女性性因素对慢性肝病发展的预防作用

全世界分别有3.5亿人和1.7亿人持续感染乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。慢性HBV感染是世界上肝硬化和肝细胞癌（HCC）最常见的病因，而HCV感染是日本、欧洲和美国肝硬化和HCC的主要病因。肝硬化和肝癌是主要的疾病，往往发生在男性和绝经后女性。社会环境和男女生活方式的差异可能涉及到HCV和HBV感染进展中性别相关差异的基本机制。一般来说，男性接触肝炎病毒的风险更大，饮酒的机会也更大。环境因素可能导致男性营养和运动相关问题的优势更大。女性，尤其是更年期前，在HBV携带者中产生抗HBV表面抗原和e抗原抗体的频率高于男性。女性从慢性丙型肝炎到肝硬化的进展时间比男性长。男性、高龄（≥50岁）和肝硬化是HCC发生的重要危险因素。因此，女性和50岁以下的病例，即“绝经前妇女”最不容易患HCC。

肝细胞癌（HCC）在男性中的发病率高于女性，尤其是在世界上的中晚期地区。累积的数据表明，男性患者在最初表现时往往比女性患者表现出更具侵略性的肿瘤特征。此外，男性肝癌患者的自发性生存率和治疗后生存率明显较低。性别差异在临床病理特征和患者预后方面的潜在原因尚待阐明。性别特异的生活方式和社会环境，以及性激素在肝癌发生中的作用，可能是导致HCC临床病理方面观察到的性别差异的原因。在这篇综述中，我们总结了肝癌患者的临床病理特征和生存率与性别的关系。

作为靶器官，肝脏特别容易受到过量铁水平的影响。肝脏铁超载导致线粒体损伤和DNA突变，是与肝纤维化和细胞死亡相关的独立因素，并增加肝细胞癌发生的风险。在因遗传或后天原因导致铁超载的人类中，纤维化和肝硬化是肝脏疾病的标志。男性遗传性血色素沉着症的临床表现是女性的5到10倍，尤其是因为女性月经和妊娠期间的铁流失。缺铁在育龄女性中普遍存在。女性缺铁性贫血的发病率高于男性。女性，尤其是更年期前，肝脏中的铁储量较低。肝素是一种在肝脏中合成的循环肽，似乎可以调节十二指肠的铁吸收。值得注意的是，雌性小鼠在肝脏中表达的hepcidin水平高于雄性小鼠，尽管尚不清楚女性和男性在肝脏hepcidine表达水平上是否存在差异。身体铁储存和代谢的性别相关差异可能是一个潜在的候选因素，可以部分解释在许多慢性肝病中观察到的性别相关的差异。

大约30%的慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平持续正常。尽管以前被称为“健康”或“无症状”HCV携带者，因此历史上被排除在抗病毒治疗之外，但现在已经清楚的是，大多数患者都有一定程度的组织学肝损伤。

虽然肝病通常轻微，纤维化通常不存在或很少，但丙氨酸氨基转移酶（PNALT）持续正常的丙型肝炎病毒携带者的自然病史可能并不总是如此良性，不能排除PNALT患者中发生更严重肝病演变的可能性。几项研究报告称，在ALT正常的患者中，约有20-30%的患者出现了显著的纤维化进展，尽管ALT持续正常，但在某些情况下仍有肝细胞癌的发展。经过长达15年的随访，疾病突然恶化，伴有ALT升高和组织学恶化。

最近的研究表明，联合使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林进行抗病毒治疗，可使高达70-80%的2型或3型丙型肝炎病毒携带者和大约50%的1型肝炎病毒感染者获得持续的病毒学应答。因此，这些新的治疗方案的出现将治疗目标转向根除潜在感染，治疗决策基于年龄、疾病严重程度和反应可能性，而不是基于转氨酶水平。

雌性对某些感染更具抵抗力，自身免疫性疾病的发病率也更高。免疫疾病的表达也受到女性生殖状态的影响。事实上，更年期卵巢功能下降与促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1和白介素-6的自发增加有关。一般来说，雌二醇似乎对中性粒细胞有抗炎作用，而孕酮似乎对这些细胞有促炎作用。与女性相比，男性在更年期卵泡期的血单核细胞数量增加。与月经周期正常的女性相比，绝经后女性和男性的其他细胞裂解能力增强。这与使用激素替代疗法的绝经后女性的自然杀伤（NK）细胞活性也降低的事实相符。体外雌激素似乎抑制NK细胞活性。雌激素似乎可以增加调节性T淋巴细胞的数量和功能，从而抑制适应性免疫反应。相反，孕酮可以抵消雌激素的作用。因此，免疫反应的性别差异至少部分解释了肝病发病率和进展的性别差异。

无论病因如何，几乎所有人群中男性肝细胞癌（HCC）的发病率都高于女性。虽然性激素和X染色体相关遗传因素被认为是重要的，但其确切机制尚未阐明。最近的临床和实验研究表明，白细胞介素-6（IL-6）和炎症介导的信号转导途径，包括核因子-κB（NF-kB），似乎在肝癌发生的性别差异中起着关键作用。特别是，Naugler等人的一份报告显示，雌激素介导的Kupffer细胞产生IL-6的抑制解释了HCC发展中的性别差异，并对IL-6与肝癌发生之间的关系给予了相当大的关注。研究肝癌发生过程中导致性别差异的因素对阐明肝癌的致癌途径和治疗靶点非常重要。

氧化应激，如活性氧（ROS）的产生，在肝纤维化的发展中起着致病作用。肝纤维化是一个复杂的动态过程，由肝细胞（肝细胞）死亡和肝星状细胞（HSC）激活介导。对慢性丙型肝炎患者的多变量分析表明，男性与晚期肝纤维化相关，这与丙型肝炎病毒（HCV）感染时的年龄和饮酒无关，50岁时肝纤维化开始加速，无论病毒感染的持续时间。从这些数据以及50岁的平均更年期年龄来看，在没有男性或更大年龄因素的绝经前女性中，肝纤维化向终末期肝硬化的过渡似乎需要更长的时间。卵巢分泌的主要雌激素和最有效的天然雌激素是雌二醇，它是一种有效的内源性抗氧化剂。雌二醇抑制ROS生成、抗氧化酶丧失和肝细胞死亡，还能够减弱氧化应激诱导的转化生长因子-β（TGF-β）表达和HSC激活，增强抗纤维化活性。而另一种女性性类固醇，黄体酮的作用与雌二醇的有利作用相反。孕酮对TGF-β表达和HSC激活的刺激作用被雌二醇阻断。这些发现表明，雌二醇和孕酮影响与女性肝纤维化缓慢进展相关的协调过程。

在人类、猫和豚鼠的肝脏中，神经末梢分布在整个肝小叶上。小叶内间隙的神经末梢主要位于Diss间隙，并朝向肝星状细胞（HSC）、窦内皮细胞（SECs）和肝细胞。它们与HSC尤其密切相关。神经末梢中存在多种神经递质，如P物质（SP）。此外，HSC具有内皮素（ET）和肾上腺素能受体，并在相应的激动剂作用下收缩。相反，一氧化氮（NO）抑制HSC收缩。因此，HSC似乎通过收缩和舒张参与肝窦微循环的调节。在肝硬化中，小叶内神经支配减少，但NO在SEC中过度表达。这些结果表明，肝硬化可能通过NO而不是通过小叶内神经支配参与正弦微循环。此外，雌激素在增强肝硬化SECs中NO生成和降低门静脉压力方面起着重要作用

越来越多的证据表明，肝脂肪堆积与肝纤维化、炎症、凋亡和癌症有关。男性的内脏脂肪面积通常比女性大。更年期与脂肪相对较多以及腹部脂肪沉积较多有关。雌激素治疗男性对女性变性者可以增加皮下脂肪组织的数量；因此，雌激素将男性内脏脂肪分布类型转变为女性脂肪堆积类型。内脏脂肪堆积是通过脂肪细胞增大而产生的，脂肪细胞释放脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和脂肪酸。脂联素抑制脂肪细胞增大和脂肪堆积。女性的脂联素水平始终高于男性。持续的TNF-α刺激导致脂肪生成和肝细胞线粒体损伤，并导致氧化应激的诱导。在实验研究中，当与脂联素孵育时，肝星状细胞会发生一些抗纤维化变化。而瘦素可能在肝纤维化的发展中起作用。芳香化酶缺乏小鼠的肝脏脂肪变性自发性明显。雌激素替代可以减少肝脏脂肪变性，并将线粒体脂肪酸β氧化损伤恢复到野生型水平。事实上，三苯氧胺作为一种抗雌激素药物，已被证明与非肥胖女性乳腺癌患者发生肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的风险增加有关/p> <p>了解性别相关差异对于合理设计针对内脏肥胖患者的治疗策略是必要的，内脏肥胖者可能会从肝脂肪变性发展为肝硬化和肝癌。

从建立循证医学的最佳治疗方法、患者的生活质量以及国家卫生经济学的角度来看，性别和性别医学是近期医疗保健中需要推广的最重要问题之一。医生应了解并阐明性别或性别差异的发病率或病因、临床特征以及每种自然病史或对特定治疗的反应等潜在机制。

各种肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发硬化性胆管炎和肝细胞癌，普遍存在性别差异。然而，尽管有世界各地的报道，这些差异的机制仍不清楚，可能是因为各地区存在差异，表明这种差异似乎存在于种族基因和文化生活方式中。

在本章中，通过查阅相关的原始论文，结合个人意见和评论，对慢性肝病类别中的性别和性别特异性医学进行了回顾。