肾素-血管紧张素系统在心血管和肾脏疾病中的新进展

最近，人们对肾素-血管紧张素的兴趣持续增加在发现新的肽和酶后，系统（RAS）一直激励我们回顾文献中描述的新概念。经典的RAS是肾素作用于血管紧张素原（Agt）形成血管紧张素I（Ang I）并被裂解通过血管紧张素转换酶（ACE）合成活性肽血管紧张素II（Ang II）。Ang II药理作用发生在与Ang II 1型和2型受体（AT1R；AT2R）。在过去的十年中，局部组织RAS的一个新概念不同器官中的系统已被描述，细胞内RAS也被描述为声明，允许扩展该系统作为内分泌功能的概念，旁分泌、自分泌和内分泌。第一章简要概述了RAS成分、循环和组织RAS的历史，并概述了RAS主要活性物质Ang II的生理功能。在这里，我们也描述其他生物活性血管紧张素，如Ang III、Ang IV、Ang（1-7）和Ang（1-12），血管紧张素A和阿拉曼定。此外，我们报道了ACE2和糜蛋白酶的研究，过去几年中鉴定出的酶。理解的最新进展RAS将为治疗和预防高血压以及心血管疾病。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的知识通过从经典的内分泌系统观点来看，这解释了体内平衡和动脉血压控制，到更复杂的系统，包括新组件以及独立的局部RAS在细胞内和不同器官内发挥作用。这是众所周知的循环RAS在血液中起着重要的生理作用通过对血管平滑肌醛固酮的直接作用进行压力调节分泌和钠、钾、水平衡。强效血管升压肽血管紧张素（Ang）II是系统的关键调节因子，Ang 1-7起反调节作用Ang II行动。成分产生于肝脏（血管紧张素原）和肾脏[肾素]和血管内皮细胞膜（血管紧张素转换酶）并分泌到循环中生成全身性Ang II。最近对RAS的兴趣改变了组织/局部系统在特定组织中的作用。昂二世血管紧张素原和酶在组织内的合成被定义为局部RAS。循环和/或本地RAS的激活在高血压和慢性肾脏疾病的发病机制。RAS封锁血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂是一种治疗心血管和肾脏疾病的主要方法。然而，尚不清楚是否双重封锁比单一封锁具有更好的保护作用或显示出更高的风险用于肾脏并发症和高钾血症。

自19世纪末发现肾素以来血管紧张素I（Ang I）和血管紧张素II（Ang II）70年前，肾素血管紧张素系统（RAS）已被广泛研究。RAS是一种重要的内分泌调节血压和液体稳态的系统。该系统由以下部分组成肽、酶和受体。RAS在开发和心血管疾病的进展。从这个意义上讲，Ang II是该系统具有血管收缩和保盐特性，在细胞中促进增殖、纤维化和肥大。本章重点介绍RAS以及心血管生理学，对RAS和心血管疾病、RAS及其与高血压、交感神经的关系过度活动、心肌肥大、内皮和血管功能障碍以及免疫反应激活，以及RAS抑制剂和心血管疾病治疗。

作为一种激素系统，肾素-血管紧张素系统（RAS）以内分泌和自分泌/旁分泌生理功能。在脑内的作用RAS早就提出了；然而，这一功能的证据已经开始最近才积累。血管紧张素（Ang）II是RAS和是该系统的脑内性质的研究重点。内脏功能性的特征是荷尔蒙在细胞内的细胞内作用综合或跟随内化。Ang II的细胞内合成和作用在多种细胞类型和组织中进行了大量研究在心里。这篇综述聚焦于心脏细胞内RAS，描述了与细胞外RAS的差异进一步包括循环和局部RAS。细胞内心脏RAS的病理生理学意义讨论。

肾素-血管紧张素系统（RAS）是公认的心脏功能的重要调节剂，对维持心脏功能起着重要作用平衡。最近的进展指出，该系统分为两个不同的反调节轴。经典轴具有很好的特征，并涉及八肽血管紧张素（Ang）II的形成和作用，而第二轴在过去几十年中出现，以七肽Ang-（1-7）为主效应器。血管紧张素-（1-7）调节心脏止血的几个方面，如心脏节律、收缩性、肥大、纤维化和冠状动脉血流。在本章中，我们将总结目前有关Ang-（1-7）及其受体Mas作用的文献在心脏功能和结构中，突出其有益活动病理状况。

肾素-血管紧张素系统（RAS）在肾脏中起关键作用；它是能够调节肾内血流动力学、肾小球滤过和液体电解质稳态。目前，该系统的六个组件调节其行为通过受体。四种肽，Ang II、Ang-（1-7）、Ang III和Ang IV；和两个酶、肾素和原肾素分别通过肾素和前肾素受体。血管紧张素II（Ang II）是RAS的主要肽，通过其1型受体（AT1R）改变肾内血流动力学、肾小球滤过、液体和电解质体内平衡调节血压和体液平衡。在后面的函数中，观察到Ang II对钠和水转运的直接作用，并与取决于血管紧张素II的利尿剂/抗利尿剂和利钠素/抗利钠素作用浓度。血管紧张素-（1-7）也影响肾小球滤过率，但而不会改变血压。这七肽表现出双相直接作用关于钠和水的管状运输，但对哪种受体没有共识转换其管状效应。报告显示血管紧张素III和血管紧张素IV能呈现利钠素作用；这两种肽的升压作用尚不清楚。直接通过肾素和原肾素受体对肾小管转运的作用尚未见报道。

越来越多的证据表明肾内肾素的关键作用血管紧张素系统（RAS）在高血压发病中的作用及其独立性调节间质和管内液体。肾内高位的存在血管紧张素II（Ang II）水平与血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）的定位近端和远端肾单位节段提示该受体具有生理作用。在集合管中，管腔AT1R激活直接刺激上皮钠通道（ENaC），有助于增强钠的再吸收。一些报道已经证明血管紧张素原（AGT）和前肾素/肾素分别存在于近端小管和集合管中。两者，管状AGT和肾素原/肾素在血管紧张素Ⅱ依赖性高血压期间上调，尽管肾小球旁细胞肾素的抑制。（前）肾素受体（PRR）是一种RAS的新成员。PRR通过结合肾素或原肾素，增强肾素活性并激活非活性酶原肾素。PRR及其可溶性形式为血管紧张素Ⅱ型高血压大鼠肾组织和尿液增加；然而PRR对增强远端肾单位肾素活性的作用尚不清楚。血管紧张素转换酶（ACE）的存在，ACE是转换血管紧张素I的酶随着肾小管内AGT、肾素和PRR可能有助于管腔中Ang II的额外生成提高钠的再吸收和高血压。

托宁是一种丝氨酸蛋白酶，能够通过血管紧张素原、血管紧张素I和合成物中Phe8-His9键的水解与血管紧张素原N末端部分相对应的肽。Tonin能够水解β-促脂素释放阿片样片段。它能够降解促肾上腺皮质激素，P物质，但不降解缓激肽。苯丙氨酸水解。他的键取决于包含残基的最小序列伊利。他的。赞成的意见。苯丙氨酸。他的。卢。人和大鼠组织中都存在张力蛋白活性。在老鼠身上，补肾素存在于包括肾脏、大脑和心脏在内的各种组织中，其活性男性的水平因年龄和性别而异。Tonin被释放到β肾上腺素能刺激后的血液和唾液。有证据表明tonin是参与血压控制并参与水矿物平衡。脑室内注射托宁可诱导食盐和饮水增加尿量和血压。TGM（rTon），一种转基因小鼠表达大鼠补肾素，血压升高。血管紧张素II水平TGM（rTon）中的血浆增加，AT1受体脱敏与野生型相比。血浆显著增加TGM（rTon）中观察到尿钠，表明肾脏发生了变化功能。注射异丙肾上腺素诱导大鼠心肌肥大这个过程可能涉及到托尼。TGM（rTon）表现出发展阻力异丙肾上腺素诱导的肥大。抗肥大的分子基础有待确定。这些结果使我们得出结论：补肾素，一种血管紧张素II释放酶可能是一种替代途径，对肾脏和心血管系统。

复杂表型是指那些依赖于基因型和环境因素。不同人类的遗传研究由于遗传多态性的存在。肾素-血管紧张素系统（RAS）与参与调节一些生理过程，如体液体内平衡和血压。血管紧张素转换酶（ACE）在在RAS功能中的作用，因为这种酶激活血管紧张素II（Ang II）生成（血管收缩剂）并同时灭活缓激肽（血管扩张剂）。血浆中的ACE活性在不同的家族中是可变的，并且这种变化是相关的ACE基因的基因组结构依赖于287个碱基对的插入DNA序列中存在或缺失。数量的变化单个基因的拷贝被解释为代表不同剂量的特定基因产物。ACE基因中存在D等位基因，主要是在DD中多态性与Ang II的更高代相关系统性和局部RAS导致血压水平升高高血压。然而，在白种人中没有发现这些联系，但在亚洲遗传背景的人群中更强（D等位基因的存在频率较低），例如美洲印第安人。患有DD的个人与具有DI和II ACE基因的人相比，多态性也更容易发生加速动脉粥样硬化。然而，这些并不是所有的研究都有发现，因为关联性通常很弱复杂的表型，如血压水平和动脉粥样硬化的发展，取决于许多遗传和环境因素。因此，遗传多态性可能导致不同的表型。由于基因和基因与环境的相互作用是非线性的，它们在医学上的实际应用应该是谨慎行事。然而，他们可以就不同的不同遗传背景人群的疾病流行率。

肾素-血管紧张素系统（RAS）是急性和长期维持血压。事实上，不恰当该系统的调节是影响各种病理的主要因素肾功能和通过血管紧张素的衰减阻断RAS转化酶（ACE）活性或血管紧张素1型受体（AT1R）依赖性信号传导具有重要的治疗益处。RAS不再被视为整体肽能系统，其中Ang II是通过AT1R，但反映具有不同作用的多肽的多样系统由多种受体介导。ACE-Ang II-AT1R轴被视为经典RAS的通路，在激活时对许多外周和有效调节血压的中枢机制。然而，这种失调AT1R轴的异常可能导致持续的高血压、炎症和失衡氧化还原机制、细胞纤维化和其他病理反应。ACE2-Ang-（1-7）-AT7R轴现在被定义为RAS的非经典途径许多情况显示出与Ang II-AT1R轴相反的动作。这个Ang-（1-7）-AT7R轴的细胞活动主要反映了两者的刺激一氧化氮和前列腺素途径有助于降低血压减轻炎症、纤维化和细胞损伤。此外，进展AngⅡ-AT1R轴刺激引起的各种病理改变中，可能部分反映了Ang-（1-7）张力降低。当前审查评估了RAS关于表达和Ang-（1-7）的代谢，以及该肽对胎儿程序性疾病的影响高血压。

局部血管紧张素的生成取决于循环肾素的摄取和/或其前体肾素原。这种吸收可能涉及与受体结合。在在过去的30年里，已经评估了三个潜在的候选受体：肾素结合蛋白质、甘露糖6-磷酸/胰岛素样生长因子II受体和（pro）肾素受体。最有希望的候选人似乎是（亲）肾素受体；然而，它对肾素和原肾素的亲和力是几个数量级高于血液中的实际水平，令人怀疑这种相互作用是否真的发生体内试验。此外，关于推测的（pro）肾素受体阻滞剂，手柄区肽，而（pro研究表明，（pro）肾素无关的致命后果。后者最多可能是因为（前）肾素受体与液泡H+-ATP酶共定位，并可能决定这种重要酶的稳定性。本章简要讨论各种受体，并以（pro）肾素受体如果在体内发生相互作用，则仅限于（前）肾素合成器官，如肾。

肾素-血管紧张素系统（RAS）影响先天性和适应性免疫反应。由于过度活跃的RAS与多种疾病有关，组织RAS对免疫和非免疫进展的贡献近年来，人们一直在考虑各种条件。它在纤维蛋白生成、白细胞浸润、T细胞活性和对巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞具有趋化性。一氧化氮（NO）为由参与免疫和炎症的多种细胞类型合成，并发挥在低血压中起重要作用，并调节患者的功能活动、生长和死亡多种免疫和炎症细胞类型。目前的证据表明儿茶酚胺（CA）在激活和限制炎症和免疫反应。在本章中，我们将讨论与这些分子参与炎症过程和免疫介导的条件。

压力反应旨在保持体内平衡。在压力下，肾素血管紧张素系统（RAS）增加交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，使机体适应压力源。然而，在慢性压力期间，这些反应是持续的，适应不会发生，可能会发展成病理。在本章中，我们讨论RAS与压力的负面影响之间相关性的证据关于行为和心血管系统。循环RAS和本地RAS都参与压力相关性高血压。在涉及的机制中证明RAS激活HPA轴，儿茶酚胺上调肾素外周器官的合成和RAS活性以及血管紧张素的血管效应II（Ang II）损害血管舒张剂和收缩剂之间的平衡。考虑到心肌肥大，RAS和SNS的过度活动促进生长因子增加，心肌中成纤维细胞增殖和胶原合成。血管紧张素II触发超氧化物的产生，并在血管，因此，可能会启动并加剧动脉粥样硬化。考虑到压力对情绪和认知的影响，有一种联系抑郁与应激反应系统功能障碍之间的关系在治疗高血压时，抑郁症患者也可能受益于众所周知，RAS阻断剂具有抗抑郁作用。的抑制剂据报道，ACE通过Ang II转换为中枢神经系统血管紧张素IV。压力诱导的大脑RAS也被认为与阿尔茨海默病有关。

受心血管疾病影响的人数在西方世界，部分原因是城市化、工业化、工作状况和饮食不足。年，心血管疾病导致近1700万人死亡2011年，其中700万人死于缺血性心脏病，620万人死于冲程[1]。本章将重点介绍定期体育锻炼对心血管疾病的预防和逆转及肾素-血管紧张素的作用系统（RAS）。实验和临床研究表明训练可以有效阻止RAS过度活动，从而防止和/或逆转心脏病病理条件下心脏的功能障碍和有害重塑，如高血压、心肌梗死、心力衰竭和肥胖。事实上，研究表明RAS抑制与运动训练之间的联系可以带来重大益处心脏病患者（尤其是轻度、中度或重度心脏病患者失败）以及心脏代谢的改变，协同作用是成功的联合起来恢复和维持这些患者的健康。

翻译研究目前已成为许多正在进行的研究的重点研究。近交系动物的使用代表了人类研究的优势某些点是由于消除了几个不可控的变量。然而，我们需要考虑这种方法在翻译潜力方面的局限性人类。在高血压和糖尿病研究领域，动物模型为深入了解人类疾病提供了不可替代的研究工具。这两种疾病单独易患肾脏和心血管并发症，但重要的是，可能会相互激怒。虽然一些糖尿病的最佳模型而高血压是自发性的，使用转基因模型可以提供更好的要研究的病理机制的控制和可用的工具很可能会对理解RAS的方式产生影响调节糖尿病和高血压。虽然这些动物添加了几层复杂，有时更接近人类的病理机制还有许多挑战需要克服。

肾素-血管紧张素系统（RAS）是肾脏和心血管功能。该系统的组件存在于循环中，器官、组织和各种细胞类型；它们在器官中的合成是独立的发行量。了解循环和器官RAS在身体功能的维持不仅是关键，而且是绝对的这对于帮助我们了解RAS在疾病过程中的含义至关重要。在在这方面，本章旨在验证在血管紧张素I（Ang I）报告数量和浓度的文献，血管紧张素II（Ang II）和血管紧张素1-7（Ang1-7）在正常生理状态下小鼠、大鼠和人类。由于量化的各种方法血管紧张素的绝对数量目前还没有明确的共识血浆和不同组织中的肽。