致病性原生动物中多胺同型性作为药物靶点的特性和可能性

多胺（腐胺、亚精胺和精胺）在包括癌细胞在内的快速增殖细胞中浓度增加[1——4]和寄生生物[5]. 此外，它们的生物合成酶在这些细胞中也具有增加的活性。多胺及其衍生物介导多种重要功能，因此对细胞生长和增殖至关重要。干扰多胺生物合成已成功应用于临床治疗由以下原因引起的西非昏睡病布氏冈比亚锥虫并促使人们认为，多胺同型性也可能是其他重要的人类原生动物寄生虫的重要药物靶点。其中包括锥虫类克氏锥虫（导致查加斯病）和利什曼原虫spp.（引起利什曼病），以及根尖复合体疟原虫引起疟疾的寄生虫。这些疾病在全球范围内折磨着人们，导致数百万人死亡，更多人致残，并且由于寄生虫菌株（以及相关昆虫载体）的迅速出现和传播，这些寄生虫菌株对当前药物和杀虫剂的抗药性越来越强，从而带来了进一步的威胁。尽管它们之间存在明显差异，但多胺生物合成酶已被确定为所有这些寄生虫的可能药物靶点[5]. 在本综述中，讨论了多胺及其硫醇衍生物代谢方面的最新发现，特别强调了多胺的独特性质布氏锥虫,T.cruzi公司,利什曼原虫spp.和疟原虫此外，还考虑了在发现新型多胺相关疗法中利用这些特性。

ODC（鸟氨酸脱羧酶）是一种PLP（5′-磷酸吡哆醇）依赖性酶，催化我-鸟氨酸转化腐胺（1,4-二氨基丁烷）是多胺生物合成的第一步[6] (图1). 采用MetDC(S公司-腺苷甲硫氨酸脱羧酶）催化dcAdoMet（脱羧的AdoMet）的形成，该脱羧的AdoMet将氨基丙基用于将腐胺转化为亚精胺，随后将亚精胺转化为亚精胺[7,8]. 后一反应分别由SpdS（精胺合酶）和SpmS（精氨酸合酶）催化[9]. 除了哺乳动物细胞合成多胺的能力外，它们还可以相互转化多胺[10]; 然而，在本综述中包含的任何寄生虫中都不存在后一种可能性。

人类细胞不仅能够合成和相互转化多胺，还可以从环境中吸收多胺[11]. 然而，生理液并不是多胺的丰富来源，因此大多数细胞（消化道粘膜细胞除外）可能依赖内源性合成。哺乳动物多胺转运的机制尚不清楚，尚未对多胺转运蛋白进行分子表征。

人类宿主的多胺生物合成酶在生物化学和结构水平上有很好的特征。人类ODC是一种专性同二聚体，因为在一个单体亚单位的N末端结构域和另一个单体亚单位的C末端结构域之间的二聚体界面上形成了两个共享活性位点[12——14]. PLP辅因子与Lys以Schiff-base连接结合⁶⁹N末端结构域中的残基。在第二亚单位的C末端结构域中，Cys³⁶⁰残基在确保脱羧反应中间体正确质子化方面起着重要作用(图2A） ●●●●。

人类AdoMetDC被合成为一种前酶，它会经历自催化的内部丝氨酸解反应[7,8]. 该反应生成两个亚基（α和β）以及参与脱羧过程的活性位点丙酮酸基。人类AdoMetDC是一种具有两个单独活性位点和两个腐胺结合位点的同型二聚体(图2B） ●●●●。

人氨丙基转移酶SpdS和SpmS均以两个相同亚单位的二聚体形式存在。这两种酶都不需要辅助因子来发挥催化活性。SpdS和SpmS分别对腐胺和亚精胺高度特异，作为dcAdoMet中氨丙基的胺受体[15,16]. 这两种酶的活性位点相似，但其胺底物结合囊的大小不同[15,16]. 在SpdS中(图2C）[15]，以及在SpmS中[16]，一个灵活的门控环将基板（腐胺或亚精胺）保持在正确的位置，以进行后续催化，并打开释放产物(图2C） ●●●●。

非洲昏睡病（非洲锥虫病）是由三个亚种中的两个亚种感染引起的致命疾病布氏锥虫该病在撒哈拉以南非洲采采蝇（属Glossina公司)通过叮咬传播寄生虫。据估计，每年有70000至80000人受到感染，约30000人死于该病[17]. 该病从血淋巴期发展到脑膜脑炎期。90%以上的非洲昏睡病报告病例是由布氏锥虫冈比亚亚种[18]. 这种亚种是发生在中西部地区的更慢性疾病的原因，而罗得西亚T.b导致更严重的疾病，并在非洲东部和南部地区遇到。第三个亚种，布氏锥虫指名亚种和其他几个物种(刚果锥虫,间日锥虫,猪锥虫和猴锥虫)引起家畜中的一种消耗性疾病nagana。布氏锥虫指名亚种对人类无害，是药物研发的模式生物。

尽管死亡人数众多，疾病负担沉重，但非洲昏睡病药物严重缺乏，因为所有使用的药物都受到严重限制。其中包括对寄生虫缺乏选择性、宿主毒性过大、出现耐药性、需要胃肠外给药、可用性有限和治疗成本高。

腐胺和亚精胺是在布氏锥虫ODC、AdoMetDC和SpdS寄生虫(图1). 然而，SpmS在中缺失布氏锥虫以及本综述中涉及的其他寄生虫。布氏锥虫和其他锥虫类能够在谷胱甘肽和亚精胺之间合成一种独特的共轭物，称为锥虫硫蛋白(N个¹,N个⁸-双谷胱甘肽亚精胺）（见下文）。多胺生物合成方面布氏锥虫下面讨论了可能的治疗策略中可利用的。

大量ODC抑制剂已被开发和表征。DFMO（α-二氟甲基鸟氨酸或依氟鸟氨酸），作为酶激活的不可逆抑制剂发挥作用[19]，证明对布氏锥虫指名亚种[20]和布氏锥虫冈比亚亚种[21]. 事实上，默雷尔·道（Merrell Dow）于1988年向DFMO提交了新药申请（称为Ornidyl™），只注意到一个迹象：布氏锥虫冈比亚亚种最终，DFMO已成为治疗晚期疾病的一线药物，即当寄生虫侵入CNS（中枢神经系统）时。它因其对昏迷患者的显著疗效而被昵称为“复活药”[22].

DFMO对非洲昏睡病的有效性可能归因于以下事实：（i）由于其缓慢的周转率，寄生虫ODC仍然受到不可逆转的抑制[23]而失活的人类宿主ODC迅速被新合成的活性酶所取代；（ii）细胞外寄生虫无法从宿主血液中获得多胺，因为其对多胺的吸收能力微不足道[24]; （iii）在缺乏亚精胺的情况下，寄生虫无法生成锥虫硫蛋白，因此其抗氧化能力严重受损（见下文）；（iv）多胺缺失寄生虫的蛋白质合成显著减少，尤其是变异的表面糖蛋白外壳[25]，这对于逃避宿主免疫反应至关重要；（v） AdoMet和dcAdoMet在寄生虫中大量积累，可能导致异常甲基化[26]; （vi）缺失多胺的寄生虫不可逆地分化为短的树桩状形式，这种形式不能进行二元分裂，并且对脊椎动物宿主失去了传染性[27]; 和（vii）由于这些寄生虫的整个生命周期都是在细胞外度过的，因此它们比在细胞内复制的寄生虫更直接地接触DFMO（例如。T.cruzi公司,利什曼原虫spp.和疟原虫spp.）。

晶体结构已经解决布氏锥虫ODC，以及与PLP、DFMO或腐胺复合物中的酶[28,29] (图2A） ●●●●。布氏锥虫与人类ODC一样，ODC是一种专性同型二聚体，通过Cys相互作用在二聚体界面形成两个相同的活性位点³⁶⁰一个亚单位和Lys的C末端结构域中的残基⁶⁹其他亚单位N末端结构域中的残基[14,30]. 二聚体界面上的接触主要由C端畴形成，C端域通过六个芳香环相互作用，形成跨越畴边界的堆叠相互作用[28]. 在没有底物的情况下，PLP辅因子与赖氨酸形成席夫碱⁶⁹残留在两个ODC亚基之间的边界。与相应的Cys类似³⁶⁰人体酶中的残留物[31]，保守的Cys³⁶⁰残留物布氏锥虫ODC在与DFMO形成共价加合物中起着重要作用。在二聚体界面内，DFMO与其中一个单体上的PLP形成希夫碱并与Cys共价键³⁶⁰残留在其他单体中。DFMO的结合导致Cys旋转145°³⁶⁰残留物朝向活性部位，与本地相比布氏锥虫ODC结构(图2A）[28]. 这种作用机制解释了DFMO作为ODC自杀抑制剂的成功，导致多胺耗竭并随后抑制细胞生长和增殖。

除了在对抗布氏锥虫不幸的是，DFMO的药代动力学特性较差。最近的临床试验表明，将DFMO与锥虫杀灭剂硝呋替莫联合使用，可以缩短和简化DFMO的疗程（每12小时输注一次，持续7天，而不是每6小时输注14天），而不会影响DFMO抗寄生虫的效果[32]. 这种联合疗法目前被认为适用于治疗第二阶段西非昏睡病的一线治疗。

人类和布氏锥虫ODCs非常相似，这表明合理设计选择性靶向寄生虫酶的抑制剂可能具有挑战性。然而，延长的半衰期布氏锥虫ODC与人类的ODC相比，在非洲昏睡病的治疗中以该蛋白为靶点显然是一个有益的特征。四种新型抑制剂类别，对布氏锥虫ODC最近在高通量屏幕上被识别[33]. 最具活性的化合物，二硫代脒，被证明能够通过与变构位点结合来抑制ODC活性，从而控制酶活性。

锥虫类基因组的独特之处在于它们包含两种类型的腺苷甲硫氨酸脱羧酶基因：（i）编码其他物种中功能性AdoMetDC的基因的同源基因；和（ii）一个同源基因，编码一种称为原酶的蛋白质，该蛋白质催化死亡但变构活跃[34]. 通过与AdoMetDC形成高亲和力异二聚体，原酶可以将酶活性上调1200倍。有人认为，原酶是通过祖先的复制进化而来的腺苷甲硫氨酸脱羧酶基因和随后的突变漂移，在这个过程中失去催化活性，但获得变构调节功能。蛋白酶与具有催化活性的蛋白酶只有大约30%的氨基酸序列同一性布氏锥虫采用MetDC。此外，它还缺少加工和催化活性所需的几个关键残留物。在这方面，AdoMetDC来自布氏锥虫和其他锥虫类代表真核生物AdoMetDC的一个新的结构亚类，以单体（例如植物AdoMetDC）或同源二聚体（例如哺乳动物AdoMetDC[8].

尽管腐胺不是AdoMetDC的底物，但发现它能结合并强烈激活同二聚体哺乳动物AdoMetDC，而不是单体植物酶[8]. 腐胺和底物（AdoMet）与人类AdoMetDC的同二聚体形式结合存在正合作性[35]. 有趣的是，腐胺也能刺激同二聚体的活性布氏锥虫AdoMetDC，但对带有前酶的异二聚体复合物的影响微不足道[34]. 可以想象布氏锥虫原酶的AdoMetDC与人类酶中的合作性可能有某种关联[8].

前酶的发现为抑制锥虫体内AdoMetDC开辟了新的前景，无论是通过阻断活性AdoMetDC-前酶复合物的形成，还是通过稳定AdoMetDC的非活性构象。针对异二聚体活性位点开发的抑制剂可能比同二聚体活化位点抑制剂更有效地阻断AdoMetDC活性[34]. 预计异二聚体和同二聚体的晶体结构布氏锥虫AdoMetDC将为基于结构的药物设计以及对药物进化的理解提供有价值的信息腺苷甲硫氨酸脱羧酶基因。

AdoMetDC已被化学验证为布氏锥虫MDL73811（5′-{[（Z）-4-氨基-2-丁烯基]甲胺基}-5′-脱氧腺苷）是dcAdoMet的结构类似物，也是AdoMetDC的酶激活不可逆抑制剂，其对小鼠的作用至少是DFMO的100倍布氏锥虫指名亚种感染[36]. MDL73811治疗甚至可以治愈感染多药耐药菌株的小鼠[36]，以及罗得西亚T.b[37]. DFMO和MDL73811联合作用罗得西亚T.b-感染小鼠，从而允许使用较低剂量[37].

AdoMet类似物AdoMao[S公司-（5′-脱氧-5′-腺苷）-1-氨基氧基-4-（甲基磺酸）-2-环戊烯]不可逆转地抑制AdoMetDC[38]. 在合成的几种非对映体形式中，反式-1S公司,4S公司-事实证明，阿多毛在各个方面都是最有前途的。它抑制了在体外的增长布氏锥虫指名亚种带有IC的血型₅₀0.9μM，对两株临床分离株罗得西亚T.b有趣的是，生长抑制依赖于构型，表明独特的锥虫AdoMet转运体[39]和/或锥虫AdoMetDC更喜欢S公司-配置。由于它对人体细胞的影响极小，反式-1S公司,4S公司-阿多毛可能被认为是寄生虫特有的。有可能布氏锥虫寄生虫对AdoMet及其类似物有促进吸收作用，而只有少量AdoMet进入哺乳动物细胞[39].

围绕MDL73811进行的潜在客户优化产生了一种类似物（Genz-644131），其对布氏锥虫指名亚种AdoMetDC–酶原复合物[40]. 该类似物的半衰期比MDL73811更长，并且在布氏锥虫指名亚种-感染小鼠。AdoMetDC抑制剂杀死寄生虫的机制被认为不仅与精脒和相关硫醇衍生物的消耗有关[41]，但随着AdoMet的积累，可能会导致异常甲基化[42].

已经对几种SpdS抑制剂进行了测试布氏杆菌体外培养包括核苷双底物（过渡态）类似物，即AdoDATO(S公司-腺苷-1,8-二氨基-3-硫辛烷）[43]，一种相对较大的化合物（423.5 Da），填充dcAdoMet和腐胺结合位点[15]. 另外两种SpdS抑制剂CHA（环己胺）和二环己胺与腐胺结合竞争[43]，但也有人提出了偏离目标的影响。给患有锥虫病的小鼠服用二环己胺（SpdS抑制剂中最有效的）并没有增加其生存时间。然而，RNA干扰介导的沉默速度传感器血流形式的基因布氏锥虫导致多胺池和硫醇衍生物耗尽，导致细胞生长停止，最终导致细胞死亡[44,45]. 因此，SpdS可能被视为非洲锥虫的基因验证药物靶点，但化学验证必须等待选择性和不可逆地灭活酶的抑制剂的开发。

锥虫类具有独特的基于硫醇的氧化还原代谢，依赖锥虫硫蛋白作为其主要硫醇，而人类宿主利用谷胱甘肽[46]. 锥虫硫酮通过二硫醇形式的锥虫硫酮的氧化为寄生虫中的各种基本反应提供还原当量[T（SH）₂（二氢锥硫蛋白/还原锥硫蛋白）]转化为二硫化物形式[TS₂（二硫锥虫肽/氧化锥虫肽）]。随后是T（SH）的再生₂TryR（锥虫硫蛋白还原酶），一种NADPH依赖的黄素酶(图3). 锥虫硫蛋白还原当量的转移由锥虫毒素介导，锥虫毒素是一种具有氧化还原酶活性的小而丰富的蛋白质。锥虫氧化还原系统的主要功能是克服由宿主防御机制诱导的氧化应激。宿主产生的氢过氧化物被一系列色氨酸苷依赖性过氧化物酶解毒为各自的醇(图3). 有关硫醇氧化还原平衡的全面综述，请参阅Krauth-Siegel和Comini[47].

以谷胱甘肽和亚精胺为中间体，通过两步反应，通过ATP依赖的单体C–N连接酶[TryS（锥硫蛋白合成酶）]，由GSH和亚精氨酸合成锥硫蛋白(图3和4). 除了TryS结构域外，该酶还包含一个酰胺酶结构域，它催化T（SH）的水解₂转化为GSH和亚精胺[48]. 这种双功能TSA（TryS-酰胺酶）是锥虫硫蛋白同质化的关键酶，催化T（SH）的合成和降解₂(图4). 四环素依赖性条件双敲除TSA的实验布氏锥虫，显示T（SH）显著降低₂当寄生虫生长时，伴随着谷胱甘肽的积累在体外不含四环素[48]. 这些作用之后会抑制生长，最终导致细胞死亡。在缺乏四环素的情况下，这些寄生虫无法感染小鼠，进一步证实TSA是布氏锥虫如果TSA的酰胺酶活性单独被敲除，则对寄生虫生长的抑制作用在体外和毒力体内不太明显，表明TryS功能比酰胺酶功能是更好的药物靶点。TryS也被化学验证为药物靶点[49].

此外，TryR已被基因验证为布氏锥虫指名亚种[50]. 缺乏TryR的锥虫体不能感染小鼠，并且对氧化应激的敏感性增加[50]. 在细胞培养中，TryR活性必须降低>90%才能显著降低生长速度。因此，任何靶向这种酶的药物都必须非常有效，才能与药物相关。小分子抑制剂的研究布氏锥虫TryR发现了几种竞争性抑制剂，最有希望的是氯丙咪嗪(K（K）_我=3μM），一种中枢神经系统活性药物[51]. 然而，该化合物未能延长非洲锥虫病急性小鼠模型的存活时间。由于可逆TryR抑制剂可能被TS的积累所取代₂，是T（SH）进一步细胞代谢的结果₂(图3)，在临床环境中可能需要不可逆的活性位点导向TryR抑制剂。TryR靶标的另一个主要挑战是其活性位点的大尺寸，必须容纳底物TS₂（721 Da）或谷胱甘肽亚精胺二硫化物（867 Da）[51]. 据估计，对于口服生物可利用药物，分子量理想情况下应低于500Da[52]. 然而，锥硫蛋白途径和相关的氧化还原途径(图3)似乎对布氏锥虫功能，使这些途径中的酶适合作为药物靶点[47,53].

布氏锥虫显示出极低的腐胺吸收率，并且在基因组中没有发现任何多胺转运蛋白的证据[24]. 因此，寄生虫不太可能通过从宿主获得腐胺来规避DFMO的影响。另一方面，布氏锥虫表达LmPOT1的转染子，LmPOT1是来源于L.主要（见下文），它们的腐胺吸收受到显著刺激[24]这表明这两种生物在使用细胞外腐胺的能力上存在重大差异。

查加斯病（美国锥虫病）是一种由感染T.cruzi公司该病在拉丁美洲（19个国家）流行，有800万至1100万慢性感染者，主要居住在赤贫的农村地区。据估计，有1亿人面临风险，每年有14000人死亡[17]. 最近，由于人口流动和未能治愈慢性病，该疾病已传播到其他大陆。这种寄生虫最常通过“接吻昆虫”受感染的粪便传播给人类（主要由属于接吻昆虫的物种传播）Triatoma公司,罗德纽斯和班氏囊菌属属）。这些虫子躲在土坯房的破墙上，晚上出来吸血。野生和家畜体内都存在寄生虫库。个人也可能感染T.cruzi公司通过受污染的食物、输血、器官移植、垂直传播（在怀孕或分娩期间由受感染的母亲传给孩子）或意外注射。

苯硝唑和硝呋噻莫是唯一可用于治疗恰加斯病的药物。尽管感染后立即服用这些药物几乎100%有效，但这些药物对多达40%的接受治疗的患者产生不良反应，对慢性疾病无效。因此迫切需要新的更好的药物。设计新药时要考虑的一个问题T.cruzi公司这是因为这些寄生虫仅在急性期初期大量在血液中循环。在迄今为止无法治愈的慢性期，寄生虫主要位于心肌和消化道平滑肌的细胞内。

多胺需求T.cruzi公司与布氏锥虫前锥虫缺乏ODC，ODC是多胺生物合成中的第一种酶，因此完全依赖于宿主对腐胺的吸收(图1). 尽管T.cruzi公司不具备完整的多胺生物合成途径，寄生虫确实表达AdoMetDC[54,55]和SpdS，这意味着腐胺一旦进入寄生虫体内，就可以转化为精脒（和精胺）[56]. 虽然其他锥虫类不含精胺，但似乎克氏锥虫SpdS可能有点像海洋热藻速度传感器[15]能够将一些精脒转化为精脒[56].

营养不良的性质T.cruzi公司因为腐胺使多胺途径成为一个特别有吸引力的药物靶点。显然，在T.cruzi公司排除了使用任何ODC抑制剂的可能性，但已证明AdoMetDC抑制剂MDL73811会降低T.cruzi公司在大鼠心脏成肌细胞中感染和增殖[57]. 由于添加亚精胺或精胺不会绕过感染性抑制，因此MDL73811对感染性的不利影响更可能是由于AdoMet的细胞内积累，而非多胺消耗。

如中所示布氏锥虫，AdoMetDC被原酶（一种催化死亡的同源物）变构激活，但T.cruzi公司AdoMetDC–前酶异二聚体也需要腐胺进行激活，以达到与完全激活的效率相似的效率布氏锥虫异二聚物[58]. 有趣的是，在来自布氏锥虫和AdoMetDC来自T.cruzi公司和来自T.cruzi公司和来自的AdoMetDC布氏锥虫，功能正常。有人建议T.cruzi公司AdoMetDC–腐胺引起的异源二聚体前酶，可能代表与ODC缺乏相关的调节机制T.cruzi公司及其从宿主细胞导入腐胺的必要性[58]. 人类血液，其中布氏锥虫寄生虫居住地，是腐胺的不良来源，而细胞克氏锥虫寄生的寄生虫富含腐胺。事实上，AdoMetDC–前酶异二聚体相互作用是锥虫类特有的，这提供了一种物种选择机制，可作为开发新型抗这些寄生虫药物的靶点。

另一组化合物MGBG（甲基乙二醛双（鸟苷腙））及其一系列芳香衍生物对T.cruzi公司AdoMetDC比人类酶[54]. 尽管其中一种衍生产品（CGP40215A）具有IC₅₀4.5nM罗得西亚T.b，它对无效T.cruzi公司小鼠巨噬细胞中的无鞭毛体在体外[59]. 令人惊讶的是T.cruzi公司AdoMetDC与另一MGBG衍生物和底物类似物（CGP48664A）在低浓度和无腐胺的情况下，导致酶活性意外增加[60]. 这些结果表明，类似物可以与腐胺结合位点结合，并且在腐胺存在或高类似物浓度下，结合转移到活性位点。此功能是T.cruzi公司AdoMetDC和为药物设计提供了重要途径，在药物设计中可以通过靶向腐胺和底物结合位点来抑制活性。

除AdoMetDC外，SpdS还可以在T.cruzi公司多胺代谢。然而，关于T.cruzi公司西班牙。因此，基于结构的抑制剂发现可以为靶向SpdS提供新的抑制剂，并且这可能对抑制T.cruzi公司.先前发布的晶体结构T.cruzi公司SpdS可以为抑制剂识别提供重要的见解，因为AdoMetDC和SpdS的共同抑制将对这些寄生虫的多胺可用性产生严重影响。迄今为止，已解决了SpdS的载脂蛋白形式以及与AdoMet结合的蛋白质的结构（致病原生动物协会的结构基因组学，http://www.sgpp.org/description.shtml) [60安]. 这些结构与哺乳动物酶的结构非常相似，但对于这两种结构，没有定义门控环，这可能是由于缺少结合的dcAdoMet。SpdS活性位点的相对较大尺寸[10–15º（1º=0.1 nm），图2C] 可能再次证明符合利宾斯基规则的抑制剂的设计存在问题[52]. 因此，需要考虑创新策略，以便有效抑制该酶，同时实现高选择性。

除了通过靶向特定酶活性位点抑制生物合成外，还研究了各种生物体中的多胺类似物，以干扰多胺同质化。有充足的证据证明，这些类似物对多胺功能的反作用是开发抗癌药物的合理途径[2]. 虽然多胺类似物的作用机制在人类细胞和寄生虫之间有所不同，但一些类似物明显表现出抗寄生虫作用。理想情况下，类似物应（i）使用多胺转运体进入寄生虫，从而与天然多胺竞争吸收；（ii）下调多胺生物合成酶；（iii）减少天然多胺库；（iv）抵消天然多胺在其感染和生长相关功能中的作用；和（v）表现出寄生选择活性（参见[2,61,62]).

在第一批合成的符合这些标准的化合物中，有N个,N个′-双（苄基）多胺类似物[63]. 其中两个（MDL27695和MDL27699）[64]和两个N个,N个′-双（乙基噻吩）多胺类似物（MDL28302和MDL29431）[65]被发现抑制宿主细胞侵袭和细胞内无鞭毛体增殖T.cruzi公司这些化合物都是精胺的类似物，表明它们可能干扰细胞内结合，从而干扰精胺和其他多胺的正常功能。事实上，MDL27695与DNA结合，并可能竞争DNA上的精胺或亚精胺结合位点[63].

T.cruzi公司与其他锥虫类一样，具有双功能TSA，具有合成T（SH）的单独活性位点₂对于酰胺酶反应，水解T（SH）₂转化为GSH和亚精胺(图4) [66,67]. 然而，克鲁兹锥虫能够将替代的多胺尸体（1,5-二氨基戊烷）转化为氨丙基尸体、双（氨丙基）尸体和N个¹,N个⁹-双（谷胱甘肽基）氨丙基尸体碱[56]. 因此，SpdS和TryST.cruzi公司除腐胺和亚精胺外，以尸胺和氨丙基尸胺为底物。尸体的来源可能是含有尸体的放线菌[68]已知其位于罗德纽斯向量[69]. 二硫同色氨酸硫蛋白很容易被还原克氏锥虫TryR，具有与TS相似的动力学参数₂表明它是一种生理基质。另一种新型硫醇，N个¹,N个¹²-在T.cruzi公司[66]，表示T.cruzi公司TSA中TryS位点可以使用精胺作为底物。有趣的是，N个¹,N个¹²-双（谷氨酰）精胺二硫化物也是TryR的生理底物[66]. 晶体结构T.cruzi公司TryR已求解，并且与布氏锥虫指名亚种酶[51].

如上所述，T.cruzi公司是二胺（腐胺/尸胺）营养不良。腐胺吸收率大约是克鲁兹锥虫比其他锥虫类[70]比亚精胺高出大约同样多。多胺转运的生化特性T.cruzi公司表马斯特体研究表明，该转运体对腐胺和尸体胺具有较高的特异性，但对精脒和精胺的特异性较低[71]. 这种寄生虫可以从缺乏这种多胺的人体宿主处获得腐胺，但不能获得尸体。然而，如上所述，尸胺的来源可能是放线菌[68]居住在病媒肠道中[69].

第一个在真核细胞中被分子鉴定的细胞表面多胺转运体是一种高亲和力腐胺/精脒转运体（LmPOT1），来自L.主要[24]（见下文）。来自T.cruzi公司基因组测序项目筛选氨基酸/生长素通透酶和60拍打（假定氨基酸转运蛋白）基因聚集在12组中(TcPAT1-12型)已确定[72]. 对TcPAT12的进一步研究表明，TcPAT12是氨基酸序列中分歧最大的成员，与LmPOT1的氨基酸同源性为55%[73]. TcPAT12在非洲爪蟾卵母细胞表明它是一种高亲和力的亚精胺转运体(K（K）_米=14–26μM）。它还运输腐胺（和我-精氨酸），但比精脒低7倍[73].

两个直系亲属(TcPOT1.1型和TcPOT1.2型)第页，共页Lm电位计1最近在T.cruzi公司基因组[74]. 这两个基因都是位于11号染色体上的杂合等位基因，它们的开放阅读框预测613和627个氨基酸的多肽具有95%的同源性。水病图谱表明，这两种蛋白都有12个跨膜结构域，具有胞内N端和C端[74]. 其中一个直系亲属，TcPOT1.2型，是TcPAT12型Carrillo等人之前描述的基因[73]. 与先前的发现相反，TcPOT1.2型及其旁白TcPOT1.1型识别腐胺和尸胺（但不是亚精胺或精胺）为配体[74]. 有趣的是，转运蛋白的功能和定位受细胞外环境中多胺含量的调节[74]. TcPOT1.1和在一定程度上TcPOT1.2能够覆盖整个细胞表面，从而在腐胺变得稀少时增加细胞的腐胺吸收。这表明克氏锥虫使用可以检测腐烂可用性的信号系统。总之，信号和运输系统似乎使寄生虫能够克服其合成多胺的能力从头开始考虑到腐胺的营养缺陷，这些系统是非常有希望的靶点[74].

DAB（1,4-二氨基-2-丁酮）是一种腐胺类似物，可抑制T.cruzi公司表乳糖苷酶呈剂量依赖性，导致氧化应激和随后的线粒体损伤(表1) [75]. 与腐胺共培养可逆转DAB的抑制作用。自T.cruzi公司DAB依赖于多胺摄取以维持生存，推测DAB竞争或抑制细胞表面腐胺转运体对腐胺的摄取，从而导致腐胺、亚精胺和锥虫硫蛋白的耗竭。因此，可以想象，观察到的氧化应激是由于缺乏锥硫蛋白所致。

利什曼病是一种由该属原生动物寄生虫引起的复杂疾病利什曼原虫[76]. 这种疾病是通过受感染的沙蝇的叮咬传播的静脉瘤和鲁氏杆菌属，分别是旧世界和新世界中最常见的向量。利什曼病主要是一种人畜共患疾病（在啮齿动物和犬只中有蓄水池）。然而，在非洲和印度次大陆，内脏利什曼病是由多诺瓦尼利什曼原虫是一种由白蛉在人与人之间传播的人类疾病[77].

该病的主要形式是皮肤、粘膜皮肤和内脏利什曼病，临床表现包括皮肤溃疡、肝损伤和贫血。最严重的形式是内脏利什曼病（也称黑热病或黑热病），这种寄生虫会导致肝脾肿大、发热、体重减轻和贫血[76]. 除非及时诊断和治疗，内脏利什曼病是致命的。利什曼病被认为是88个国家的地方病，有3.5亿人处于危险之中[17]. 据估计，感染人数超过1200万，每年有100万至200万皮肤型新病例和50万内脏型新病例。据估计，内脏利什曼病每年在全世界造成50000多人死亡。

大约有20种利什曼原虫感染人类。内脏利什曼病主要由三种多诺瓦尼乳杆菌复杂(donovani乳杆菌，婴儿利什曼原虫和查加西利什曼原虫)在大约70个国家流行，尽管大多数新病例仅限于相对较少的国家（印度、孟加拉国、尼泊尔、巴西、肯尼亚、苏丹和埃塞俄比亚）[76].利什曼原虫寄生虫以两种不同的形式出现，即在白蛉载体中的细胞外前鞭毛虫（感染性形式）和在人类宿主巨噬细胞的吞噬体内的细胞内无鞭毛体（复制性形式）。

目前内脏利什曼病的药物治疗存在着宿主毒性大、成本高、给药困难和耐药性发展等诸多弊端。七百多年来，五价锑一直是治疗内脏利什曼病的一线药物，印度除外，因为耐药性的广泛发展[78——80]. 抗真菌药物两性霉素B已成为内脏利什曼病的二线治疗药物，尽管其副作用严重且可能致命[79,80]. 两性霉素B的低毒脂质制剂已经开发出来，目前已成为发达国家内脏利什曼病的治疗选择[79,80]. 然而，由于费用高昂，这种治疗在大多数流行国家不是一种选择。目前正在研制米尔特福辛和巴龙霉素等药物，具有良好的治疗效果[80]. 不幸的是，它们还受到成本高、毒性大、给药途径困难、治疗时间长以及产生耐药性等限制。

类似于T.布鲁西，利什曼原虫由于寄生虫体内存在ODC、AdoMetDC和SpdS活性，因此寄生虫能够合成腐胺和亚精胺(图1)合成了用于氧化还原控制的锥硫蛋白。

乌尔曼及其同事的系统实验[81——83]多胺生物合成酶的基因验证多诺瓦尼乳杆菌作为药物靶点。敲除菌株多诺瓦尼乳杆菌ODC、AdoMetDC或SpdS缺陷的前鞭毛虫均被证明对多胺具有营养缺陷。ODC-null突变体的生长依赖于腐胺或亚精胺在体外[83]而AdoMetDC-和SpdS-null突变体仅对亚精胺具有营养缺陷[81,82]. 综上所述，这些结果表明亚精胺，而不是腐胺（除非转化为亚精胺），是生长发育所必需的多胺多诺瓦尼乳杆菌前鞭毛虫。

多胺生物合成作为药物靶点的潜力利什曼原虫研究结果表明，DFMO有效地抑制了多诺瓦尼乳杆菌和婴儿利什曼原虫培养中的前鞭毛虫[84,85]. 此外，APA（1-氨基氧基-3-氨基丙烷），一种在纳米摩尔范围内抑制ODC的腐胺类似物，也减少了多诺瓦尼乳杆菌前鞭毛虫（和无鞭毛虫）(表1) [86,87]. 通过添加腐胺或亚精胺，APA的生长抑制作用被完全逆转。有趣的是，过度表达ODC的寄生虫对抗肿瘤药物Pentostam的耐药性增加，同时也对APA产生耐药性，这表明ODC在肿瘤的发生发展中起作用利什曼原虫耐药性（见下文）[86].

尽管体内DFMO治疗抑制感染小鼠和仓鼠肝和脾中的寄生虫数量婴儿乳杆菌和多诺瓦尼乳杆菌，效果有限。这些结果表明，当时ODC，以及可能的多胺生物合成途径中的其他酶，并不是治疗内脏利什曼病的有用药物靶点[88,89]. 由于寄生虫在人类宿主的巨噬细胞中生活和复制，因此可以想象，它们可能通过从宿主细胞中获得多胺来逃避多胺的消耗[90].

为了确定ODC缺乏是否也影响细胞内无鞭毛菌的生长，乌尔曼和他的同事[91]研究ODC敲除毒力菌株的能力多诺瓦尼乳杆菌感染小鼠。发现感染ODC-null突变体的小鼠的肝脏和脾脏中的寄生虫数量分别比感染野生型的小鼠的数量低6-3个数量级多诺瓦尼乳杆菌通过ODC基因敲除物与ODC表达质粒的相合互补，恢复了感染性，证明了ODC对小鼠生长和生存的重要性多诺瓦尼乳杆菌哺乳动物宿主中的无鞭毛体[91]. 最近，研究还表明，口服腐胺可以恢复ODC缺陷寄生虫的毒性[92]. 因此，尽管早期有相反的适应症，靶向ODC和其他多胺生物合成酶多诺瓦尼乳杆菌可能是治疗内脏利什曼病的可行方法。不幸的是，目前还没有利什曼原虫多胺生物合成酶的结构信息。

AdoMetDC的有效抑制剂，如CGP40215A和MDL73811已被证明可抑制多诺瓦尼乳杆菌前鞭毛虫(表1) [82,93]. 在生长培养基中添加腐胺或亚精胺可以逆转酶抑制剂的作用。此外，研究表明，AdoMetDC在多诺瓦尼乳杆菌前鞭毛虫增加了对MDL73811生长抑制作用的抵抗力[82]. 然而，对多诺瓦尼乳杆菌使用浓度高达90μM的CGP40215A在小鼠巨噬细胞中观察到无鞭毛体(表1) [59].

锥虫类AdoMetDC家族的基因组分析表明利什曼原虫spp.也表达原酶[34]虽然前酶作为AdoMetDC的激活剂在该寄生虫中的功能作用尚未得到证实[34,58].

关于SpdS抑制剂对利什曼原虫增长和生存。唯一测试的SpdS抑制剂是正丁胺，其效力与甲基化CHA衍生物4MCHA相同(反式-4-甲基环己胺），对抗哺乳动物酶[94]. 当测试正丁胺对多诺瓦尼乳杆菌产ODC、AdoMetDC或SpdS的菌株，不仅SpdS高产菌株对正丁胺表现出抗性，而且ODC高产菌株也表现出抗性[95]. 这可能表明正丁胺不是SpdS的特异性抑制剂，但也可能作用于ODC。一个更可能的解释是，在ODC过度产生者中发现的腐胺水平增加，使这些细胞对抑制剂产生耐药性，该抑制剂与腐胺竞争相同的SpdS结合位点。这一建议也得到了补充腐胺保护野生型寄生虫免受正丁胺毒性的发现的支持[95].

这个N个,N个′-双（苄基）多胺类似物MDL27695具有强大的抗利什曼病活性，消除77-100%的多诺瓦尼乳杆菌1μM浓度的小鼠巨噬细胞无鞭毛体[63]. 在小鼠和仓鼠中，MDL27695有效抑制了寄生虫负担，在仓鼠中这种类似物对抗反义药物同样有效多诺瓦尼乳杆菌MDL27695的作用机制被认为与干扰DNA和RNA合成有关[63].

Cellgate合成的几种新型多胺类似物已被证明能抑制多诺瓦尼乳杆菌生长在体外[95]. 寡胺CGC-11211和CGC-11226以及大环多胺类似物CGC-11235都表现出IC₅₀值小于1μM。通过筛选各种抗利什曼原虫化合物多诺瓦尼乳杆菌过度产生ODC、AdoMetDC或SpdS的菌株，有可能鉴定出那些主要通过干扰多胺生物合成酶发挥作用的化合物[95].

结构分析L.主要TSA揭示了两个催化结构域：一个生成T（SH）的C末端合成酶结构域₂和可水解T（SH）的N末端酰胺酶结构域₂[96]. TryS的C末端活性位点是一个三角形的空腔，容纳三种底物（ATP、GSH和亚精胺）中的每一种。N-末端酰胺酶活性位点催化T（SH）的裂解₂和谷胱甘肽亚精胺，释放谷胱甘肽和亚精胺。TSA催化的四个反应如所示图4这种双功能TSA的TryS和酰胺酶活性必须达到平衡，才能达到GSH、亚精胺、谷胱甘肽酰亚精胺和T（SH）的最佳浓度₂通过限制对酰胺酶活性位点的访问，C末端可能提供了一种控制这些代谢物水平的机制[96]. 这表明干扰这种寄生虫中多胺和相关代谢过程的另一个目标。

五价锑作为治疗内脏利什曼病的一线药物的使用受到耐药性快速发展的威胁。其机制利什曼原虫spp.对锑的耐药性尚未完全阐明[97]. 一般认为，五价锑在具有生物活性之前必须还原为三价形式锑（III）。发生这种情况的机制尚不清楚。然而多诺瓦尼乳杆菌Sb（III）导致细胞内T（SH）快速耗竭₂和GSH以及TryR的抑制，导致二硫化物形式的伴随积累。这种硫醇同质性失衡被认为对寄生虫是致命的。经实验筛选的抗锑菌株利什曼原虫spp.通常显示T（SH）水平增加₂和GSH。这是由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和ODC的过度表达引起的，ODC是合成锥虫硫蛋白、谷胱甘肽和腐胺这两种前体的速率限制酶[98,99]. 可以想象，这些硫醇的合成增加使细胞对锑（III）对硫醇同态化的扰动作用更具抵抗力。ODC在抗反义现场分离物中过度表达多诺瓦尼乳杆菌[86]. 抗锑田间分离株也显示出胰蛋白酶和胰蛋白酶过氧化物酶水平升高，这与氢过氧化物解毒有关(图3)，强烈表明增强的抗氧化防御在临床抗锑药物中起主要作用[100]. 有趣的是，胰蛋白酶过氧化物酶已被基因验证为布氏锥虫指名亚种[53].

利什曼原虫前鞭毛虫和无鞭毛虫都能从环境中吸收多胺[101,102]. 在利什曼原虫多胺转运系统通常具有阶段特异性，前鞭毛虫和无鞭毛虫阶段具有不同的多胺转运体系[102]. 在多诺瓦尼乳杆菌和墨西哥利什曼原虫在无鞭毛的墨西哥乳杆菌，发现多胺转运依赖于温度和pH[102]. 它也是饱和的，独立于钠⁺浓度，但取决于质子动力。多胺转运的动力学分析结果表明，腐胺和亚精胺存在单独的转运系统利什曼原虫.腐烂物运输婴儿乳杆菌前鞭毛虫已经被证明是通过特定的能量依赖性和可饱和载流子发生的[85].

基因的克隆Lm电位计1编码高亲和力腐胺/精脒转运体L.主要作者：Hasne和Ullman[24]是首次对真核细胞表面多胺转运体进行分子鉴定。序列分析预测了一个含有803个氨基酸的蛋白质，具有9–12个跨膜结构域，还表明LmPOT1属于膜转运蛋白APC（氨基酸/多胺/有机阳离子）超家族[24]. LmPOT1在中的表达X·莱维斯卵母细胞诱导腐胺和精脒的高亲和力饱和转运。然而，当用布氏锥虫（通常运输多胺的能力较差）LmPOT1似乎主要运输腐胺K（K）_米值与在爪蟾卵母细胞。免疫细胞化学分析显示LmPOT1高表达，定位于细胞表面和鞭毛L.主要前鞭毛虫[24].

已显示DAB针对激活L.少校靶向ODC的前鞭毛虫以及这些寄生虫对腐胺的吸收(表1). 与DFMO对其他生物体的作用类似，用DAB预处理寄生虫会导致腐胺的吸收增加[103].

疟疾被世界卫生组织（WHO）确认为世界上三大最重要的传染病杀手之一，每年约有3.5亿至5亿临床疟疾发作[104,105]. 80%以上的疟疾相关死亡发生在撒哈拉以南的非洲。在非洲流行国家，疟疾占所有门诊就诊的25-35%，占所有住院治疗的一半，占所有医院死亡的35%。在一些非洲国家，这种疾病占公共卫生支出的40%。疟疾也在许多其他亚热带和热带国家流行，例如东南亚和拉丁美洲。因此，这种疾病被视为世界上许多最贫穷国家面临的主要健康、社会经济和发展挑战之一。

疟疾是由四种主要的疟原虫引起的，这些疟原虫是由吸血雌蚊叮咬人类而传播的按蚊属。间日疟原虫,卵形疟原虫和疟疾疟原虫毒力低于恶性疟原虫导致这种疾病最致命的形式。最近发现的人畜共患病转移诺氏疟原虫（猿猴疟疾）对人类的传播表明了疟原虫的进化性质，并强调了我们需要严格控制这些寄生虫对人类的传播[106]. 疟疾寄生虫在感染红细胞开始无性生活周期之前，在肝细胞内成熟。疟疾寄生虫对所有已知抗疟药物的耐药性急剧增加，严重疟疾的治疗被否定。传统上，疟疾预防依赖于抗叶酸药物（例如乙胺嘧啶和磺胺多辛）和氯喹或其衍生物（例如甲氟喹）。世卫组织倡导的当前治疗制度包括新的抗疟药物，如青蒿素与常规药物相结合，以延长有限的抗疟药药房的使用寿命。理想情况下，抗疟药应具有选择性，且对人体宿主基本无毒。它还应具有良好的口服生物利用度，并在几天内治愈，以限制耐药性的发展。

多胺是寄生虫体内的主要代谢物，总浓度为10 mM，多胺占寄生虫体内代谢物的14%恶性疟原虫代谢组[107].恶性疟原虫-受感染的红细胞含有大量腐胺和精胺，但精胺含量很低(图1) [108]. 就像在T.cruzi公司，精胺是由一种有点杂乱的化合物合成的恶性疟原虫SpdS不仅使用腐胺，还使用亚精胺作为底物(图1) [109]. 没有证据表明这些顶复合体寄生虫合成了锥虫硫蛋白。

疟原虫中多胺生物合成的最显著特征可能是一个单一的开放阅读框在~330 kDa分子量的独特双功能蛋白（AdoMetDC/ODC）中编码ODC和AdoMetDC(图5) [110]. 这种双功能AdoMetDC/ODC蛋白的优点可能不是通过底物的代谢通道来优化下游合成，因为AdoMetDC和ODC不会催化多胺生物合成途径中的连续反应。相反，双功能性可能对调节寄生虫中的多胺池很重要[111]. 与其他生物体中的单酶同源物相比，ODC活性受到腐胺的强烈反馈抑制，而AdoMetDC活性在双功能酶中不受腐胺的刺激[112,113]. 蛋白质-蛋白质相互作用以及长程通讯被提议调节双功能复合物中ODC和AdoMetDC的活性[111]，尽管各个结构域中的每个脱羧酶活性位点能够相互独立地发挥作用[112]. ODC活性似乎受到AdoMetDC结构域的存在的变构刺激[114]相反，AdoMetDC活性受到ODC结构域的抑制[112]. 通过这种方式，似乎实现了等摩尔级腐胺和dcAdoMet的生成。

AdoMetDC/ODC作为抗疟靶点的潜力很大程度上取决于DFMO预防疟疾寄生虫扩散的功效在体外[115]. 然而，DFMO似乎不像治疗非洲锥虫病那样有用，因为它不能治疗伯氏疟原虫感染体内[116]. 尽管DFMO对疟疾感染的治疗失败，但疟原虫对多胺的依赖性已经得到了很好的证实[108,117—119].

包括APA在内的新一代ODC抑制剂比DFMO对恶性疟原虫并展示IC₅₀~1μM的值(表1). 然而，腐胺也可以逆转这些抑制剂的作用[108]. 用ODC抑制剂处理过的寄生虫的明显恢复很麻烦，因为这意味着寄生虫可以通过有效的多胺摄取机制（见下文）克服ODC抑制，并且可能需要针对多胺生物合成或摄取中的额外活动。

用MDL73811（比DFMO活性高1000倍）抑制双功能蛋白的AdoMetDC活性也可阻止恶性疟原虫生长在体外[120]，但在体内疟疾模型(表1). 与锥虫相比[37,42]，抑制AdoMetDC活性恶性疟原虫不会导致AdoMet水平的积累，并且寄生虫的甲基化状态不受影响[117].

共抑制原生质体AdoMetDC/ODC的两种活性导致附加生长抑制效应和多胺生物合成的完全阻断，表明可能应用于治疗干预[117]. 与哺乳动物同源物相比，疟原虫AdoMetDC/ODC的脱羧酶活性位点在结构上是保守的，但AdoMetDC/DDC的双功能性质使其对靶蛋白-蛋白质相互作用位点具有吸引力，这一策略在选择性抑制多亚基蛋白方面越来越受欢迎[121,122].

缺乏完整的AdoMetDC/ODC双功能复合物的结构描述，主要是因为该大蛋白复合物在异源系统中难以表达。然而，已经描述了单个AdoMetDC和ODC结构域的同源模型，并用于预测这些结构域之间的相互作用位点(图5) [113,123]. 这个恶性疟原虫预计AdoMetDC属于自己的结构类[35]由于它存在于双功能蛋白复合物中(图5). ODC的同源模型显示出与其他ODC相似的拓扑结构，但也确定了其活性位点所涉及的残基的重要差异。这些差异可用于选择性抑制剂设计[113,123]. 此外，ODC结构域更难改变，并且依赖于所谓的连接子或铰链区域的存在(图5)活性双功能络合物[111,114].

SpdS作为药物靶点的潜力研究不如AdoMetDC/ODC广泛，但对其抑制的功能后果的全面分析表明，它是多胺生物合成途径中的一个重要流量控制点[119]. 用SpdS抑制剂CHA、4MCHA和二环己胺处理(表1)导致了恶性疟原虫细胞生长在体外[109].

晶体结构恶性疟原虫已获得含有MTA（5′-甲基硫腺苷）、亚精胺、精胺、AdoDATO、dcAdoMet或4MCHA的SpdS[124]. 这些结构解释了除其他现象外，活性位点在亚精胺结合方面的杂乱性，使酶能够合成亚精胺[124,125]. 此外，这些结构已被用于进一步开发新型有效的SpdS抑制剂，通过使用基于结构的虚拟筛选鉴定了几种活性位点结合物[126]. 显然，SpdS对于恶性疟原虫寄生虫需要进一步研究新抑制剂的设计。

小鼠疟疾的治疗(P.berghei博士)结合DFMO和N个,N个′-双（苄基）多胺类似物MDL27695可治疗该病。此外，这些治愈的小鼠对同一寄生虫株的再次感染具有抵抗力[127]. MDL27695快速抑制对氯喹敏感和耐药的生长恶性疟原虫菌株在体外(表1) [127]. MDL27695和氯喹的组合被证明会产生加性效应[128]. 因此，这为多胺类似物在干扰中的治疗潜力提供了证据恶性疟原虫增长。

一系列1,3,5-三嗪取代的多胺中的几个已显示出对恶性疟原虫在低微摩尔范围内，尤其是针对耐氯喹寄生虫[129]. 用IC筛选二胺衍生物识别的具有抗疟原虫活性的化合物₅₀值低至0.7μM，前提是这些衍生物含有苄氧基[130]. 没有选择性的迹象，但在利什曼原虫.

鸟氨酸是ODC的底物，似乎在恶性疟原虫抑制AdoMetDC/ODC的ODC活性会增加OAT（鸟氨酸氨基转移酶）的生成，以将潜在有毒的鸟氨酸分解为谷氨酸-5′-半醛，并最终分解为脯氨酸[117]. 的三维结构恶性疟原虫OAT最近得到了解决，研究表明，尽管其整体结构与人类蛋白质的结构相似，但也存在寄生虫特异性差异，可用于化疗干预。具体而言，仅在寄生虫OAT中发现了参与底物结合的环内的两个半胱氨酸残基，并预测其与硫氧还蛋白的独特相互作用[131]. 硫氧还蛋白在氧化还原调节中起着关键作用恶性疟原虫.

鸟氨酸水平的控制将多胺代谢与寄生虫的氧化还原控制联系起来。虽然没有证据表明在恶性疟原虫，由于在多胺缺失的寄生虫中1-Cys过氧化物酶体、硫氧还蛋白、谷胱甘肽转移酶和谷胱甘苷还原酶的转录水平降低，多胺代谢与寄生虫的氧化还原状态之间有着明确的关系[117].

在没有多胺的情况下，恶性疟原虫产生可诱导的LDC1（赖氨酸脱羧酶1），它能够从赖氨酸形成尸体碱[117,119,132]. 此外，似乎恶性疟原虫具有LDC2旁白，在细胞溶质中组成性表达[133]. 虽然在寄生虫中可以检测到氨基丙基尸胺，但最不发达国家在恶性疟原虫仍不清楚。

腐胺转运在感染诺氏疟原虫并被证明依赖于温度并与亚精胺和亚精胺竞争[134].恶性疟原虫-感染的红细胞表现出类似的腐胺吸收特征诺氏疟原虫-受感染的红细胞[135].

腐胺和亚精胺都被吸收到分离的活菌的质膜上恶性疟原虫寄生虫通过可饱和的温度依赖性过程，表现出不同多胺以及多胺前体鸟氨酸和其他基本氨基酸之间的竞争（J.Niemand，未发表的著作）。抑制分离寄生虫中多胺的生物合成导致腐胺和亚精胺的总摄取量增加，且摄取速率与细胞外钠无关⁺或K⁺浓度，但随着细胞外pH值的增加而增加。腐胺和亚精胺的摄取随着膜去极化而减少，随着膜超极化而增加。与中不同L.主要和T.cruzi公司，一种多胺转运蛋白尚未在疟原虫腐胺和亚精胺吸收系统可能通过将其与多胺结合来提供抗疟药物选择性递送的机制[136,137]. 这种方法可能被证明在提高抗疟药物的抑制能力以及减少其非特异性副作用方面是有效的。

DFMO对多胺生物合成的抑制显示出令人印象深刻的治愈率布氏锥虫冈比亚亚种感染，证实该途径是一个抗寄生虫药物靶点。然而，DFMO的不良药代动力学特性需要发现针对多胺代谢的替代抑制剂。锥虫类和疟疾寄生虫具有各种独特的特性，可以在未来的药物开发工作中加以利用。因此，在锥虫体内，锥虫硫酮的合成，特别是双功能TSA的合成可能是靶向的。以多胺摄取机制为靶点，阻止多胺摄取或利用该转运机制传递细胞毒性物质[11,136]可能对寄生虫很有效。这种方法在以下情况下可能特别有用T.cruzi公司，是一种多胺营养缺陷型，具有高效的腐胺/尸体转运体。抑制锥虫体内AdoMetDC的一个独特且选择性的工具可能是阻止其与前酶的必要相互作用。这种蛋白质-蛋白质相互作用的靶向性导致了小分子相互作用抑制剂的开发，目前正在其他系统中进行临床试验[121]. 疟原虫中双功能AdoMetDC/ODC的形成也可能受到类似的干扰。此外，对多胺对这些寄生虫重要性的全球认识可能会突出表明在抗寄生虫策略中可以针对的其他活动[138].

阿多达托

S公司-腺苷-1,8-二氨基-3-硫代辛烷

阿多毛

S公司-（5′-脱氧-5′-腺苷）-1-氨基氧基-4-（甲基磺酸）-2-环戊烯

AdoMet公司

S公司-腺苷蛋氨酸

腺苷甲硫氨酸脱羧酶

AdoMet脱羧酶

亚太地区

1-氨基氧基-3-氨基丙烷

中枢神经系统

中枢神经系统

CHA公司

环己胺

轻而快地擦掉

1,4-二氨基-2-丁酮

dcAdoMet公司

脱羧AdoMet

DFMO公司

α-二氟甲基鸟氨酸

最不发达国家

赖氨酸脱羧酶

4MCHA公司

4-甲基环己胺

MDL73811型

5′-{[（Z）-4-氨基-2-丁烯基]甲基氨基}-5′-脱氧腺苷

MGBG公司

甲基乙二醛双（鸟苷腙）

MTA公司

5′-甲基硫腺苷

燕麦

鸟氨酸转氨酶

ODC公司

鸟氨酸脱羧酶

拍打

假定氨基酸转运蛋白

PLP公司

磷酸吡哆醛

速度传感器

精脒合酶

SpmS公司

精胺合酶

TryR（TryR）

锥虫硫蛋白还原酶

TryS（尝试S）

锥虫硫蛋白合成酶

时间₂

二硫锥硫蛋白

TSA（交通安全管理局）

色氨酸酰胺酶

T（上海）₂

二氢锥虫硫蛋白

世界卫生组织

世界卫生组织

我们感谢Gordon Wells在创建图5（B） ●●●●。

这项工作得到了南非国家研究基金会（NRF）和瑞典国际开发合作署（SIDA，瑞典研究联系计划）之间合作研究交流赠款的支持。J.N.、M.W.、A.I.L.和L.B.是南非疟疾倡议的成员(http://www.sami.org.za). 此外，还获得了欧洲科学技术合作组织（拨款编号：COST-CM0801）（给L.P.和O.H.）和隆德皇家物理学会（给O.H..）的支持。