J癌症 2017; 8(17):3430-3440. doi:10.7150/jca.21125 这个问题 引用
审查
肿瘤中的糖酵解开关：涉及多少参与者？ 李煜 1 * ，陈迅 2* 、孙雪琪 1 ，王莲堂 1 、陈尚武 三
1.中山大学第一附属医院病理科，广州510080，中华人民共和国； 2.中山大学光华口腔医学院，中华人民共和国广州510055； 3.生物防治国家重点实验室、广东省药物功能基因重点实验室、教育部基因工程重点实验室、中山大学生命科学学院生物化学系，广州510275，中华人民共和国。 *这两位作者对这项工作的贡献相等。
引用： Yu L、Chen X、Sun X、Wang L和Chen S。肿瘤中的糖酵解转换：涉及多少玩家？。 J癌症 2017; 8(17):3430-3440. doi:10.7150/jca.21125。 https://www.jcancer.org/v08p3430.htm
复制 其他样式 摘要 细胞代谢的重新编程是癌症的标志。 癌症细胞更容易使用糖酵解，这是一种低效的能量代谢代谢途径，即使有足够的氧气可用。 这种对有氧糖酵解的依赖被称为Warburg效应，并促进肿瘤发生和恶性进展。 肿瘤中糖酵解转移的机制尚不完全清楚。 越来越多的证据表明，许多信号分子，包括致癌基因和抑癌基因，都参与了这一过程，但致癌信号如何减弱线粒体功能并促进糖酵解的转换尚不清楚。 在这里，我们总结了几个主要中介的当前信息，并讨论了它们触发Warburg效应的可能机制。
关键词 ：Warburg效应，葡萄糖代谢的重编程，有氧糖酵解，肿瘤代谢，糖酵解转换。
介绍 葡萄糖代谢的重新编程是肿瘤发生的关键事件。 癌细胞经历从氧化磷酸化（OXPHOS）到糖酵解的代谢转换，其中一个葡萄糖分子降解为两个丙酮酸分子（图 1 ). 根据细胞的供氧情况，丙酮酸要么在缺氧的情况下通过厌氧糖酵解途径还原为乳酸，要么在有氧的情况下氧化生成乙酰辅酶A，然后完全氧化为CO 2 和H 2 O通过柠檬酸循环。 大多数癌细胞的生长和生存都依赖于高糖酵解率，即使有足够的氧气[ 1 , 2 ]. 这种有氧糖酵解被称为Warburg效应，这种重新编程的机制还不完全清楚。 Warburg效应长期以来与缺氧有关，但它不仅适应缺氧，因为它也发生在常氧条件下[ 1 , 2 ]. 虽然癌细胞线粒体功能障碍可导致能量代谢改变，但大多数肿瘤细胞表现出正常的线粒体功能和OXPHOS[ 三 - 5 ]癌细胞中的高糖酵解通量并不意味着OXPHOS受损[ 6 ]. 糖酵解的高速度为癌细胞的生存和生长提供了优势[ 7 ]. 对肿瘤细胞使用糖酵解途径这一低效代谢途径提出了三种可能的解释[ 8 , 9 ]. 首先，与OXPHOS相比，通过糖酵解产生ATP的速度要快得多[ 10 ]. 其次，高糖酵解通量提供了足够的糖酵化中间产物，以满足快速增殖细胞的生物合成需求[ 11 - 13 ]. 最后，NADPH来源于糖酵解中间产物的积累导致的强化戊糖磷酸途径（PPP），使癌细胞能够维持足够水平的还原型谷胱甘肽，以抵抗化疗药物。
图1 糖酵解的主要步骤和Warburg效应中调节的可能关键酶。 在此过程中，己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）和丙酮酸激酶（PK）催化的三个反应是速率限制步骤。 在糖酵解过程中，每个氧化葡萄糖分子通过底物水平的磷酸化产生四个ATP分子，扣除磷酸化消耗的两个ATP后，净产量为两个ATP分子。 丙酮酸的去向在很大程度上取决于细胞的氧气可用性。 丙酮酸盐在缺氧条件下通过厌氧糖酵解途径还原为乳酸，或者在有氧条件下氧化生成乙酰辅酶A，然后完全氧化为CO 2 通过柠檬酸循环，产生大量ATP。 G-6-P，葡萄糖-6-磷酸； 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶； GLUT，葡萄糖转运蛋白； 水果-2,6-P2，果糖-2,6-二磷酸； 乳酸脱氢酶； MCT，单羧酸盐转运蛋白； TPI，磷酸三糖异构酶。
有人提出了几种机制来使癌细胞保持较高的糖酵解通量[ 11 ]. 首先，磷酸果糖激酶-1（PFK1）是糖酵解通量的关键驱动因素。 PFK2在癌细胞中的表达上调，并促进果糖-2,6-二磷酸的生成，果糖-2,16-二磷酸是PFK1的一种有效变构激活剂，可通过高ATP水平克服PFK1负变构反馈抑制。 第二，重新生成NAD + 乳酸脱氢酶（LDH）介导的乳酸生成有助于维持糖酵解。 此外，丙酮酸激酶M2（PKM2）在癌细胞中的表达上调。 丙酮酸上游PKM2通道糖酵解中间产物进入生物合成途径的变构和共价抑制[ 11 ]. 虽然代谢重编程长期以来被认为是肿瘤形成和肿瘤生长的一个特征，但触发和调节这一过程的机制仍不清楚。 在这篇综述中，我们主要关注肿瘤糖酵解转换调控的机制。 除了信号分子和转录因子HIF-1α、c-Myc、Akt和mTOR外，已被充分证明的主要调节因子，还有其他一些调节因子，包括癌基因K-Ras、抑癌基因p53、能量传感器单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）、非编码RNA、， sirtuin家族蛋白和脱乙酰化也将被讨论。
主调节器HIF-1α 低氧诱导因子-1（HIF1）由两个亚基组成，HIF-1α和HIF-1β，也称为ARNT。在生理氧水平下，HIF-α亚基对氧浓度敏感，被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，并靶向蛋白酶体降解。 缺氧时活性氧（ROS）的增加抑制PHD并稳定HIF-1α亚单位。 HIF-1α是糖酵解的主要调节因子，作为有氧糖酵分解和乳酸生成的激活剂发挥着重要作用。 增强葡萄糖转运蛋白（GLUT）和糖酵解酶的转录，包括GLUT1、己糖激酶II（HKII）、丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）和PKM2[ 14 - 16 ]. HIF-1介导的HKII上调导致低氧实体瘤的高糖酵解率[ 17 ]. 丙酮酸脱氢酶的磷酸化导致其失活，并抑制丙酮酸在三羧酸（TCA）循环中转化为乙酰辅酶A[ 18 , 19 ]. PKM2的催化活性低于PKM1。 肿瘤细胞中较高水平的PKM2导致碳水化合物中间产物的积累，促进大分子的生物合成和肿瘤细胞的增殖。 HIF-1α驱动许多糖酵解酶的表达，而低氧糖酵化又是维持HIF-1 a活性所必需的。 这构成了糖酵解酶-HIF-1α信号的新型前馈机制（图 2 ) [ 20 ].
图2 HIF-1α是Warburg效应的主要调节因子，作为有氧糖酵解的激活剂发挥着关键作用。 缺氧会增加ROS的生成，从而稳定HIF-1α。 HIF-1α诱导葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，促进糖酵化，而糖酵分解又是维持HIF-1β活性所必需的。 许多癌基因和肿瘤抑制因子参与HIF-1α的调节。 EZH2，zeste 2多梳抑制复合物2的增强子； GRIM-19，与类视黄醇干扰素诱导的死亡率相关的基因-19； LSD1，赖氨酸特异性脱甲基酶1； 活性氧； 核糖体蛋白S7； TKTL1，转克拉荷糖样1； 血管内皮生长因子； VHL，von Hippel-Lindau； WWOX，含有氧化还原酶的WW结构域。
HIF-1α活性受到致癌基因和其他因素的严格调控。 例如，在许多癌症类型中缺乏WW域氧化还原酶（WWOX），它与HIF-1α相互作用并调节其水平和反式激活功能。 WWOX缺失与糖酵解增强有关，WWOX缺乏的细胞更容易致癌[ 21 ]. zeste 2多梳抑制复合物2（EZH2）增强剂是一种多方面致癌蛋白，通过激活HIF-1α和Warburg效应促进胶质母细胞瘤的肿瘤发生和恶性进展。 HIF-1α激活对EZH2介导的代谢适应是必要的[ 22 ]. 核糖体蛋白S7（RPS7）通过抑制HIF-1α、GLUT4和乳酸脱氢酶B（LDHB）的表达抑制结直肠癌中的糖酵解[ 23 ]. 血管内皮生长因子（VEGF）通过上调HIF-1α促进胰腺癌糖酵解[ 24 ]. 组蛋白去甲基酶JMJD1A通过HIF-1α的协同激活促进糖酵解并促进癌症进展[ 25 ].
HIF-1α活性可以通过改变其稳定性来调节。 转瘢痕疙瘩酶样1（TKTL1）通过增加HIF-1α的稳定性和上调下游糖酵解酶和有氧糖酵解来促进致癌作用[ 26 ]. von Hippel-Lindau（VHL）基因是一种参与调节HIF-1α稳定性的肿瘤抑制因子。 VHL蛋白作为一种E3连接酶，泛素化HIF-1α并导致其被蛋白酶体降解。 HIF-1α在无VHL的情况下被组成性激活[ 27 ]. 与维甲酸-干扰素诱导的致死性-19（GRIM-19）相关的基因是一种潜在的肿瘤抑制剂，可促进VHL介导的HIF-1α在胶质母细胞瘤细胞中的泛素化和降解[ 28 ]. 赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1）是一种组蛋白去甲基酶，可阻止HIF-1α随后的乙酰化依赖性降解，并维持HIF1α依赖的糖酵解过程[ 29 ].
Akt和mTOR信号 Akt是一种促进癌症生长的丝氨酸/苏氨酸激酶，被称为“Warburg激酶”，因为它在正常氧条件下促进肿瘤细胞的糖酵解转换[ 30 , 31 ]. Akt激活促进葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达和活性。 广泛表达的葡萄糖转运蛋白GLUT1的转录在Akt激活后增强[ 32 , 33 ]. 缺乏E3连接酶S-期激酶相关蛋白2（Skp2）会损害Akt活化、GLUT1表达、糖酵解和癌症进展[ 34 ]. Akt信号转导诱导糖酵解速率控制酶HKII的表达[ 33 , 35 ]. Akt磷酸化并激活PFK2生成果糖-2,6-二磷酸，这是PFK1的变构激活剂[ 36 ]. 在缺氧期间，活性Akt积聚在线粒体中，磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1），使丙酮酸脱水酶复合体失活，使肿瘤代谢转向糖酵解[ 37 ]. 重要的是，Akt介导的有氧糖酵解不会影响OXPHOS的速率。 快速增殖的肿瘤细胞需要增加糖酵解通量以获得必需的代谢中间产物。 Akt介导的有氧糖酵解增强导致肿瘤细胞获得性放射抗性[ 38 ]. 组成活性Akt在低血糖条件下导致细胞死亡[ 31 ].
雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点也是Akt下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，由mTORC1和mTORC2两个复合物组成。 mTOR通过在常氧条件下诱导糖酵解酶的表达，充当Warburg效应的中心激活剂。 mTOR介导的PKM2（一种仅在肿瘤细胞中表达的限速糖酵解酶）的上调对有氧糖酵解和肿瘤生长至关重要[ 39 ]. 结节性硬化蛋白1和2复合物（TSC1/TSC2）通过mTORC1信号的失活负调控GLUT3的表达[ 40 ]. 跨膜黏蛋白MUC16通过激活mTOR增加糖酵解。 mTOR介导的糖酵解蛋白表达涉及HIF-1α、NFκB和c-Myc的激活[ 39 - 42 ]. 在刺激下，受体酪氨酸激酶（RTK）激活膜PI3K，PI3K招募并激活Akt。 因此，RTKs-PI3K-Akt-mTOR信号在有氧糖酵解和肿瘤生长的调节中起着关键作用（图 三 ) [ 43 - 45 ].
图3 RTKs-PI3K-Akt-mTOR信号通路在有氧糖酵解的调节中起着重要作用。 Akt和mTOR是Warburg效应的中心激活剂，促进葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，糖酵化酶受许多信号分子调节。 腺苷一磷酸活化蛋白激酶； MUC16，黏蛋白16； mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点； 受体酪氨酸激酶； Skp2，S相激酶相关蛋白2； TSC1/TSC2，结节性硬化蛋白1和2复合物。
癌基因和抑癌基因 癌基因K-Ras促进肿瘤的代谢重编程[ 46 , 47 ]. 已发现突变的K-Ras可上调GLUT1的表达，并通过增加葡萄糖摄取和糖酵解促进细胞在低糖培养条件下的存活[ 48 ]. 因此，K-Ras突变的肿瘤细胞非常容易受到糖酵解抑制剂的影响[ 48 ]. 小鸟嘌呤三磷酸酶（GTPase）ADP-核糖基化因子6（ARF6）是突变K-Ras的靶点，可促进Warburg效应和胰腺癌生长[ 49 ]. K-Ras G12D突变刺激葡萄糖摄取并将糖酵解中间体转化为非氧化性PPP[ 50 ]. K-Ras（G12V）激活导致线粒体功能障碍，促进从OXPHOS到糖酵解的代谢转换，并增强转化细胞的致瘤性[ 51 ]. K-Ras G13D突变与大肠癌糖酵解蛋白表达增加相关[ 52 ].
肿瘤抑制因子p53通过多种途径促进线粒体OXPHOS和抑制糖酵解，负调控细胞糖酵分解，促进肿瘤代谢重编程[ 53 , 54 ]. 下调葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3和GLUT4的表达[ 55 , 56 ]并促进磷酸甘油酯变位酶（PGM）的泛素化介导降解[ 57 ]. p53还直接抑制PPP中的第一种速率限制酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）[ 58 ]. p53失活和由此产生的PPP葡萄糖流量增加可能会增加葡萄糖消耗并引导葡萄糖在肿瘤细胞中生物合成。 此外，p53可能通过其靶基因抑制糖酵解[ 59 - 61 ]. 例如，p53诱导Ras-related associated with diabetes（RRAD），后者反过来抑制肺癌细胞中GLUT1的易位和糖酵解[ 59 ]. p53通过转录TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）下调糖酵化[ 60 , 62 ]. TIGAR将果糖-2,6-二磷酸（Fru-2,6-P2）降解为果糖-6-磷酸，并导致细胞Fru-2.6-P2水平显著降低。 Fru-2,6-P2是PFK1的变构激活剂，在糖酵解中促进果糖-1,6-二磷酸的生成。 p53还通过其靶基因负调控PI3K-Akt-mTOR通路。 p53激活mTOR上游主要负调控因子腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK），诱导Pten和TSC2负调控PI3K-Akt信号和mTOR活性[ 63 , 64 ]. 在前列腺癌异种移植小鼠模型中，需要HKII介导的有氧糖酵解来促进Pten-/p53缺陷驱动的肿瘤生长[ 65 ]. Pten缺失通过激活Akt-mTORC1-4EBP1轴促进HKII mRNA翻译[ 65 ]. p53缺失通过抑制miR143的生物发生增强HKII mRNA的稳定性[ 65 ].
鉴于p53在人类肿瘤中的高突变率，p53功能的丧失可能是导致Warburg效应的一个重要因素。 已经确定肿瘤相关突变体p53（mutp53）在常压氧下驱动Warburg效应，糖酵解抑制mutp53导致的肿瘤发生[ 66 ]. 突变的R175H和R273H p53蛋白通过mTOR信号触发PKM2磷酸化[ 67 ]. CD147通过抑制p53依赖性信号通路促进葡萄糖代谢的重新编程[ 68 ].
大约20年前，在c-Myc转基因小鼠的肝脏中观察到葡萄糖激酶、PK和PFK2水平的上调，这表明转录因子c-Myc是糖酵解酶的调节器[ 69 ]. c-Myc通过上调GLUT1促进葡萄糖摄取[ 14 , 70 ]并增强糖酵解酶HKII、PFK的转录[ 14 ]，和乳酸脱氢酶A（LDHA）[ 14 , 71 , 72 ]. c-Myc通过直接转录激活或抑制miR-29a和miR-29c的转录上调单羧酸转运体（MCT）的表达[ 73 ]. c-Myc促进聚嘧啶束结合蛋白（PTB）的转录，PTB与PKM前体mRNA结合并切换PKM剪接以支持PKM2变体，确保高PKM2/PKM1比率[ 74 , 75 ]. 抑制肿瘤细胞中的c-Myc可减弱低氧依赖性糖酵解重编程，是一种潜在的肿瘤治疗策略[ 76 , 77 ].
一些分子通过调节c-Myc活性促进糖酵解。 原癌基因人垂体瘤转化基因（PTTG）通过c-Myc途径调节GLUT1和几种糖酵解酶[ 78 ]. N-Myc下游调节基因（NDRG）家族成员可以操纵Myc介导的肿瘤代谢途径，最终改变Warburg效应[ 79 ]. NDRG2是一种肿瘤抑制因子，通过下调c-Myc转录激活物β-catenin来抑制c-Myc，从而抑制结直肠癌细胞中GLUT1、HKII、PKM2和LDHA的表达，从而成为糖酵解的关键调节因子[ 80 ]. 分化抑制因子1（Id1）是一种转录因子，通过调节c-Myc的表达水平，促进肝细胞癌细胞向需氧糖酵解的代谢转变[ 81 ]. lncRNA-MIF是一种c-Myc激活的长非编码RNA，通过促进c-Myc降解抑制有氧糖酵解。 lncRNA-MIF作为miR-586的分子海绵，与miR‐586的Fbxw7 mRNA竞争。 Fbxw7作为c-Myc的E3连接酶，促进c-Myc降解[ 82 ].
能量传感器 细胞能量代谢受到严格调控。 腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种有助于维持细胞能量平衡的代谢传感器[ 83 ]. 增加AMP:ATP和ADP:ATP比率激活AMPK，通过关闭脂质、碳水化合物、核糖体RNA和蛋白质的合成，加强从合成代谢状态到分解代谢状态的代谢过程[ 84 , 85 ]. 这导致糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的下调。 因此，AMPK负性调节肿瘤细胞的有氧糖酵解并抑制肿瘤生长 体内 [ 86 ]. AMPK失活促进代谢向有氧糖酵解转变，这需要HIF-1α的正常氧稳定性[ 86 ].
AMPK参与许多肿瘤糖酵解的调节，但其潜在机制尚不清楚。 AMPK在糖酵解转移中的作用也存在争议。 一些研究报告了AMPK的促糖酵解作用。 例如，AMPK通过糖酵解的正向调节部分支持侵袭性实验肿瘤的生长[ 87 ]. 癌细胞中锰超氧化物歧化酶（MnSOD/SOD2）上调增加线粒体活性氧（ROS），维持AMPK活化和糖酵解的代谢转移[ 88 ]. 星形胶质细胞升高基因-1（AEG-1）通过AMPK信号介导大肠癌细胞糖酵解和肿瘤发生[ 89 ]. 雄激素受体信号介导的前列腺癌细胞生长参与AMPK介导的糖酵解代谢转换[ 90 ]. miR-101-3p靶向三阴性乳腺癌AMPK调节糖酵解[ 91 ]. AMPK对平衡急性T细胞淋巴细胞白血病的糖酵解和线粒体代谢也至关重要[ 92 ].
非编码RNA microRNAs（miRNAs）参与各种癌症的发生，可能通过调节葡萄糖摄取和糖酵解酶来抑制有氧糖酵酵解（图 4 ) [ 93 ]. miR-22、miR-144和miR-1291直接靶向乳腺葡萄糖转运蛋白GLUT1[ 94 ]，卵巢[ 95 ]和肾癌细胞[ 96 ]miR-195-5p分别靶向膀胱癌细胞中的GLUT3[ 97 ]. 因此，肿瘤中这些miRNA的下调刺激有氧糖酵解。 HKII是糖酵解的关键介质，是miRNAs的另一个主要靶点。 miR-143直接抑制HKII的表达并调节肿瘤糖酵解[ 98 - 102 ]. miR-143水平与多种癌症中HKII蛋白的表达呈负相关，包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）[ 100 ]，乳腺癌[ 102 ]、胶质瘤[ 99 ]和肺癌[ 98 ]. miR-143介导的HKII抑制的缺失可能有助于肿瘤向有氧糖酵解转变[ 101 ]增强胶质母细胞瘤干样细胞的干细胞[ 99 ]. miR-143可通过mTOR激活下调[ 98 ]或通过miR-155[ 102 ]它还通过激活信号转导子和转录激活子3（STAT3）刺激HKII转录。 除miR-143外，miR-98和miR-199a-5p直接针对HKII[ 103 , 104 ]，miR-29b通过直接靶向Akt下调HKII/PKM2[ 105 ]. 这些miRNAs在几种癌症中的表达下调。 miR-378*通过PGC-1β/ERRγ转录途径诱导乳腺癌细胞糖酵解转移[ 106 ].
除HKII外，其他糖酵解酶和信号分子也是miRNA的靶点。 miR-320a调节PFK1的表达，从而调节其乳酸的产生[ 107 ]. miR-26b和miR-206下调PFK2驱动的糖酵解[ 108 , 109 ]. 一组miRNAs靶向LDHA并调节结直肠癌中的糖酵解[ 110 ]. miR-129-5p通过靶向线粒体丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）阻断糖酵解延缓肝癌发生[ 111 ]. miR-448通过下调甲基化CpG读取器KDM2B促进胃癌糖酵解代谢[ 112 ]. miR-21作为调节膀胱癌细胞有氧糖酵解的分子开关[ 113 ].
图4 非编码RNA靶向葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶。 一些肿瘤中一些miRNA的下调促进有氧糖酵解，并促进肿瘤的发展和进展。 HIF-1α是非编码RNA的主要靶点。 miRNA缺失或lncRNA-介导的HIF-1α稳定增强了HIF-1的活性，导致了Warburg效应。 丙酮酸脱氢酶； PDK，丙酮酸脱氢酶激酶。
除了靶向葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶外，许多miRNAs通过靶向糖酵化主调节因子HIF-1α发挥其功能（图 4 ). 据报道，miR-18b[ 114 ]，miR-186[ 115 ]，miR-199a[ 116 , 117 ]，和miR-592[ 118 ]通过直接靶向HIF-1α抑制几种癌症类型的有氧糖酵解。 这些miRNAs的低表达促进有氧糖酵解，并促进肿瘤的发展和进展。 缺氧条件下HIF-1α的上调反过来抑制miRNA表达并促进糖酵解[ 103 , 117 ]. miR-150靶向HIF-1α的特异性E3连接酶VHL，并促进胶质瘤中的Warburg效应[ 119 ].
长非编码RNA（lncRNA）也是调节Warburg效应的重要因素[ 120 , 121 ]. lncRNA-p21是低氧反应性的，对低氧增强糖酵解至关重要。 它与HIF-1α和VHL结合，破坏VHL-HIF-1α的相互作用和VHL介导的HIF-1α泛素化，导致HIF-1α积累[ 120 ]. 用于激酶激活的长基因间非编码RNA（LINK-A）是一种细胞质lncRNA，它介导BRK-依赖性HIF-1α磷酸化，从而在正常氧条件下稳定HIF-1[ 121 ]. 依赖LINK-A的常氧HIF-1α信号促进乳腺癌糖酵解重编程和肿瘤发生[ 121 ].
Sirtuin家族蛋白与脱乙酰化 Sirtuins是一个高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）家族 + )-调节大量细胞过程的依赖性蛋白脱乙酰酶[ 122 ]. 越来越多的证据表明，sirtuins参与了癌症代谢的调节[ 123 , 124 ]. 在7种哺乳动物sirtuin（SIRT1-7）中，SIRT1、SIRT3和SIRT6与葡萄糖利用的调节有关[ 125 , 126 ].
组蛋白去乙酰化酶SIRT6已被确定为一种调节癌细胞有氧糖酵解的肿瘤抑制因子。 小鼠SIRT6缺乏导致严重低血糖[ 127 ]. SIRT6作为组蛋白H3K9脱乙酰酶发挥HIF-1α和Myc的联合阻遏物的作用，并控制多个糖酵解基因的表达[ 128 , 129 ]. SIRT6缺陷细胞中HIF-1α活性和糖酵解增加[ 128 , 129 ]. 即使已知癌基因未激活，SIRT6缺乏也可能导致肿瘤形成[ 129 ].
SIRT3是线粒体基质中的主要脱乙酰酶，通过抑制Warburg效应发挥肿瘤抑制作用[ 130 , 131 ]. SIRT3通过降低细胞ROS水平调节HIF-1α的稳定性[ 130 , 131 ]. 缺少SIRT3会增加细胞活性氧，导致HIF-1α的稳定和代谢重编程[ 131 , 132 ]. 相反，SIRT3过表达抑制乳腺癌细胞的糖酵解和增殖[ 131 ]. SIRT3介导的活性氧变化归因于异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）和超氧化物歧化酶2（SOD2）的脱乙酰化和活化[ 133 ]. 此外，SIRT3脱乙酰化谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2（GOT2）抑制其与苹果酸脱氢酶2（MDH2）的结合，从而阻止苹果酸-天冬氨酸在线粒体膜间空间的穿梭[ 134 ]. 苹果酸穿梭器能够恢复细胞溶质NAD + ，这对糖酵解的高速度至关重要。 SIRT3还去乙酰化并激活PDH复合物（PDC）的丙酮酸脱氢酶A1（PDHA1）和PDH磷酸酶1（PDP1），促进OXPHOS将丙酮酸转化为乙酰辅酶A[ 135 , 136 ]
据报道，SIRT1刺激胰腺肿瘤病变中糖酵解基因的表达和肿瘤细胞的增殖[ 137 ]. 髓源性抑制细胞分化为M1表型需要SIRT1-mTOR/HIF-1α糖酵解途径[ 138 ].
其他监管机构 尽管上述几个主控器的作用对Warburg效应至关重要，但其他调节器也参与癌细胞的糖酵解转移。 Wnt信号介导的PDK1表达促进糖酵解和肿瘤生长[ 139 ]. CUE结构域蛋白2（CUEDC2）通过上调GLUT3和LDHA促进有氧糖酵解和肿瘤发生[ 140 ]. 促炎细胞因子白细胞介素22通过c-Myc和STAT3介导的HKII上调促进结肠癌细胞有氧糖酵解[ 141 ]. Hsc70相互作用蛋白（CHIP）的羧基末端是一种E3连接酶，通过CHIP介导的PKM2降解抑制卵巢癌有氧糖酵解进展[ 142 ]. iNOS/NO通过诱导PKM2核转位促进糖酵解[ 143 ]. 线粒体钙摄取1（MICU1）增加卵巢癌有氧糖酵解和化疗耐药性[ 144 ]. 表皮生长因子（EGF）促进有氧糖酵解，诱导人口腔癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）和癌干细胞特性[ 145 ]. Toll样受体3信号[ 146 ]和血清素信号[ 147 ]也会触发癌细胞的代谢重编程。 分子伴侣TNF受体相关蛋白1（TRAP1）[ 148 ]，粘着斑激酶（FAK）[ 149 ]，质膜相关蛋白Caveolin 1[ 150 - 152 ]，α/β-水解酶结构域5（Abhd5）[ 153 ]，Krüppel-like因子4（KLF4）[ 154 , 155 ]，无蜕皮[ 156 ]和Jumonji C结构域双加氧酶（JMJD5）[ 157 ]与肿瘤中的糖酵解开关有关。 一些病毒或病毒编码蛋白可以诱导肿瘤中有氧糖酵解[ 158 - 160 ].
结论 Warburg效应的触发是一个复杂的过程，涉及多个监管机构（表 1 ) [ 161 ]. HIF-1α是主激活剂。 在肿瘤发生过程中，过度生产或突变的生长因子通过RTKs-PI3K-Akt-mTOR途径激活转录因子HIF-1α、NFκB和c-Myc，导致葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达。 致癌过程中的癌基因激活和抑癌基因失活修饰PI3K-Akt-mTOR通路和下游HIF-1α活性的关键信号分子，促进糖酵解通量和肿瘤发展。 癌蛋白也可能激活sirtuins，一种蛋白脱乙酰酶家族，直接抑制糖酵解酶的转录或抑制HIF-1α和c-Myc的表达。 缺氧和肿瘤快速生长导致的ROS积累和能量消耗进一步刺激HIF-1α活性或通过能量传感器AMPK调节糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的产生。 致癌过程中缺少miRNA或lncRNA功能障碍可通过靶向糖酵解酶或调节HIF-1α促进有氧糖酵分解。 一个关键的问题是，Warburg效应是癌症的原因还是影响。 毫无疑问，有氧糖酵解是肿瘤代谢的标志，对肿瘤生存和生长至关重要。 研究的一个重要重点是肿瘤发生阶段，在此阶段启动葡萄糖代谢的重新编程。 研究表明，糖酵解酶的表达在某些肿瘤的癌前阶段发生改变[ 162 , 163 ]. 影像数据还表明，糖酵解升高可能发生在肿瘤形成的早期，并对癌症的发生起关键作用[ 164 , 165 ]. 据报道，14-3-3ζ介导的早期癌前乳腺上皮细胞LDHA上调促进糖酵解，有助于乳腺癌的发生[ 166 ]. 我们发现参与糖酵解的几种酶在高级宫颈上皮内瘤变中的表达增强，这是一种典型的宫颈癌前病变（Yu等人，未发表的数据）。 这意味着糖代谢的重新编程发生在致癌的早期。 需要更多的研究来阐明这一主题。
肿瘤细胞糖酵解增加为肿瘤治疗提供了潜在靶点。 实际上，破坏糖酵解确实会干扰肿瘤生长[ 167 , 168 ]. 葡萄糖转运蛋白、单羧酸转运蛋白和关键糖酵解酶（如HK II、LDHA、PFK和PKM2）被认为是潜在的靶点。 一些小分子，包括氯硝胺、2-脱氧葡萄糖（2-DG）、二氯乙酸和3-溴丙酮酸（3-BP）已经进行了临床测试，但许多候选分子仍在实验研究中[ 161 ].
表1 糖酵解转换的主要参与者及其主要特征
监管机构 下游分子 影响 工具书类 阿克特 GLUT1、HK II、PDK1、PFK2 + [32, 33, 35-37] AMPK公司 HIF-1α +, - [86] c-Myc公司 葡萄糖激酶、GLUT1、HKII、LDHA、MCT、PFK、PK、PKM2 + [14, 69-75] HIF-1α GLUT1、HK II、PDK、PKM2 + [14-17] K-Ras公司 过量1 + [48] lncRNA HIF-1α，VHL + [120, 121] 微小RNA Akt、GLUT1、GLUT3、HIF-1α、HKII、LDHA、PDK4、PFK、PFKFB3、PKM2 +, - [94-105, 107-111] mTOR公司 GLUT3、HIF-1α、c-Myc、NFκB、PKM2 + [39-42] 第53页 AMPK、GLUT1、GLUT3、GLUT4、G6PD、miR143、PGM、Pten、RRAD、TIGAR、TSC2 - [55-60, 62-65] SIRT1、SIRT3、SIRT6 HIF-1α、Myc、PDHA1、PDP1 -, + [128-132, 135-137]
致谢 本研究由国家自然科学基金（No.31670788和No.81172485）、教育部博士项目基金（No.2013017110007）和广东省药物功能基因重点实验室开放基金（No.2014B030301028）资助。
竞争性利益 提交人声明，不存在竞争利益。
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收到日期：2017-5-22 2017-8-31接受 发布时间：2017-9-20
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