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MHCⅡ类相关胃癌突变与肿瘤缺乏后续发展相关

  • 作者：
    • 约翰·亚沃斯基
    • 乔治·布兰克

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  • 在线发布时间： 2017年9月29日     https://doi.org/10.3892/mco.2017.1432
  • 页： 1119-1121
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摘要

肿瘤细胞表达主要组织相容性II类（MHCII）的作用一直存在争议，有证据表明，肿瘤细胞表达MHCII可能导致抗肿瘤免疫反应和肿瘤细胞凋亡，并且MHCII具有促肿瘤功能。癌症基因组图谱（TCGA）表明，高度特异的MHCII转录激活蛋白RFX5、RFXAP、RFXANK和CIITA存在许多有害突变。此外，非多态性人类白细胞抗原（HLA）‑DRA基因的突变也很常见，该基因编码最显著的人类MHCII分子HLA‑DR的重链。对于大多数TCGA癌症数据集来说，MHCII特异性突变与临床结果无关。然而，胃癌是一个例外，数据表明MHCII特异性突变与更有利的结果相关。这些数据提出了一个问题，即胃癌突变是否代表有效的单倍体不足，或者与良好结果相关的突变是否与限制代表这些MHCII相关蛋白的两个等位基因功能的其他胃癌分子特征一起发生。

介绍

MHCII表达对固体的潜在影响当肿瘤细胞变得明显时，人们对其产生了更大的兴趣20多年前，肿瘤发生特异性突变干扰素-γ（IFN-γ）干扰MHCII诱导(1–9). 作为一个整体例如，视网膜母细胞瘤抑癌蛋白的缺乏导致促增殖蛋白YY1的过度表达turn是维持组蛋白的抑制复合物的一部分MHCII启动子处的脱乙酰酶活性，从而阻断MHCII增强子蛋白的组装，包括特异性MHCII增强子体蛋白、RFXANK、RFXAP、RFX5和CIITA(10,11). 此外，Ostrand-Rosenberg和同事(12,13)已经确立了肿瘤细胞-MHCII表达对肿瘤发展的影响，尽管存在对于是否在自然状态，有CLIP表达式的期望阻断内源性MHCII肿瘤肽负载，或在缺乏的情况下常规共刺激分子的肿瘤细胞表达。肿瘤细胞MHCII表达的凋亡机制提供了另一种可能的“抗肿瘤”作用(14,15).

数据收集方法

临床和原发肿瘤标本突变胃腺癌（STAD）皮肤的Microsoft Excel文件皮肤黑色素瘤（SKCM）、肺腺癌（LUAD）、结肠腺癌（COAD）、头颈部鳞癌（HNSC）下载了膀胱尿路上皮癌（BLCA）癌症套件来自TCGA数据门户（dbGaP项目批准号6300）。这个TCGA的“首次治疗后的新肿瘤事件”栏每个癌症数据集的临床随访文件用于根据新肿瘤的发展与否对条形码进行分类(表一，新肿瘤和否随后的肿瘤）。要获取匹配的条形码临床和体细胞突变文件原始肿瘤标本突变文件被截断，以包含以下字符为TCGA-##-###。突变数据，包括截断的肿瘤样本条形码，人类基因组组织符号HLA-DRA和集合的突变类型（非同义或沉默）相关转录因子（CIITA、RFX5、RFXANK和RFXAP）收集每个癌症数据集的MHC II类。突变使用PROVEAN网络工具进行评估(16)Excel COUNTIF函数用于获得每个MHC II类编码区突变的数量每个新肿瘤组和无后续肿瘤组的条形码癌症数据集和各组之间的统计比较是进行。采用t检验获得P值。P<0.05为被认为显示了统计上的显著差异。使用Microsoft Excel（Microsoft公司，华盛顿州雷蒙德，美国）。

表一。

MHC II类相关突变数据用于研究的六个TCGA癌症数据集。

表一。

MHC II类相关突变数据用于研究的六个TCGA癌症数据集。

TCGA癌数据集
STAD公司SKCM公司LUAD公司COAD公司HNSC公司BLCA公司
MHC等级数量TCGA的II编码区突变  47106  42  39  33  33
编码数量去除沉默突变时的区域突变  39  65  34  29  25  24
总样本量来自TCGA379470542216510395
CIITA编号突变  16  37     7     8  15     9
RFX5数量突变  13     6  23  13     5     7
RFXANK编号突变     3     2     1     1     0     1
RFXAP数量突变     1     2     0     2     3     2
HLA-DRA编号突变     6  18     3     5     2     5
突变总数  39  65  34  29  25  24
新增肿瘤数可用于研究的条形码  74101166  48  63  82
编号可用于研究的后续肿瘤条形码224182243156215146

[一]已编译的数据从标有“SOM，MHC Class II”的SOM文件获取，网址：http://universitysminarassociates.com/media/SOM_MHC_Class_II.pdf.五个编码区的突变总数表示非同义突变，即沉默突变被删除。STAD公司，胃腺癌；皮肤黑色素瘤；LUAD，肺腺癌；COAD，结肠腺癌；HNSC，头部和颈部鳞状细胞癌；膀胱尿路上皮癌；HLA、，人类白细胞抗原；MHC，主要组织相容性复合体；TCGA，癌症基因组图谱。

在涉及人类的研究中执行的所有程序参与者符合机构和国家研究委员会与1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德规范标准。本研究无需IRB批准经美国国立卫生研究院数据库批准表型和基因型（dbGaP），项目编号：6300；批准授予乔治·布兰克。

结果和讨论

TCGA提供了大量关于许多癌症数据集中的突变。为了获得可能影响MHCII表达的突变，TCGA被搜索RFXAP、RFXANK、RFX5、CIITA和HLA-DRA的突变。其他MHCII由于潜在的混淆，结构基因被排除在外由高度多态性引起。总的来说以下TCGA数据集的非同义突变率上述MHCII特异性蛋白的收集量为~8–9%：STAD，SKCM、LUAD、COAD、HNSC和BLCA。

连接TCGA临床的机会信息，尤其是消极与积极结果特别的突变仍然有限，主要是由于最小的突变条形码重叠（患者样本）用于突变结果和临床信息。然而，可以尝试将突变结果与无后续肿瘤或上述癌症数据集的新肿瘤，特别是由于代表这一点的可用条形码数量相对较高区别(表一). 六个人中TCGA数据集表示大量突变和无继发肿瘤和新发肿瘤病例，仅胃癌数据集（STAD）表明与MHCII特异性突变，即更多突变与非继发性肿瘤(表二). 的STAD非继发肿瘤中的31个突变第21组可由PROVEAN进行评估(17)web工具，其中9个是有害的12例为中性。新肿瘤中的两个突变PROVEAN对该组进行了评估，发现其中1种有害1例为中性。

表二：。

每个基因的平均突变数新肿瘤和No的条形码和统计比较后续肿瘤组

表二。

每个人的平均突变数新肿瘤和No的条形码和统计比较后续肿瘤组

TCGA癌数据集
STAD公司SKCM公司LUAD公司COAD公司HNSC公司BLCA公司
平均突变/新肿瘤组的条形码0.0270.1780.0840.1880.0160.037
平均突变/无后续肿瘤组的条形码0.1380.1370.0620.1090.0420.110
P值比较新肿瘤和无后续肿瘤0.0040.5120.4810.2750.2380.052

[一]已编译的数据从标有“SOM，MHC Class II”的SOM文件获取，网址：http://universitysminarassociates.com/media/SOM_MHC_Class_II.pdf.平均值；STAD，胃腺癌；SKCM，皮肤黑色素瘤；肺腺癌；COAD，结肠腺癌；头颈部鳞状细胞癌；BLAC，膀胱尿路上皮癌；TCGA，癌症基因组图谱。

如上所述对于MHCII是否促进或抑制实体肿瘤的发展。上述数据支持前一种可能性，但无疑有很多影响实体瘤表达的环境MHCII对肿瘤进展可能有不同的影响。例如，不同的实体瘤可能受到组成型的不同影响MHCII表达或通过IFN-γ诱导MHCII。此外，MHCII表达在不同阶段可能有不同的影响肿瘤发生。免疫功能的可变影响问题跨越了对免疫系统在肿瘤中作用的考虑发展。免疫检查点抑制剂有很大的阳性反应对至少一部分患者的益处(18)但在其他情况下，证据表明炎症，尤其是慢性炎症与肿瘤发展相关(19,20).

MHCII表达对固体的负面影响肿瘤细胞可能包括诱导T细胞无能(21)，由于缺乏协同刺激分子，但之前的一项研究表明，非专业人员抗原提呈细胞，包括实体肿瘤细胞，能够使用替代共刺激分子，如ICAM1(22). 另一个可能的解释MHCII表达的负面影响是MHCII促进实体肿瘤细胞吞噬T细胞(23,24).

总之，当前研究表明至少在某些情况下，肿瘤细胞上MHCII的表达可能表示预后不良。这样的结论要求基于MHCII与免疫相互作用的问题场景该系统将促进抗肿瘤免疫反应。

致谢

作者想感谢安娜·瓦伦丁计划和州纳税人佛罗里达州。

词汇表

缩写

缩写：

MHC公司

主要组织相容性复合体

STAD公司

胃腺癌

TCGA公司

癌症基因组图谱

CIITA公司

第二类交易动因

RFX公司

调节因子-X

SKCM公司

皮肤黑色素瘤

LUAD公司

肺腺癌

COAD公司

结肠腺癌

BLCA公司

膀胱癌

HNSC公司

头颈癌

工具书类

1 

Lu Y、Boss JM、Hu SX、Xu HJ和Blank G：HLAⅡ类细胞凋亡相关视网膜母细胞瘤蛋白的拯救信使RNA干扰素γ在非小细胞肺中的诱导作用癌细胞。缺乏相关的表面II类表达HLA-DRA诱导中存在特定缺陷。免疫学杂志。156:2495–2502. 1996公共医学/NCBI

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三 

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4 

Lu Y、Ussery GD、Muncaster MM、Gallie BL和Blank G：视网膜母细胞瘤蛋白依赖性的证据和独立IFN-γ反应：RB协同救援IFN-γ诱导MHCⅡ类基因转录不可诱导乳腺癌细胞。致癌物。9:1015–1019.1994公共医学/NCBI

5 

Lu Y、Tschicardt ME、Schmidt BJ和Blank G:II类转录激活因子的IFN-γ诱导性为人类肿瘤细胞系中的特异性缺失：与视网膜母细胞瘤蛋白拯救IFN-γ诱导的HLAII类基因。免疫细胞生物学。75:325–332. 1997查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI

6 

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2017年12月
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