯顿Microbrightfield公司）接口进行分析。在实际量化过程开始之前，评分员的内部信度至少达到95%，并在整个量化过程中定期进行评估（H.P.）。通过完整的x、y和z轴系统地扫描每个追踪区域，以计数每个杏仁核和ECx细分/层追踪边界内的每个PVB-、WFA-和GFAP标记元素。

杏仁核LN、BN、AB和CO核的边界(图1)根据Amaral等人描述的细胞结构标准，在甲基绿核染色复染切片（WFA标记切片）和相邻的Nissl染色切片中发现³⁴西姆斯和威廉姆斯。³⁵采用的命名法为Sorvari等人使用的命名法。³⁶夹层细胞团不包括在这些细胞核的边界内。层旁核与腹侧BN无法可靠区分，且位于其边界内。中央核、内侧核和前核在定量研究中不能考虑，因为它们的背内侧部分在许多样品中受损。在每名受试者的4个切片中，对标记有WFA和GFAP-免疫活性（IR）细胞的胶质细胞和PNN进行计数，这些切片从杏仁核的头端到尾端进行选择。特别注意，仅根据可识别的形态学和细胞结构标准，并在完全不考虑诊断的条件下，匹配所有受试者的每个节段的口-口水平。在代表每个受试者杏仁核整个范围的完整系列切片（6-10个切片）上对表达PVB的神经元进行计数（切片间隔，1040μm）。

根据Insausti等人制定的标准，在每个受试者的3个切片中确定了内鼻皮层的分区^21,37以及在完全无视诊断的条件下。简单地说，最上端的部分包括ECx-R和ECx-L的上端部分。中间部分包括ECx-I和ECx-L的尾侧部分。第三部分，大多数尾段包含ECx-C，位于过渡区的吻侧，该过渡区定义了ECx尾侧极限亚区的独特特征。在这些细分区域中，根据Insausti等人的标准识别皮层。³⁷在所有受试者中，特别注意匹配每个部分的罗斯特罗-库达尔水平。

总数(N个)PVB-IR神经元的数量计算为N个 = 我×∑n个，其中∑n个是每个受试者计数的细胞总数我是分段间隔（即每个分段内每个分段与下一分段之间的连续分段数，即26）。²⁶PVB的数值密度计算如下Nv公司 = ∑N个/∑V（V），其中V（V）是每个杏仁核的体积，计算如下V（V） = z×固态过滤器× Σ一，其中z为截面厚度（40μm），固态过滤器是截面采样分数（1/13；即每个截面和隔间内的下一个截面之间的连续截面数），以及一是感兴趣区域的面积（例如杏仁核或ECx亚区或层）。

数字密度(Nv公司)GFAP阳性细胞和WFA标记的胶质细胞和PNN的计算如下Nv公司 = Σn个/V（V）_秒，其中∑n个是一个子区域中计数的神经元数量之和V（V）_秒所检查的每个截面中包含的每个分区的体积分数(V（V）_秒 = z×一_秒，其中一_秒是截面内检查的子区域的表面积）。

使用逐步线性回归过程评估各组之间与各地区主要结果指标相关的差异的统计显著性。由于数据不是正态分布的，所以对所有原始值都进行了对数变换。使用JMP v5.0.1a（SAS Institute Inc，Cary，North Carolina）进行统计分析。每个标记物和区域组合被视为一个单变量结果；因此，我们的结果将针对每种组合分别进行解释。我们首先用诊断和所有协变量拟合最复杂的线性模型。这些模型是协方差分析，即对诊断效应的方差模型进行分析，同时考虑其他协变量的可能影响。然后，我们使用基于似然比测试的模型选择标准，将复杂模型与嵌套在其中的简单模型进行比较。首先将双相情感障碍和精神分裂症患者与健康对照组分别进行比较。随后，将这三个组一起考虑，以测试诊断组之间的差异，并对Bonferroni进行多重比较。年龄、性别、死亡时间间隔、大脑半球、死因（急性，如心肌梗死或慢性，如癌症）、脑重量、暴露于酒精或尼古丁、电休克治疗、，对终生和最后6个月暴露于抗精神病药物和锂治疗的患者进行了系统测试，以了解其对主要结果指标的影响，并将其纳入模型，前提是他们显著改善了fit的模型质量。精神分裂症的亚型（如偏执型、紧张型、紊乱型）和功能指数水平（如独立生活能力、婚姻和就业状况）无法可靠测试，因为每类受试者的数量太少。然而，当观察到受试者明显聚集时，这些变量被视为一种可能的解释。对所有模型进行敏感性分析，以确定潜在的有影响的观测结果。该分析旨在解决与样本量相关的潜在问题。当每一个受试者被移除并更换时，每一个模型都被重新安装。Cronbachα用于测量内部数据的一致性和可靠性（0表示完全不可靠；1表示完全可靠），使用杏仁核和ECx细分作为重复测量。

在精神分裂症患者中，杏仁核深部（LN，P（P） = .004, 794%; BN、，P（P） < .001, 1162%; AB公司，P（P） = .01, 991%; CO，P（P） < .001, 419%) (图2和图3;表3)以及ECx-L的第二层(P（P）=0.008，480%），ECx-R(P（P）=0.01586%），ECx-C(P（P）=0.02567%）和ECx-L的第三层(P（P） = .03, 1560%) (图1,22，和三、A和C；表3). 在其他ECx层中未检测到任何变化。敏感性分析表明，杏仁核对LN的诊断意义在.001至.01之间，对BN的诊断意义从.001至.004之间，对ABN的诊断价值从.002至.03之间，对CO的诊断意义则从.001到.002之间，均远低于.05。盲目的主观观察表明，在杏仁核表面，尤其是前核、中央核和内侧核，WFA阳性的胶质细胞数量也大量增加(图1). 浅表核的定量评估无法可靠进行，因为一些样本不包括其内侧核部分。

在双相情感障碍患者中，仅在LN中检测到WFA阳性胶质细胞的适度增加(P（P） = .04, 112%). 在ECx中，ECx-L第三层的WFA阳性胶质细胞减少(P（P） = .02, −51%) (图2;表3).

与对照组相比，精神分裂症和双相情感障碍组在所检查的任何细分和分层中均未发现显著变化(图3;电子表格3).

在精神分裂症患者中，LN中PNN的数量密度显著降低（62%；P（P）=.01）和ECx-L的第二层(P（P） = .004; 65%) (图4;表4). 在患有双相情感障碍的受试者中，PNN的数量密度仅在ECx-C的第II层降低(P（P） = .04; 54%）(图4;表4). 值得注意的是，在健康的人类受试者中，LN和ECx表层含有迄今为止最高密度的PNN。^20,22因此，即使存在更广泛的CSPG阳性胶质异常，杏仁核和ECx亚区（LN和ECx浅层除外）也可能缺乏PNN变化。

数值密度（单元格/mm^三)精神分裂症或双相情感障碍患者杏仁核中PVB阳性神经元的总数没有显著改变(图4和电子表格4).

在BN中，对CSPG阳性胶质细胞的显著性值进行了调整，以适应终生接触抗精神病药物的情况(P（P） = .006;t吨=−3.02）和尸检时间间隔(P（P） = .007;t吨 = −2.97) (表3). 这些协变量的负面影响，通过与主要结果指标的负相关性得到证实，表明抗精神病药物暴露和死后时间间隔往往会减少BN中的CSPG阳性神经胶质细胞，因此不太可能是观察到的增加的原因。ECx-L第三层的显著性值根据年龄的影响进行了调整(t吨 = 2.21;P（P）=0.04）和年龄×诊断(t吨 = 2.22;P（P）=0.04），并根据年龄的影响调整了第二层ECx-C的值(t吨 = 2.38;P（P） = .03). 没有任何协变量对任何其他杏仁核和ECx亚区的CSPG阳性胶质细胞有显著影响。所测试的协变量均未对任何杏仁核和ECx亚区的PNN或PVB-IR神经元产生显著影响(表4;电子表格4). 值得注意的是，接触抗精神病药物（一生或生命最后6个月）、电惊厥治疗、病程、，在精神分裂症患者中，发病年龄与CSPG阳性胶质细胞和PNN的数量密度没有显著相关性，并且在逐步线性回归模型中对各组之间的差异没有显著影响。死亡原因对GFAP-IR细胞的数量密度有显著影响，但不影响诊断组之间的比较。

所考虑的协变量均未对LN中CSPG阳性胶质细胞的数量密度产生统计显著影响。ECx-L第三层CSPG阳性细胞的统计显著性值根据长期接触锂的影响进行了调整(t吨 = 2.59;P（P） = .02). 这些参数之间的相关性是积极的，但没有达到统计显著性，这表明锂治疗可能有轻微的纠正效果。在线性回归模型中，将脑重和死后时间间隔作为协变量，以测试诊断对杏仁核体积的影响(电子表格4). 没有其他协变量显示出显著影响。

精神分裂症和双相情感障碍患者CSPG阳性胶质细胞和PNN的值(图2和图4)显示可能的双峰分布，提示精神分裂症和/或双相情感障碍患者存在不同的亚群。然而，敏感性分析以及对医疗记录的审查，包括接触抗精神病药物和其他精神药物、锂盐、抗胆碱能药物、电休克治疗、治疗反应、发病年龄、病程、阴性或阳性症状的流行率、精神分裂症的亚型、，功能水平、暴露于酒精、尼古丁或其他滥用药物的情况以及出生并发症的病史并没有提供不同亚群的特征。

在杏仁核中，Cronbachα值如下：对于健康对照受试者，为.613；精神分裂症患者0.842人；双相情感障碍患者为0.745人；所有3组加起来为0.864。在ECx中，健康对照受试者的Cronbachα值为.924。精神分裂症患者776例。双相情感障碍患者829例；所有3组加起来为0.860。

软骨素酶ABC是一种已知的降解硫酸软骨素糖胺聚糖链（即WFA的结合位点）的酶，其预处理可消除WFA对杏仁核和ECx中胶质细胞和PNN的标记(图3). 用WFA标记边缘上皮和/或血管，在每组少数受试者中检测到(图1)，不受软骨素酶ABC处理的影响。

在BN中，与健康对照组相比，精神分裂症患者5种不同CSPG的mRNA编码表达增加。特别是，我们检测到versican mRNA增加了2.03倍(P（P） = .05); 1.52倍，神经can mRNA；1.43倍，brevican mRNA；1.31倍，aggrecan mRNA；和1.55倍，膦(PTPRZ1型)mRNA（eTable 5）。

精神分裂症患者杏仁核深核和ECx II层表达CSPG的胶质细胞大量增加。这些变化并没有伴随GFAP阳性星形胶质细胞的增加。相反，在没有PVB阳性神经元数量改变的情况下，在LN和ECx-L第二层检测到PNN减少，这一发现与ECM内的CSPG异常一致，而不是PNN相关神经元的丢失。这些结果表明，精神分裂症患者的神经胶质细胞和ECM周围神经元聚集物中CSPG表达受到显著的特异性异常影响，而双相情感障碍患者则没有。发现受影响的分子和细胞群与精神分裂症的功能相关性，再加上这种疾病的效应大小异常大（CSPG阳性胶质细胞增加，419%-1560%），表明胶质细胞/ECM的破坏可能在精神分裂症病理生理学中起着基础性作用。

在以前的研究中，在一组重叠的精神分裂症受试者中，尼塞尔染色神经元的总数、LN、BN、ABN和CO的体积以及ECx的体积没有发现改变。^21,26在本研究中，这些受试者中标记元素数量密度的变化或缺乏不太可能是由于体积异常所致。精神分裂症患者同一区域内的PVB阳性神经元的总数和数量密度均未发生变化，且未发现增加、减少和无变化，这一事实支持了这一解释。与在精神分裂症中检测到的WFA标记的胶质细胞的大量增加相反，双相情感障碍患者仅在LN中表现出这些细胞的适度增加(表3). 在同一组双相情感障碍患者中，发现该细胞核的体积减小²⁶（e表4），增加了双相情感障碍患者LN中WFA标记的胶质细胞数量密度增加的可能性，这可能至少部分是体积减少而非CSPG阳性细胞数量增加的结果。

凝集素WFA，从紫藤，用于检测CSPG。WFA作为这些大分子的标记物的特异性得到了大量文献和当前发现的支持。^14,38-41在这项研究中，用软骨素酶ABC处理切片的子样本。这种酶降解WFA的结合位点，通常用于研究CSPG消除的效果。^14,42-45在与软骨素酶ABC预培养后，WFA标记几乎完全取消，这证实了WFA对CSPG的特异性，并支持我们的研究中WFA阳性细胞对应于表达CSPG细胞的说法。进一步的支持来自于BN的qRT-PCR结果，该结果显示神经ECM中表达的5种主要CSPG的mRNA水平增加。

我们最近发现，在正常人杏仁核中，几乎所有细胞内CSPG标记的细胞也表达GFAP，因此与星形胶质细胞相对应。¹¹在本研究中，盲主观观察表明，WFA标记细胞的形态特征在每个受试者中都是均匀的，在各组之间没有区别。虽然这些发现表明，星形胶质细胞可能是精神分裂症中受CSPG改变影响的主要胶质细胞群体，但也有可能是其他形态特征与星形胶质细胞相似的大胶质细胞类型，例如NG2-glia、，⁴⁶也可能涉及。目前正在调查这种可能性。

在精神分裂症受试者中，CSPG阳性胶质细胞数量的增加可能反映了CSPG在不构成性表达这些分子的细胞中的诱导表达，或在正常低水平表达它们的细胞中过度表达，可能是由于分泌受损、内化增加、，和/或生产过剩；后者与BN中检测到的RNA表达增加一致。有趣的是，至少有2种与精神分裂症有关的生长因子，即表皮生长因子和转化生长因子β1，已被证明影响星形细胞CSPG的表达，^47-53和CSPG磷化氢的基因编码(PTPRZ1型)最近已被确定为潜在的精神分裂症易感基因。⁸总之，这些发现指出精神分裂症患者星形胶质细胞中CSPG表达的失调。

本研究假设这种失调会影响ECM中CSPG的可用性。PNN（成人中研究最广泛的ECM形式）的减少支持这一假设，并表明精神分裂症患者ECM中CSPG水平降低。与CSPG阳性胶质细胞和PNN相关的异常并不随病程或发病年龄而变化，这表明它们不是由慢性疾病的非特异性影响引起的，而是疾病固有的。如果在发育过程中出现这些异常，改变CSPG的可用性可能会干扰神经元迁移、轴突生长、突触成熟和PNN的形成。与发育异常相一致的是成熟PNN的缓慢转换和稳定性，¹⁰这可能不会受到CSPG水平后续变化的重大影响。有趣的是，将CSPG组织成PNN可以控制关键期的结束，决定成功神经回路的稳定性，并限制进一步的可塑性。⁴⁵因此，精神分裂症患者CSPG表达和PNN形成的中断可能导致接线错误，推测可能导致不稳定、不受调控的突触形成，破坏信息处理。成年后PNN功能受损，如神经元兴奋性和缝隙连接传递的调节，^14,54可能会进一步损害神经功能。在成人ECM中，CSPG异常也可能改变体积传递特性，从而影响一系列物理和化学信号，多巴胺就是一个显著的例子。⁵⁵因此，精神分裂症的病理生理学可能是神经元、胶质细胞和ECM成分之间复杂的相互作用的结果。

CSPG的表达受到包括神经元活动在内的许多生理刺激的动态调节。^{9,10,47,56,57}它们广泛的功能和对生理刺激的反应性可能是我们研究中高度可变性的原因。特定CSPG在应对特定类型的脑损伤方面也发挥着重要作用。^33,57-60因此，重要的是要考虑，在我们的样本中，CSPG阳性胶质细胞的增加是否可归因于精神分裂症患者CSPG表达的特异性异常调节，或者反映出一种不太特异的病理状态。一些考虑因素支持这些发现的特殊性。首先，本研究中的对照组、精神分裂症组和双相情感障碍组年龄匹配良好(表1)后两组的病程相似(表2). 其次，本研究未发现反应性星形细胞增多的证据。这一结果与广泛认同的观点一致，即星形细胞病不是精神分裂症发病机制的内在特征。^19,61-64特别是，患有这种疾病的受试者的ECx和杏仁核中已经排除了星形细胞病的发生。^62,65,66第三，我们研究中使用的队列不包括有明显和/或宏观脑改变和/或临床病史与阿尔茨海默病或脑血管意外相一致的受试者。精神分裂症患者WFA标记细胞的增加与电击治疗和精神分裂症组癫痫病史阴性之间缺乏相关性也有助于排除非疾病特异性因素。第四，WFA标记的神经胶质细胞在精神分裂症中的空间分布，广泛分布于多个区域，但在所有受试者的可识别亚区内分离，例如ECx第II层细胞簇(图1和图3A和C），与并发脑损伤的随机效应不一致。这些考虑支持这样一种假设，即表达CSPG的胶质细胞增多而PNN减少可能代表精神分裂症的内在病理特征。

我们的结果为杏仁核和ECx参与精神分裂症提供了进一步证据。其他内侧颞区CSPG异常的存在与本研究中观察到的变化的广泛分布相一致(图1)目前正在调查中。作为本研究结果与精神分裂症病理生理学相关性的一个例子，我们注意到ECx中的CSPG异常对第二层细胞簇具有选择性(图1和图3，A和C），与精神分裂症中异常细胞结构和这些细胞簇位置的几个报告相匹配⁶⁷被认为是由迁徙干扰引起的。⁶⁸我们假设CSPG异常可能导致ECx和杏仁核功能受损，导致精神分裂症患者认知障碍，情绪表达和感知能力下降，情绪反应、焦虑和觉醒增加。^17,69-71

总之，我们报告了胶质细胞CSPG的大量异常，杏仁核深部和ECx层II细胞簇中的ECM也有异常。发育和成年期关键CSPG功能的有力证据表明，这些异常可能导致精神分裂症中相互依赖的神经元、胶质细胞和ECM的变化，以及该疾病和双相情感障碍之间的病理生理差异。

通信：Sabina Berretta，医学博士，马萨诸塞州贝尔蒙特市密尔街115号哈佛医学院麦克林医院精神病学系(s.berretta@mclean.harvard.edu).

提交出版：2008年8月25日；最终修订于2009年4月10日收到；2009年4月12日接受。

财务披露：无报告。

作者贡献：Berretta博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

资金/支持：这项工作由国家卫生研究院拨款MH066280、MH066955和MH083222资助。

以前的演示：这些结果在神经科学学会年会上作了部分介绍；2006年10月14日至18日；佐治亚州亚特兰大；首届精神分裂症国际研究学会会议；2008年6月21日至25日；意大利威尼斯。

这篇文章于2010年2月1日因印刷错误而在网上更正。