神经病学争议

恶性胶质瘤以广泛的血管系统为特征。因此，最有效的促血管生成因子血管内皮生长因子（VEGF）是抗血管生成治疗的治疗靶点。本章重点介绍血管内皮生长因子及其受体在血管生成过程中的不同功能特征。此外，还讨论了使用人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Avastin）降低或阻断VEGF的作用。文中还讨论了该药物活性的可能机制以及该药物的潜在问题。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的癌症，在所有恶性胶质瘤中诊断时预后最差。在疾病复发/进展时，GBM的预后更差。血管增殖是胶质瘤组织学分级的重要标志。恶性胶质瘤过度表达VEGF，VEGF是肿瘤血管生成的主要介质，其水平与肿瘤血管生成和分级直接相关，与预后呈负相关。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体。贝伐单抗和伊立替康已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗结直肠癌。贝伐单抗也是美国食品和药物管理局批准的非小细胞肺癌一线治疗药物，与卡铂和紫杉醇联合使用，已加速批准转移性HER2阴性乳腺癌患者与紫杉醇的联合使用，最近，加速批准复发性多形性胶质母细胞瘤作为单一药物。在FDA批准的首个复发性恶性胶质瘤患者的II期临床试验中，患者静脉注射伊立替康[125 mg/m2用于服用非酶诱导抗癫痫药物（EIAED）或不服用抗癫痫药物的患者，340 mg/m2用于使用EIAED的患者]（IV）每两周联合贝伐单抗10mg/kg静脉注射，每两周一次。纳入32名患者，影像学缓解率为63%[1名完全缓解（CR），19名部分缓解（PRs）]。观察到所有患者的6个月PFS为38%，6个月总生存率为72%。根据这些发现，对伊立替康和其他更常用于恶性胶质瘤的药物进行了多项研究，以评估复发性恶性胶质瘤患者基于贝伐单抗的替代方案。在绝大多数情况下，所有这些研究表明，贝伐单抗作为单一药物或联合用药治疗恶性胶质瘤患者的PFS和应答率都有了前所未有的提高，并且贝伐单单抗治疗患者的生活质量也有了显著改善。然而，以贝伐单抗为基础的治疗复发性恶性胶质瘤的方案的应用为神经肿瘤学开辟了一个崭新的领域。需要进一步研究，以确定最佳治疗方案，并提高这些患者的生活质量。

贝伐单抗是十年来第一种批准用于治疗恶性胶质瘤的新药，在这些患者的治疗中显示出抗血管生成治疗的潜力。与单药治疗的历史对照组相比，它已证明改善了放射反应和无进展生存率。贝伐单抗还被证明可以改善患者的疾病症状，减少对类固醇的需求，从而提高胶质瘤患者的生活质量。目前正在研究与其他标准和靶向治疗的最佳组合，以及评估治疗反应的新成像技术，部分原因是担心可能增加肿瘤侵袭的可能性。

贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，最近得到美国联邦和药物管理局（US Federal and Drug Administration）的加速批准，作为复发性胶质母细胞瘤（GBM）的单药。临床前研究表明，抑制VEGF和放射治疗（RT）对胶质瘤具有协同作用。我们最近对复发性GBM和间变性胶质瘤（AG）患者进行了贝伐单抗和低分馏立体定向放射治疗的初步研究。患者在第一个贝伐单抗周期后，每28天周期的2周接受一次贝伐单单抗（10 mg/kg IV），并在5个阶段接受30 Gy的低分馏立体定向放射治疗。共纳入25例患者（20 GBM和5 AG）。对于GBM队列，总有效率为50%，6个月无进展生存率为65%，中位总生存率为12.5个月。贝伐单抗联合低分割RT治疗恶性胶质瘤是一种有效的治疗方案，目前正在对新诊断的胶质母细胞瘤与替莫唑胺联合治疗进行研究。

在复发性恶性胶质瘤患者中，贝伐单抗治疗获得了较高的疗效，延长了无进展生存期，并降低了皮质类固醇需求。然而，贝伐单抗治疗期间的疾病进展是规律。贝伐单抗的耐药性可能通过替代性促血管生成因子的上调或以血管共生为特征的浸润性肿瘤生长模式介导。临床上，贝伐单抗失效后往往会出现快速进展和死亡。尽管贝伐单抗单药治疗，但对于进展性疾病患者，增加细胞毒性化疗并没有证明是有益的。同样，当患者在接受贝伐单抗和化疗的情况下病情进展时，继续使用贝伐单单抗并同时更换化疗药物是无效的。贝伐单抗与抗侵袭疗法相结合是一种很有吸引力的方法，但尚未在临床试验中进行研究。为了开发其他有希望的策略，需要对抗血管生成治疗的耐药机制进行更多的研究。

鉴于胶质母细胞瘤的血管生成显著上调，将抗血管生成药物纳入治疗方法是一个极具吸引力的考虑。临床前数据支持GBM模型中抗血管生成药物的抗肿瘤益处。然而，由于担心抗血管生成药物可能与脑肿瘤患者的严重并发症（包括出血和中风）相关，这些药物在临床上的应用受到了限制。迄今为止，广泛的临床经验使我们确信，此类并发症是罕见的，抗血管生成药物可以安全地应用于脑肿瘤患者。此外，在复发性GBM患者中使用贝伐单抗（一种抗肿瘤血管生成主要介质的人源化单克隆抗体）、血管内皮生长因子（VEGF）或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（如西地拉尼）进行的临床试验证明，贝伐单单抗具有抗肿瘤的益处。特别是，在复发性GBM患者中观察到的持久放射反应非常频繁，导致美国食品和药物管理局于2009年5月加速批准贝伐单抗。目前正在评估其他策略，以增加抗血管生成药物对复发患者的抗肿瘤益处，以及这些药物在新诊断的GBM患者中的安全性和有效性。

恶性胶质瘤是最具侵袭性的脑肿瘤之一，目前的治疗标准是放化疗联合治疗，可将患者的生存期延长至一年多一点。由于耐药性的迅速出现，目前的化疗策略产生的益处有限。除其他外，新的策略正着眼于支持这些恶性脑肿瘤快速生长的大量血管化。一些抗血管生成药物正在进行临床试验，主要是作为“补救”疗法，在最初的疾病进展之后，其中最成熟的数据是贝伐单抗（阿瓦斯丁），最近被FDA批准用于补救，在一些一期/二期试验中显示出成功。少量II期试验也提供了这种药物的前期使用的非常初步的结果，并且至少有两个大型III期试验正在进行中，以确定贝伐单抗添加到最初的放化疗方案中时是否会给胶质母细胞瘤患者带来额外的益处。本文阐述了贝伐单抗与放疗联合使用的原理，并讨论了前期试验。

血管生成主要由血管内皮生长因子（VEGF）驱动，对胶质母细胞瘤（GBM）的生长至关重要。此外，在一组预后不良的GBM患者中发现了与血管增殖相关的间充质基因特征，表明促血管生成表型对生存率有负面影响。因此，阻断血管生成级联反应是合理的治疗目标。最近，使用贝伐单抗（一种以血管内皮生长因子为靶点的抗体）进行抗血管生成治疗，已显示出对抗复发性GBM的前景，RTOG 0825最近发布，对新诊断的胶质母细胞瘤患者进行常规同步放化疗和佐剂替莫唑胺联合贝伐单抗治疗与不使用贝伐单单抗治疗的比较。MGMT甲基化状态和分子谱纳入分层设计。这不仅可以平衡这些预后因素的两种治疗手段，还可以根据肿瘤特异性分子谱前瞻性地确定最佳的个体化治疗。

贝伐单抗最近获得美国食品和药物管理局批准用于复发性胶质母细胞瘤。尽管大多数患者耐受贝伐单抗，副作用可耐受，但偶尔患者会出现危及生命的并发症，许多其他患者需要医疗管理才能继续服用该药物。本章回顾了恶性胶质瘤患者贝伐单抗并发症的谱，包括已知的机制和治疗。

高密度胶质瘤与自发性瘤内出血的风险很小。高级别胶质瘤患者中有很大一部分会发生深静脉血栓或肺栓塞，需要抗凝治疗。由于贝伐单抗给药可能会并发肿瘤部位或其他部位出血，因此在使用抗凝药物和贝伐单单抗同时治疗患有深静脉血栓或肺栓塞的高级别胶质瘤患者时，临床上会担心增加颅内出血的风险。迄今为止，没有证据表明在这种情况下，贝伐单抗联合抗凝治疗会增加颅内出血的风险。

胶质瘤，尤其是恶性胶质瘤，通常在2年内迅速死亡，尽管使用了手术、放射治疗、伴随治疗和维持治疗。血管生成是恶性胶质瘤生物学的一个重要方面。因此，它已成为通过配体（VEGF）或其受体（VEGFR）进行治疗的靶点。有几项前瞻性和回顾性的试验表明，贝伐单抗单独治疗或与化疗（通常是CPT-11）联合治疗的益处。我们回顾了针对肿瘤生物学这一方面的科学基础以及迄今为止存在的前瞻性数据。对于最佳的时间表，以及化疗是否有额外的益处，仍然存在许多问题。

阿瓦斯丁被认为可以使肿瘤血管系统正常化，并恢复血脑屏障，从而减少增强和瘤周水肿。传统的肿瘤反应测量，如麦克唐纳标准，是基于增强肿瘤的尺寸。因此，即使在肿瘤大小没有改变的情况下，将增强型肿瘤转化为非增强型肿瘤也可以被视为治疗反应。但尚不清楚强化程度的降低是否与患者预后指标（如无进展生存率和总生存率）相关。总的来说，肿瘤大小的变化被认为是反应的更准确的生物标志物，这突出了评估阿瓦斯丁治疗后患者的轻微增强或非增强肿瘤负担的重要性。不幸的是，非增强性肿瘤很难与T2信号强度增加的其他原因区分开来，包括瘤周水肿和放射诱导的胶质增生，这在胶质母细胞瘤患者中很常见。这一困难导致人们努力寻找其他方法来测量非增强性肿瘤，以及表征与结果测量相关的肿瘤反应的其他生物标记物，并为标准MRI增加价值。积极研究的一个领域是生理成像的使用，它有潜力在肿瘤大小改变之前检测药物效应。

阿瓦斯丁使GBM的血管通透性降低，其标志是磁共振成像显示脑水肿和对比度增强降低。这些影响肿瘤血管系统可能被错误地称为肿瘤反应，因为通过对比度增强评估肿瘤大小来测量肿瘤反应。这可以解释为什么阿瓦斯汀治疗GBM的一些前瞻性II期试验和一些回顾性研究报告了高放射线照相有效率（30-60%），但无进展生存率和总生存率略有改善。改进在这种情况下，检测疾病进展的放射学标准是必要的，应该在更大范围内使用，确定阿瓦斯丁生存益处大小的随机临床试验。

尽管最近使用贝伐单抗导致了显著的影像学反应，但似乎对总体生存率的影响可能更有限，这可能说明影像学反应可能与总体生存率没有很好的相关性。鉴于贝伐单抗结合的配体血管内皮生长因子（VEGF）是血脑载体（BBB）通透性的重要组成部分，区分对BBB的影响和真正的抗肿瘤作用将非常重要。本文将说明Gd后和FLAIR MRI上常见的反应模式。我们还将说明长期使用贝伐单抗治疗的患者肿瘤进展的几种模式，以说明在这种临床环境下出现的新的成像变化范围。贝伐单抗加入到治疗胶质母细胞瘤的临床设备中，提高了临床疗效，但需要了解这种新型靶向治疗的成像效果范围。

在临床试验中，异常钆增强是脑肿瘤测量的标准特征，但针对肿瘤血管成分的新疗法突出了增强作为测量工具的缺点。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，如贝伐单抗，可使恶性胶质瘤内的对比度增强程度和周围高强度T2加权信号的范围发生快速变化。这些效应与肿瘤毛细血管的通透性降低相一致，使得在临床试验中采用传统的肿瘤大小测量方法变得极为困难。本章将回顾这些问题，并描述VEGF抑制剂时代的肿瘤测量方法。

胶质母细胞瘤的组织病理学定义为内皮细胞增殖，与周围正常组织相比，与其他肿瘤类型相比，其微血管密度显著升高。VEGF中和抗体贝伐单抗（avastin）在治疗其他实体瘤中的临床疗效导致了两项II期临床试验，研究贝伐单单抗治疗复发性人脑胶质母细胞瘤。这些试验的令人鼓舞的结果促使FDA加速批准贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤。然而，贝伐单抗的长期治疗可能导致MRI上浸润性肿瘤的发展，而神经外科或化疗的选择有限。未来的研究需要能够在肿瘤发生之前识别出正在发展成这种外观的肿瘤，为了有效地使用贝伐单抗等新型强效抗血管生成药物治疗胶质母细胞瘤或与胶质母细胞癌相关的症状性放射坏死，贝伐单单抗治疗也可能有效。

恶性胶质瘤的最佳治疗方法是最大限度的手术切除，然后放化疗。药物传递挑战和化疗耐药性限制了标准化疗药物的疗效。对胶质瘤生物学的理解导致了各种新型分子靶向药物的开发，并已开始显示令人兴奋的初步结果。贝伐单抗（Avastin）是一种可能在恶性胶质瘤治疗中发挥关键作用的药物。我们回顾了目前关于贝伐单抗在神经外科患者中的使用及其不良反应的文献。

背景：血管生成是癌症的常见主题，因此，抗血管生成疗法越来越多地用于治疗癌症，包括中枢神经系统癌症。目前，只有复发性胶质母细胞瘤（GBM）才能证明抗血管生成治疗中枢神经系统肿瘤的原理。方法：对贝伐单抗和其他抗血管生成治疗在神经肿瘤学中的应用进行文献综述，不包括复发性GBM的治疗；复发性间变性胶质瘤、新诊断为GBM的老年人、有明显肿块效应的无法切除的高级别胶质瘤，需要高剂量类固醇（预先治疗）、有肿块效应、假性进展需要手术干预、，高度血管生成性非胶质瘤原发性脑肿瘤（即前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、血管母细胞瘤）、贝伐单抗反应性肿瘤的脑转移（即肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌）、新诊断GBM的前期治疗，放射性视神经病变和选择性颅内肉瘤的治疗。结论：贝伐单抗和其他血管生成抑制疗法似乎有潜力治疗各种脑肿瘤和脑肿瘤治疗相关疾病，如假性进展和放射性坏死。迄今为止；然而，鉴于大多数数据是回顾性或探索性的，血管生成抑制剂的这些新应用仍然是推测性的。

阿瓦斯丁治疗中枢神经系统放射性坏死

放射治疗仍然是大多数原发性中枢神经系统肿瘤、转移到中枢神经系统的肿瘤以及头颈部肿瘤的常见治疗方法。在许多情况下，辐射损伤是不可避免的副作用。了解辐射损伤不同阶段的病理生理学和临床表现对于开发最大限度减轻辐射损伤的方法至关重要。在本章中，我们讨论了辐射损伤的分类，并强调了辐射坏死的潜在机制。更重要的是，我们对放射坏死治疗的临床经验和正在进行的临床研究进行了讨论。希望这些努力将大大有助于放射坏死治疗领域向前发展。

背景：复发性间变性胶质瘤（AG）和所有高级别胶质瘤（HGG）的治疗都存在问题，因为目前只有部分有效的治疗方法，并且缺乏标准的复发治疗方法。方法：对贝伐单抗治疗复发性HGG的文献进行回顾，包括5项涉及复发性AG的研究；完全缓解0-20%，部分缓解34-68%（中位数52%），稳定疾病5-59%（中位数16%）。中位总生存期为28周（范围18-35周），6个月和12个月的无进展生存期分别为55%（范围32-68%）和23%（16-39%）。结论：贝伐单抗治疗似乎可以将复发性AG的疗效提高2倍，将6个月无进展生存率提高1.5倍，但总体生存率没有明显改善。贝伐单抗治疗的毒性是可控的，通常包括高血压、蛋白尿和疲劳。迄今为止，没有多机构前瞻性试验评估贝伐单抗在复发性AG治疗中的作用，尽管贝伐单单抗在该适应症中的使用越来越普遍。

复发性胶质瘤的治疗仍然是一个治疗挑战。观察到与快速临床改善相关的前所未有的高反应率。尽管缺乏确切的数据，而且确切的试验甚至还没有开始，但仍需要获得监管部门的批准。虽然美国食品和药物管理局根据两个小型非受控II期试验批准了加速批准，但欧洲药品管理局拒绝了该申请。

胶质母细胞瘤中的VEGF信号通路：证据足够广泛使用吗？欧洲视角

首次非对照试验表明贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤中具有显著活性。然而，许多问题仍未解决，特别是考虑到伪反应的发生、大脑胶质瘤病的发展、对生存的影响尚不清楚以及与此治疗相关的高昂费用。进一步的研究需要将重点放在早期识别应答者、更好的联合方案以及生存效益评估上。在注册前广泛使用贝伐单抗实际上可能会成为回答其中一些问题的障碍。

贝伐单抗（Avastin®）是一种血管内皮衍生生长因子（VEGF）的抗体，已被批准用于治疗多种人类癌症，包括2009年5月在美国的复发性胶质母细胞瘤。与历史对照组相比，根据神经放射学定义的反应率增加，以及关于生活质量和总生存率替代参数的良好结果测量，批准复发性胶质母细胞瘤。贝伐单抗的批准，尽管缺乏适当的控制性注册试验，但引发了对紧急医疗需求的孤儿适应症（如复发性胶质母细胞瘤）中药物批准的最低要求的激烈讨论。贝伐单抗在新诊断的胶质母细胞瘤中的注册试验正在计划中。

尽管针对恶性胶质瘤血管系统的治疗在欧洲和美国（US）同样具有吸引力，但这两项试验获得的途径有限，且缺乏欧洲药物管理局（EMEA）的批准，妨碍了美国实际引入当前的护理标准，其中该化合物自2009年5月起被登记为复发性胶质母细胞瘤。迄今为止，使用蛋白激酶Cβ（PKC-）抑制剂恩扎他汀的STEERING试验、使用血管内皮细胞受体抑制剂（VEGFR）塞迪拉尼的REGAL试验、PTK787/ZK试验和即将进行的达沙替尼试验构成了此类分子靶向药物的唯一结构化欧洲经验。使用贝伐单抗（Avastin®）的几个国家倡议现已到位，以填补明显的空白。尽管对复发性恶性胶质瘤的新疗法有明确的医学需求，但欧洲神经肿瘤学提倡进行随机而非非对照试验，以获得更多数据，阐明贝伐单抗在恶性胶质瘤中的作用。

苹果酸舒尼替尼（舒尼替尼）是一种口服吸收的多细胞激酶小分子抑制剂，包括“血管内皮生长因子受体”（VEGFR）、“血小板衍生生长因子受体（PDGFR-alfa和-β）、c-Kit、FLT1、FLK1/KDR、FLT3和RET激酶家族。舒尼替尼治疗可提高生存率，已登记用于治疗晚期肾细胞癌和GIST患者（两种分别为HIF/VEGF和PDGFR或KIT依赖性癌症）但舒尼替尼也对其他常见癌症（包括乳腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌）的一部分表现出有意义的抗肿瘤活性。涉及VEGF/VEGFR配体/受体以及KIT和PDGFR受体信号的受体酪氨酸激酶信号增加会导致严重的新生血管生成，并可能有助于中枢神经系统（CNS）高级胶质瘤（HGG）的细胞增殖和存活。此外，KIT、PDGFRa和VEGFR2基因在HGG中频繁扩增和过度表达，因此是舒尼替尼抑制的有吸引力的分子靶标。尽管舒尼替尼的药物特性很吸引人，但到目前为止，它还没有被广泛研究用于治疗中枢神经系统胶质瘤。直到最近，苏尼替尼治疗复发性HGG的探索性临床试验的第一个结果才公布。这些早期结果（通过连续37.5 mg/天的方案获得）表明，舒尼替尼对复发性胶质瘤内脑血容量和流量的病理性增加具有可测量但短暂的抑制作用，但这种作用是暂时的，与有限的临床效益相关。此外，还观察到相当大的“非靶向”毒性（主要是皮肤和血液毒性），可能会干扰舒尼替尼在该适应症中的进一步发展。正在进行的关于舒尼替尼的II期研究应进一步阐明该药物在诊断和复发时治疗CNS胶质瘤的潜在作用。潜在地，对胶质瘤进行个体分子分析以预测其对特定激酶信号的依赖性，将有助于确定舒尼替尼治疗相对于其他更特异的VEGF（R）靶向药物的效用。

西冷肽是一种具有抗整合素活性的新型环状肽。在实验室研究中，西伦吉特与整合素αvβ3和αvβ5具有高亲和力。它阻止表达这类整合素的细胞增殖，并在动物模型中产生抗血管生成和抗肿瘤活性。西棱尼特为恶性胶质瘤患者的临床发展找到了一个利基。迄今为止，临床评估发现，复发和新诊断的胶质瘤患者的总体安全性较高，毒性有限，临床结果也有所改善。本综述旨在概述临床前研究进展，总结迄今为止的临床试验，并更新正在进行的积极治疗研究。

索拉非尼是一种多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有对抗血管内皮生长因子受体-1（VEGFR-1）、VEGFR-2、VEGFR3、Raf-1、B-Raf、C-Raf和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-α和-β的活性。目前，索拉非尼已获监管部门批准用于转移性肾细胞癌和肝细胞癌。具有吸引力的活性特征、人类恶性胶质瘤模型中抗肿瘤活性的临床前证据以及有希望的安全性特征，导致最近对恶性胶质瘤患者进行了I/II期临床试验。在这里，我们回顾了索拉非尼治疗恶性胶质瘤的当前数据和未来发展方向。

血管内皮生长因子（VEGF）是病理调节中的关键蛋白血管生成是胶质母细胞瘤的标志。抑制VEGF已成为胶质瘤治疗的主要策略。迄今为止，大多数临床试验数据都是关于贝伐单抗的，贝伐单单抗是一种抗人源化单克隆抗体VEGF。Aflibercept（VEGF Trap；Regeneron，Inc.）是一种由细胞外物质制成的工程可溶性受体与VEGF的所有亚型和胎盘生长因子（PlGF）结合的VEGFR1和VEGFR2的结构域。aflibercept与VEGF-A和VEGF-B结合的亲和力显著高于贝伐单抗。观察到的毒性包括高血压和蛋白尿，与其他毒性相似靶向VEGF通路的治疗。在复发性高级别胶质瘤患者中进行的II期试验证实鼓励性活动。正在进行的试验正在评估阿非西普联合替莫唑胺和放射治疗新诊断的胶质母细胞瘤。

靶向肿瘤衍生血管生成已成为胶质母细胞瘤患者一种有希望的新治疗策略。Cediranib（Recentin™）是一种有效的血管内皮生长因子（VEGF）受体的口服抑制剂，在复发性胶质母细胞瘤患者的非受控II期研究中证明，其无进展生存率有所提高。该药每天口服一次，副作用可控。此外，它具有强大的抗水肿和类固醇切割作用，可能会改善胶质母细胞瘤患者的生活质量。一些临床试验正在胶质瘤患者中测试塞德拉尼。

虽然，如Stupp等人所述，替莫唑胺的使用被誉为恶性胶质瘤的里程碑式突破之一，但这一诊断仍然预示着肿瘤学中最差的预后之一。据报道，贝伐单抗（阿瓦斯丁）在治疗替莫唑胺进展的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者时具有良好的疗效和可接受的毒性。考虑到这一强有力的新型治疗剂被添加到胶质瘤武库中，并引入了它所代表的一类新的治疗药物；回顾其临床病史，比较和对比其他肿瘤学亚专业使用该药物的经验和缺陷将是有益的。