SwS:一个核酸解决web服务

摘要

总结：SwS基于NDB中沉积的晶体结构的统计分析，旨在通过生成3D溶剂密度图，提供核酸结构元素溶剂化的详尽概述。该网络服务的第一版（v1.0）关注DNA、RNA和由两个或三个氢键与水、阳离子和/或阴离子连接的混合碱基对的相互作用。SwS提供的数据每周更新一次，可供以下人员使用：（i）参与分子动力学模拟研究的人员用于验证目的；（ii）协助解释溶剂密度图的晶体学家；以及所有参与（iii）药物设计和（iv）核酸结构研究的人员。SwS还提供了与晶体结构中不同类型碱基对的出现频率以及相关核苷酸的构象有关的统计数据。此web服务的设计目的是在查询方面提供最大的灵活性，开发时也考虑到了教学方面的考虑。

可利用性： http://www-ibmc.u-strasbg.fr/arn/sws.html

联系人： p.auffinger@ibmc.u-strasbg.fr

核酸分子折叠并结合成功能性三级结构所需的所有信息都存在于其核苷酸序列中。折叠/结合过程主要由碱基对的层次结构和堆叠相互作用控制。然而，溶剂（水分子、阳离子和阴离子）可以通过特定和/或非特定相互作用在很大程度上影响核酸的结构。因此，核酸序列还整合了与溶剂相关的环境因素相关的信息，这些环境因素对形成活性三维褶皱至关重要。此外，溶剂分子参与所有类型的分子识别现象，例如：（i）小天然配体；（ii）治疗分子；（iii）蛋白质和（iv）其他核酸成分。此外，属于相互作用分子的中性或带电化学基团通常占据明确的溶剂化位点。因此，为了深入了解这些基本分子识别过程，必须详细了解围绕DNA和RNA结构元素的第一个溶剂化壳的结构。这可以通过探索“核酸数据库”或NDB（Berman）中沉积的晶体结构来实现等.,2002). 然而，如果“手动”执行，这样的任务是非常繁琐和耗时的（Auffinger和Westhof，1998). 因此，为了自动化这一探索过程，我们开发了SwS（核酸溶剂化网络服务），据我们所知，这是第一个允许从统计和结构角度分析核酸溶剂化的网络服务。

SwS基于2200多个核酸晶体结构，分辨率优于或等于3.0 目前存放在NDB中，允许在其第一版（v1.0）中计算关于33个DNA、RNA或混合（一个DNA和一个RNA核苷酸）碱基类型的溶剂“伪电子”密度图，这些碱基类型包括Leontis和Westhof（2002）描述的两个或三个碱基间氢键占检测到的所有碱基对的～80%。根据这些溶剂密度图，这些溶剂密度图是通过使用先前文章中描述的程序在飞行中计算的（Auffinger和Westhof，2000; 施耐德和伯曼，1995)，可以推断所选结构碎片周围最可能的溶剂分子位置（水、阳离子和阴离子）。

完整的SwS程序包括四个选择和一个可视化步骤。选择步骤允许：（i）选择基板类型(图1，左）；（ii）定义分辨率、糖霜和同步/反约束（iii）应用主干二面角约束和（iv）定义溶剂分子类型的子集（例如，所有水分子、所有单价阳离子、所有Mg²⁺阳离子或所有阴离子）。前三个选择步骤是生成碱基对和骨架构象的结构均匀系综所必需的，从中可以推断出它们的溶剂化的相干视图。这些步骤基于3DNA工具包（Lu和Olson，2003). 可视化步骤(图1，右），使用Astex™2.0 Java图形小程序（Hartshorn，2002). 首先，表示从所有选定的碱基对计算得出的平均碱基对。其次，位于所选碱基对的第一溶剂化壳中的所有溶剂分子都被可视化。第三，显示溶剂“伪电子”密度图。这些图是通过使用CCP4的SFALL程序（协作计算项目4，1994). 简而言之，通过傅里叶变换，将所选碱基对附近溶剂分子的分布转化为“伪电子”密度。第四，使用CCP4的PEAKMAX程序计算密度最大值。与这些密度最大值相关的虚拟溶剂分子，可以根据其高度从最高（红色）到最低（蓝色）进行着色。有关SwS的更多技术信息可以通过主页的“帮助”链接访问。

此外，“Gallery”链接提供了一些与此web服务的使用和限制相关的非限制性示例。例如，SwS可用于估计给定碱基对主干所采用的构象与其第一溶剂化壳之间的关系，从而对溶剂化相关构象变化提供一些见解。

SwS也有助于绘制离子结合位点，这一特征有助于解释结晶溶剂密度图。此外，由于水合和离子结合位点经常对应于属于药物和蛋白质的化学基团的优先结合位点，因此SwS可以有效地包括在靶向核酸的药物设计策略中。

此web服务还被设计为成为分子动力学模拟验证过程中的重要工具，因为它允许在计算数据和实验数据之间进行有效比较。然而，必须注意的是，SwS提供的数据只能与它们所基于的晶体结构一样好。因此，鼓励用户始终严格考虑此web服务提供的数据。

最后，通过自动检索存放在NDB中的最新晶体结构，SwS内部数据库每周更新一次。因此，SwS提供的数据的完整性只能提高。随着时间的推移，SwS将增加更多的特征，例如：（i）在（ii）解决由单个氢键连接的碱基对的问题之前，包括一个正则和一个C–H…O氢键的不太频繁的碱基对，以及（iii）在计算序列相关的溶剂化模式时考虑相邻碱基对。当沉积在NDB中的结构数量足够大时，也可以使用基板步骤和更高结构基序的溶剂化模式。

致谢

作者感谢陆向军博士、迈克尔·哈特肖恩博士、尼奥克利斯·列昂蒂斯教授、法布里斯·乔西内博士和托马斯·路德维希博士以及埃里克·韦斯托夫教授的帮助。支付开放获取出版费用的资金由国家科学研究中心（CNRS）提供。

利益冲突：未声明。

参考文献

作者注释