用排列熵测量七氟醚的脑电图效应

受试者包括19名患者（年龄18-63岁），他们的身体状态为I或II，计划接受选择性妇科手术、普通手术或矫形手术。19患者排除标准为术前使用作用于中枢神经系统的药物；体重过大或有胃食管反流史，不允许七氟醚气体诱导；有心脏、肺部、肝脏或肾脏疾病史；以及使用任何预先用药。所有受试者在麻醉前禁食至少6小时，且未接受任何预用药。所有受试者均来自新西兰汉密尔顿怀卡托医院。Waikato医院伦理委员会批准后，所有受试者均获得知情同意。

在使用电极之前，用酒精棉签仔细清洁皮肤并让其干燥；经检查，电极表面阻抗小于7.5kΩ。用一个由三个电极组成的自粘软带组成的复合电极记录额头和太阳穴之间的脑电图。用插入式M-熵S/5模块（Datex-Ohmeda）测量光谱熵。响应熵和状态熵在0.2Hz下采样。脑电图数据的采样率为100/s。在口中测量吸入和过期七氟醚浓度，并以100/s的速度采样。数据记录在笔记本电脑上，并存储在MatLab（版本7；MathWorks，Natick，MA）计算和数据分析软件中，供日后进行离线分析。

所有患者都连接到一个封闭的麻醉呼吸回路通过将面罩和新鲜气体流量设置为4 l/min。对患者进行预氧处理，以达到主管麻醉师的满意程度。然后，用汽化器将七氟醚以3%的浓度吸入2 min，然后立即以7%的浓度吸入。记录状态熵和响应熵，以与清醒值进行比较。注意到响应熵降至20或更小的时间，并将7%七氟醚再持续2分钟。然后关闭七氟醚，直到响应熵恢复到70（减轻）。当前研究中的所有数据都基于这一单一的深化和精简协议。没有试图唤醒受试者，也没有服用补充药物。意识丧失（LOC）通过对口头命令的反应丧失进行评估。该数据集以前曾被用于通过使用脑电图信号的谱熵来建模七氟醚的药代动力学-药效学效应。19 

已经提出了几种基于频带、建模和时间尺度变换的方法来去除或减少头皮脑电图记录中的伪影。在本研究中，设计了一种基于小波变换的滤波器来预处理脑电记录中的伪影。20基于小波的去噪方法由三个步骤组成21（1）信号的小波变换x个  (t吨（2）对小波系数进行阈值化，（3）进行小波逆变换，得到去噪信号。下面简要介绍每个步骤。

1. 在本研究中，我们使用了六级离散小波变换，使用Sym8小波，将其应用于长度为10 s的脑电图数据。以前的工作表明，Sym8更好地逼近脑电图波形，从而在应用滤波器后保留了脑电图波形。22 

2. 最佳阈值选择是小波去噪方法成功的核心。基于小波系数的去噪阈值估计算法已有多种，如数据自适应小波阈值法、块阈值法和贝叶斯方法。21在本研究中，我们使用贝叶斯块阈值，因为先前的工作表明，该方法优于经典的数据自适应方法。23在贝叶斯方法中，基于小波系数计算分布，该分布捕获了小波展开的稀疏性。然后应用合适的贝叶斯规则估计小波系数的后验分布。23阈值的标准取决于贝叶斯公式和假定的先验分布，其细节已在前面描述过。22,24–26 

3. 在使用步骤2中描述的贝叶斯估计方法进行滤波后，将保留的高于阈值的信息用于重建新的脑电图序列通过逆离散小波变换。获得了大约25–50、12–25、6–12、3–6、1.5–3和0.5–1.5 Hz频带的脑电图数据。本研究中删除了0–3 Hz的慢频带，因为心脏、肌肉和眼睛的电活动产生的伪影通常位于该频带（BIS VISTA27，^{（第458页）}). 25 Hz以上频带的脑电图数据通常包含大量肌电图伪影28并在进一步分析之前被丢弃。因此，使用3至25Hz频带内的脑电图数据计算以下部分中的AE和PE值。

考虑到脑电图数据的混沌和非平稳性质，AE29已应用而不是谱熵30测量脑电图序列的可预测性。AE基于相空间中事件的相似性，是解决动态系统随机性的一种有效方法。14脑电图信号的后续振幅值的可预测性可以基于先前振幅值的知识进行量化。如果脑电图序列是规则的，则可以使用其先前的点来预测特定点的位置，而在不规则的脑电图序列中，则无法轻易预测该点的位置。研究表明，与其他描述符相比，脑电图记录的AE可以更好地量化麻醉药物对大脑活动的影响。14预测中使用的先前（滞后）点的数量是嵌入维(米）。AE查看长度序列米然后建立这些序列预测新序列的负对数概率米+1点在误差范围内第页，通常设置为0.2×SD。对于常规信号，大多数序列可以成功预测下一个数据点；因此AE较低。反过来，对于不规则信号，很少有成功的预测，因此AE相应较高。AE的准确值(米 ,第页 ,N个）取决于为统计的三个参数选择的值：N个（样品数量），米（嵌入尺寸），以及第页（噪声阈值）。31在本研究中，N个=1000分，第页=0.2×SD，以及米=2是根据之前的工作选择的。14 

序贯时间序列分析是一种描述复杂时间序列特征的新方法。该方法将给定的时间序列转换为一系列有序模式，每个有序模式描述给定时间内等距过去值的当前数和固定数之间的顺序关系。32给定标量时间序列x个^t吨（t）=1,2，…），嵌入过程形成向量X（X）^t吨[x¹，x个^t+τ，…，x^t+mτ]和嵌入维度，米和滞后τ。然后，X（X）^t吨可以按递增顺序排列。对于米会有不同的数字米 ! 可能的顺序模式，也称为排列。15量化和可视化时间序列、Bandt和Pompe中的变化15提出了基于Shannon熵的PE。将每个排列视为一个符号，向量X（X）^t吨可以用符号序列表示；符号的不同数量(J型）应小于或等于米！、！，即J型 ≤米 ! 对于时间序列x个^t吨，不同符号的概率分布定义为第页¹…，p^j个 ; 该时间序列的PE定义为

相应的归一化熵可以定义如下：

最大的价值H（H）^第页是一，意味着所有排列的概率都相等。的最小值H（H）^第页为零，表示时间序列非常规则。也就是说H（H）^第页即，时间序列越规则。PE是指时间序列的局部有序结构，它可以为动态时间序列提供定量的复杂性度量。PE的数学细节可以在参考文献中找到。15,32–34 

置换熵的计算取决于时间间隔的选择N个和嵌入维度米 . 与AE类似，间隔N个被选为1000点（本研究数据长度为10s）。什么时候？米太小（小于2），方案将无法工作，因为不同状态太少。通常，对于长时间的脑电图记录米更好。然而，本研究集中于检测脑电图记录中的动态变化，因此米（大于10）不合适。16在这项研究中，我们发现米=6是合适的。PE的参数选择见附录1。

麻醉药物效果指数与麻醉药物浓度之间的相关性为麻醉药物效果监测提供了结构有效性。19,35在本研究中，我们使用标准的药代动力学-药效学模型来描述七氟醚浓度与脑电图反应（通过PE和AE测量）之间的关系。这是通过使用一级速率常数K来模拟七氟烷从动脉血（潮气末）中的运动来实现的^{e0（电子0）}简言之，效应点分压由一阶效应点模型估算19:

其中C^et（等）是药物的潮气末浓度，C^效率是作用部位的七氟醚浓度，K^{e0（电子0）}是从效应室流出的一阶速率常数。C类^效率通过使用一系列K迭代运行上述模型来估计^{e0（电子0）}步骤。对于每个迭代，非线性抑制S形E^最大值曲线通过以下等式拟合到数据19:

其中，Effect是经过处理的脑电图测量，E^最大值和E^最小值是每个患者的最大和最小影响，以及EC⁵⁰是七氟醚浓度，在该浓度下，效应介于最大值和最小值之间。γ描述了浓度-响应关系的斜率。K^{e0（电子0）}由迭代确定，从而产生最大的确定系数(R（右） ²)用于测量和模拟每个患者的脑电图效果。35非线性抑制性乙状结肠E^最大值曲线拟合了脑（效应部位）浓度-PE或-AE的关系。根据拟合曲线，得出了描述这种关系的药效学参数值，包括γ和EC⁵⁰.系数R（右） ²计算公式为

哪里年^我和ŷ^我分别是给定时间的PE或AE以及相应的模型预测。ȳ是所有测量值（PE和AE）的平均值。

原始脑电图信号在3至25 Hz之间进行过滤，并分为10 s持续时间的时段。计算每个患者的PE和AE系列，并计算影响部位浓度（C^效率)采用药代动力学-药效学模型进行评估。利用模型相关预测概率研究了影响部位浓度与PE和AE之间的相关性(P（P） ^K)这是史密斯描述的等。 36这个P（P） ^K值描述PE或AE预测效应部位浓度的概率。考虑到PE和AE随着七氟醚浓度的增加而降低，预测概率(P（P） ^K)可以通过以下公式计算9 

哪里P（P） ^c（c），P（P） ^d日、和P（P） ^tx公司是PE或AE值和影响部位浓度是一致、不一致或仅为x的关系的各自概率。在本研究中，我们从LOC前后随机选择了一对PE值，然后确定这对PE值是否正确预测了效应部位浓度的趋势（上升或下降）。通过重复上述步骤300次P（P） ^c（c），P（P） ^d日、和P（P） ^tx公司估计了价值，因此P（P） ^K可以获得每个患者的值。同样的程序也用于处理AE。该程序的详细信息可在参考资料中找到9.A型P（P） ^K脑电图参数（PE或AE）为1意味着指标可以正确预测估计的七氟醚效应位点浓度。或者P（P） ^K值为0.5意味着脑电图参数（PE或AE）在预测估计的七氟醚效应部位浓度方面并不比概率更好。

Kolmogorov-Smirnov检验用于确定数据集是否呈正态分布。将清醒状态下的PE和AE值（所有19名受试者在LOC前50秒，10秒内的平均值）与麻醉期间的值进行比较（所有19例受试者均在LOC后50秒，在10秒内，平均值）。使用非参数Wilcoxon检验分析清醒和麻醉状态下的PE和AE值。为了确定麻醉加深时PE和AE的变化，比较了清醒（七氟醚给药前50秒）、麻醉性LOC（七氟烷给药至LOC）、LOC和LOC+50秒四个时间点超过10秒的平均PE和AEs平均值(R（右） ²)在药代动力学-药效学建模后，计算每个患者的熵值与七氟醚作用部位浓度之间的相关性，并计算所有19名患者的相关性平均值。该分析旨在比较每种算法跟踪七氟醚影响部位（大脑）浓度的能力。此外，使用相对变异系数（CV）（标准偏差与平均值的比值）来确定衍生熵估计器PE和AE对七氟醚效应隔间浓度的预测性能。

图1显示了一名患者的测量时间过程。深度麻醉期间的脑电图序列比低麻醉浓度时更规则（参见图1A).图1B结果表明，过滤脑电图的PE和AE随着七氟醚浓度的增加而降低，大约3分钟后达到一个稳定值。很明显，PE和AEs都跟踪脑电图数据的总体变化，同时增加麻醉药物的作用(图1B)和潮末七氟醚浓度(图1C).

为了评估小波滤波去除脑电图数据中伪影的性能，通过计算CV估计麻醉前PE和AE的基线变异性。小波滤波前PE和AE的CV值分别为0.007±0.008和0.192±0.079（n=19）。小波滤波后，PE的变异系数为0.004±0.006，而AE的变异系数则为0.059±0.047（n=19）。显然，滤波前后PE CV值的差异小于AE CV值相应的差异。假设小波滤波前后的CV值的差异是从脑电图记录中的伪影导出的，这些结果证明了PE算法对脑电图数据中的噪声的鲁棒性。

通过比较所有受试者的清醒值和麻醉值来量化增加七氟醚浓度对AE和PE的影响。清醒期和麻醉期的中位数（95%置信区间）PE值分别为0.90（0.88–0.91）和0.66（0.63–0.73）；AE值的中位数（95%置信区间）分别为1.24（1.04–1.33）和0.80（0.66–0.87）。清醒状态和麻醉状态之间的参数值差异对于两种PE都具有统计学意义(P（P）<0.0001）和AE(P（P）<0.005，Wilcoxon检验）。在清醒的脑电图时期计算的PE的非常小的95%置信限进一步突出了PE算法对脑电图伪影的抵抗力。为了进一步检验PE和AE区分清醒状态和麻醉状态的能力，预测概率P（P） ^K已计算。个人P（P） ^K计算每个患者的PE和AE值，以及P（P） ^KPE和AE的（95%置信区间）分别为0.86（0.82–0.89）和0.79（0.74–0.83）。参数之间的差异具有统计学意义(P（P） < 0.05).

绘制PE与AE（来自所有患者的1425对）显示PE和AE之间存在近似线性关系，如图2证明了PE和AE跟踪麻醉效果总体变化的能力。图3显示了LOC点和PE/AE之间的关系。LOC通常发生在PE和AE快速下降之前（PE在LOC时为0.830±0.069[平均±SD]，AE在LOC处为1.085±0.23）。如上述SD值所示，LOC时PE的变异性小于AE。这表明PE可能是LOC更可靠的指标。为了比较麻醉加深时PE和AE的变化，对每名患者在清醒状态（10-s期）、麻醉LOC、LOC和麻醉状态（LOC+50s、10-s期后）下的PE值和AE值进行了分析，并构建了方框图(图4). 所有患者在四种状态下的PE值平均值分别为0.935±0.003、0.890±0.041、0.830±0.069和0.702±0.113（平均值±标准偏差）；相应的AE值分别为1.502±0.062、1.175±0.291、1.085±0.230和0.785±0.218。从清醒状态到麻醉状态，PE和AE值单调下降；然而，PE线性拟合的均方根误差为0.029，而AE为0.165。

所有受试者的PE和AE值与潮末七氟醚浓度之间的S型剂量-反应关系如图所示图5注意，这些数据不包括任何脑电图突发抑制状态。这些图之间的主要差异是AE图中低AE和低七氟醚浓度区域的值明显累积(图5B). 这反映了AE对清醒状态下伪影的相对敏感性(例如眨眼和额头肌肉活动）以及PE对这些伪影的抵抗力。

图6显示了一名具有指数函数的患者的药代动力学-药效学模型中七氟醚（作用部位）浓度以及PE和AE值的数据拟合。利用药代动力学-药效学模型，可以计算出效应部位七氟醚浓度，从而得出PE和AE值与效应部位七氟醚浓度之间的关系。个体数据拟合检验显示抑制性乙状结肠E^最大值模型近似地描述了七氟醚（作用部位）浓度与PE和AE值之间的关系。建模参数列在表1，包括E^最大值，E^最小值、γ、C^et（等），欧共体⁵⁰，K^{e0（电子0）}，和相关系数R（右） ²PE和AE的参数值相似，尽管相关性(R（右） ²)在熵值和七氟醚效应位点浓度之间，PE为0.89±0.07（n=19），AE为0.60±0.14（n=18）。值得注意的是，对于图6，在七氟醚浓度约1.7%以上，PE的下降速度比拟合曲线所示的要慢。

在本研究中，七氟烷对大脑活动的影响通过脑电图记录的PE和AE值来证明。PE和AE值随着七氟醚浓度的增加而降低，并且这两种算法都可以用于检测七氟醚效应的总体变化。测试基线时的变异性、预测概率、LOC敏感性、两个参数的相关性及其对脑电图（药代动力学-药效学）麻醉药物效应的相关测量；统计分析表明PE比AE有几个优点。

首先，PE对清醒状态下脑电图信号中的“伪影”不太敏感。这反映在PE的较低CV和七氟醚作用位点浓度与PE之间建模关系的较高相关值中。其次，PE提供了对LOC点的更稳健的估计。虽然PE和AE都可以区分清醒和麻醉状态（如图4)LOC时PE的变异性小于AE，从清醒到LOC时，PE单调下降。PE对区分受试者状态的更大预测值也反映在稍高P（P） ^KPE值与AE值相比。第三，PE与七氟醚效应位点浓度的相关性更强。相关性(R（右） ²)英寸表1表明PE能准确反映七氟醚效应部位浓度对脑活动的影响。最后，PE计算简单、快速且稳健。PE计算只考虑时间序列值之间的顺序关系，而不考虑值本身；PE值基于顺序模式的分布。使用中所示的方法图1B在包括小波滤波的P4 1.6-GHz个人计算机上处理10分钟的脑电图描记需要不到258秒的PE，而AE需要372秒。案例分析表明，PE方法更适合用于实时脑电图监测。

近似熵基于相空间中事件的相似性，是解决动力系统随机性的一种有效方法。因为AE指定了一个噪声阈值，所以在量化脑电图记录的复杂性方面，它可能比光谱熵更好。14,37AE的缺点是它严重依赖于记录长度，并且通常低于短记录的预期。另一个缺点是AE缺乏相对一致性。31PE是一个新的统计参数，它还量化了脑电图数据中的规律性数量。PE计算的第一步是将脑电图序列转换为一系列有序模式，这意味着将非平稳序列转换为几乎平稳的有序序列。因此，PE受脑电图数据振幅的影响较小。此外，PE应该对脑电图记录中的噪声不太敏感，这已被本研究的结果所证实（附录2）。另一方面，PE和AE之间的相关系数为0.8，这表明PE可以用来量化脑电图信号的复杂性，而不是AE。这些因素表明，这种新的脑电图数据分析工具有多种可能的应用，33,38案例研究表明，麻醉期间成功地将意识和无意识分开17显示麻醉水平的增加和减少。18 

在手术麻醉水平下，一些高频伪影（如肌电图）可能会干扰脑电图PE值。目前的数据无法揭示这个问题的细节，应该在未来的工作中讨论。从实际角度来看，这是一个困难的问题，因为它涉及到脑电图序列中嵌入伪影的识别。突发抑制脑电图模式的PE描述是另一个可能的问题。随着麻醉浓度的增加，脑电图波形变为突发抑制模式，导致PE增加(图7). 显然，在这种情况下，突发抑制的AE比PE更好地反映了深度麻醉，尽管需要进一步的工作才能得出确切的结论。PE方法可能需要突发抑制比分量，类似于BIS监控系统中使用的分量。BIS中考虑了组成复合脑电图的不同频率分量波之间的相位关系。事实上，相位信息与脑电图数据中的有序模式有关，因此PE在这方面与BIS类似。在低浓度七氟醚（例如1–2%）下，PE接近于平台（参见图1B和C)与国际清算银行类似。39因此，PE不能准确跟踪所有麻醉级别。

综上所述，当比较PE和AE作为麻醉药物对脑电图影响的测量指标时，发现在多个水平上，PE在七氟醚麻醉期间的表现优于AE：PE的基线变异性低于AE；预测概率P^K高于AE；和药代动力学-PE和AE的药效学建模与七氟醚（作用部位）浓度表明(R（右） ²)PE值和七氟醚效应位点浓度之间的差异高于AE。这些差异很大程度上反映了PE对脑电图记录中伪影的抵抗力。此外，PE的快速计算确保了该新方法可以应用于临床实时在线监测麻醉药物疗效。当PE与脑电图的其他不同描述符相结合时，PE可能是设计麻醉深度监测系统的最佳候选者。

应讨论PE的参数选择。PE的计算取决于历元的长度(N个）和嵌入尺寸(米），米 ! <N个 . 在Bandt和Pompe，15作者建议米 = 3, …,7. 人们发现米＝3和4可能仍然太小米=5、6或7似乎最适合脑电图系列。16 

参考中39，预测概率(P（P） ^K)AE和效应部位浓度之间的关系用于评估AE计算的参数选择。PE计算的参数选择也采用了类似的方法。图8显示了嵌入维度的变化米和历元长度N个影响唤醒状态下的PE计算。给定嵌入维度米=6，预测概率(P（P） ^K)历元长度为1000（10 s）时最大(图8A)，因为7！>1000，Somers d统计设置为零，因此P（P） ^K=0.5适用于米=7、8和9。图8B表明预测概率(P（P） ^K)在嵌入尺寸米=6是最大的N个 = 1,000 (N个=300，…，1200）个样本。这些结果表明N个=1000和米=6适用于本研究中的PE计算；最佳选择可以在未来的工作中讨论。

为了证明PE的鲁棒性，通过以下参考创建了一个仿真研究40给定12000个样本的高斯白噪声序列，采样率为100 Hz（平均值=0，标准差=1），添加以下伪影以生成伪脑电图序列：（1）持续时间为10–40 s的2 Hz正弦波（类似于眼球运动），（2）持续时间60–90 s的方波，以及（3）100 s的脉冲。为计算PE和AE选择了相同的参数。如所示图9PE稳定在0.93左右，但AE在1.45至1.69之间变化。很明显，AE对伪影不太敏感。