介绍
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，影响全球近3%的人口，相当于全球超过1.25亿例(Rendon和Schäkel，2019年;科尔曼，2020年). 目前尚无西医治疗银屑病的方法，停药后银屑病复发限制了现有非治疗性治疗的临床疗效。目前治疗银屑病的药物包括糖皮质激素、维生素D类似物、维甲酸类药物和钙调神经抑制剂，这些药物可以缓解症状并达到治疗效果。然而，长期使用会导致不良反应，例如复发和反弹，以及皮肤萎缩和高钙血症的发展，特别是在不定期使用或滥用糖皮质激素后(Heath等人，2019年;伊斯兰等，2019年;Mourad等人，2019年;van der Kraaij等人，2019年). 中医药因其疗效可靠、历史悠久而被中国银屑病患者广泛接受。我们的系统综述表明，中药治疗银屑病是有效的(Yu等人，2007年;Yu等人，2013年;Zhang等人，2014年;Zhang等人，2016年;Yu等人，2017年).
银屑病皮损中角质形成细胞过度增殖，促进颗粒层和角化层的分化，改变角蛋白和相关基因的表达，导致异常的表皮分化，如角化不足、棘层厚、颗粒层减少和表皮突出(Jain等人，2016年;Szczerkowska-Dobosz等人，2020年). 雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，包含两种蛋白质复合物，即雷帕霉素复合物1和2（mTORC1和mTORC2）的哺乳动物靶；值得注意的是，mTORC2是蛋白激酶B（Akt）的主要下游调节因子(拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年;于和崔，2016;Switon等人，2017). 研究报告了mTORC1及其下游分子核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）在银屑病患者皮损中的过度活性(Buerger等人，2017年;Rabana-Ruiz和Korolchuk，2018年)高活性的Akt/mTORC1/S6K1通路可导致角质形成细胞异常分化，这是公认的银屑病的重要病理特征(Akinduro等人，2016年;Balato等人，2017年;Cai等人，2019).
人类永生角质形成细胞HaCaT是一种常用的细胞，可以表达分化标记物，如角蛋白、洛里克林、总苞蛋白和丝聚蛋白(Johnston等人，2013年). 当角质形成细胞受到TNF-α、IFN-γ、IL-22和IL-17A的刺激时，它们可以表达与银屑病相关的炎症标志蛋白，如趋化因子和促炎细胞因子(Jiang等人，2017年;Jiang等人，2019年). IMQ诱导的小鼠银屑病模型在临床表现、组织病理学和免疫学变化方面与人类寻常型银屑病非常相似(Flutter和雀巢，2013年). 因此，本研究涉及使用IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞和IMQ诱导的银屑病小鼠。
扶正和扶正止痒汤（FZHFZY）是由皮肤科中医大师陆传健研制的。根据中医理论，FZHFZY包括七种草药：牛心草。海桐根、蛇床子、土茯苓、熟地黄。，当归和石榴皮(Chen等人，2020年). 广东省中医院已将该配方用作治疗银屑病患者的外用药物。我们2010年至2017年的回顾性分析发现，FZHFZY治疗在改善银屑病患者的临床症状和缓解瘙痒方面取得了令人满意的结果。然而，FZHFZY治疗银屑病的作用机制尚不清楚。
本研究旨在观察FZHFZY对IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α刺激的HaCaT细胞和IMQ诱导的银屑病小鼠模型表皮分化的影响。我们进一步探讨了FZHFZY治疗银屑病的作用机制，为FZHFZ发展成为安全有效的现代配方奠定了基础。
材料和方法
试剂
Dulbecco改良Eagle's培养基（DMEM）和胎牛血清（FBS）购自Gibco实验室（美国纽约州格兰德岛；目录号0030034DJ和12483020）。地塞米松（DEX）乳膏来自深圳华润三九制药厂（中国广东深圳；目录号H44024170）。咪喹莫特（IMQ）乳膏是从四川明信药业有限公司（中国四川；目录号H20030128）获得的。重组人白细胞介素（IL）-17A、IL-22、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α购自Peprotech（美国新泽西州洛基希尔；目录号96-200-17-5、96-200-22-2、96-300-02-20和96-300-01A-10）。3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）从Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯；目录号M2128）获得。p-Akt（pT308）、Akt、p-mTOR（pS2448）、mTOR、p-S6K1（pS424）、S6K1、角蛋白5、角蛋白14、角蛋白15和3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）的特异性抗体均购自Abcam（美国马萨诸塞州坎布里奇；目录号ab38449、ab8805、ab109268、ab32028、ab131436、ab32529、ab8245、ab52635、ab119695和ab52816）。抗利尿激素抗体来自赛默飞世尔科技公司（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆；目录号PA5-30583）。filaggrin和involucrin的特异性抗体来自CohesionbioBiosciences Ltd（美国北卡罗来纳州伯灵顿；目录号CPA4410和CPA1624）。p-S6（pS240/244）和S6的特异性抗体是从Cell Signaling Technology（美国马萨诸塞州丹弗斯；目录号5364S和2217S）获得的。
FZHFZY的植物材料和制备
本研究中的FZHFZY配方包含七种中草药成分(表1). 所有植物材料均为药典级，取自中国广东广州康美药业有限公司。用蒸馏水提取草药，将提取物浓缩至5 g/ml，并在4°C下保存，以备研究。
超高效液相色谱分析
将标准化合物和FZHFZY干粉溶解在含有0.1%甲酸的甲醇中。使用UHPLC-Acquity系统（美国Waters）收集色谱指纹，该系统包括UHPLC泵和光电二极管阵列检测器，扫描范围为200至400 nm，记录范围为330 nm。HPLC条件如下：色谱柱：ACQUITY BEH C18，100×2.1 mm，1.8μm粒径（Waters），柱温40℃；流动相：（A）乙腈；（B） 0.1%甲酸；流速，250μl/min；注射体积，3μl；梯度，8%A（0分钟），30%A（15分钟），55%A（17分钟）和60%A（20分钟）。
IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α刺激的HaCaT细胞
HaCaT细胞系来自上海科学院细胞培养室（中国上海）。细胞在补充有10%FBS的DMEM中生长，并在加湿的5%CO中培养2大气温度为37°C。用IL-17A（10 ng/ml）、IL-22（10 ng/ml）、IFN-γ（10 ng/ml）和TNF-α（25 ng/ml(Jiang等人，2017年;Jiang等人，2019年).
MTT分析
用MTT还原法测定细胞活力。将细胞接种到96个培养皿中，培养液为DMEM+10%胎牛血清，密度为每孔5000个细胞，然后用IL-17A（10 ng/ml）、IL-22（10 ng/ml）、IFN-γ（10 ng/ml）和TNF-α（25 ng/ml）处理。孵育24小时后，将FZHFZY或DMEM（对照）加入孔中，然后孵育24小时。然后，向每个孔中添加10μl MTT溶液，培养平板4小时。最后，用0.04 N HCl在异丙醇中溶解细胞，并评估每个孔在570 nm处的吸光度。
动物
雄性BALB/c小鼠（6-8周龄；18-22 g）来自广东省实验动物中心（中国广州）。这些老鼠被喂食标准饮食，可以自由饮水，并被安置在标准的实验室条件下。动物实验方案由广东省中医医院动物实验伦理委员会批准。
咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型
将每日局部剂量为50 mg的IMQ乳膏涂抹在小鼠背部的剃光区域（3×2.5 cm），持续7天，以创建如前所述的银屑病样小鼠模型(Lu等人，2019年).
FZHFZY管理
30只BALB/c小鼠随机分为5组：1）对照组和IMQ组外用凡士林；2） IMQ+DEX组局部应用10 mg/kg DEX；3） IMQ+中剂量FZHFZY组外用0.2ml FZHFZ，浓度0.125g/ml，每日1次；4）IMQ+高剂量FZHFZY组每天在背部剃须区局部涂抹0.2ml浓度为0.25 g/ml的FZHFZ。每日使用IMQ乳膏前2天开始给药，持续7天。
银屑病面积和严重程度指数分析及皮肤组织学检查
使用改进的人类评分系统，即银屑病面积严重程度指数（PASI），对每个病变的严重程度进行分级和监测，该指数包括连续9天的皮肤病变面积、红斑、鳞屑和增厚。PASI得分为0（无）；1（轻）；2（中等）；3（严重）；和4（极其严重）(Pang等人，2018年). 从石蜡切片上切下组织切片（7μm），用苏木精和伊红（H&E）染色，用光学显微镜进行病理观察。
实时聚合酶链反应分析
使用Trizol（Invitrogen，美国）从样品中提取总RNA，并使用紫外分光光度计（Beckman，DU-530，美国）检测RNA浓度。根据PrimeScript RT试剂盒（中国塔卡拉）说明书中提供的条件，在95°C下变性15秒，在61°C下退火15秒后，RNA被反转录为cDNA通过共扩增35个周期。基于SYBR Premix Ex Taq II配方（中国塔卡拉），使用荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪器（美国Thermo Life，ViiA7）进行定量分析。本研究中使用的引物序列列于表2相对mRNA数量由2ΔΔCT方法，数据归一化为GAPDH看家基因。
西方印迹法
使用裂解缓冲液对组织进行裂解，然后在4°C下以15000 rpm离心15分钟，以获得总蛋白样品。用双辛可尼酸试剂盒对总细胞蛋白质浓度进行定量。每个样品中的蛋白质通过12.5%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，并转移到聚偏二氟乙烯膜上。在室温下用3%牛血清白蛋白封闭膜30分钟。然后在4°C下将封闭的膜与各种一级抗体培养过夜，然后与各种二级抗体培养1小时。最后，使用Bio-Rad成像系统（美国加利福尼亚州Hercules的Bio-Rad Biosciences）检测蛋白质。
统计分析
报告累积数据的图表均使用GraphPad Prism 5.0生成。使用社会科学软件v19.0的统计软件包进行统计分析。结果显示为至少三个独立实验得出的平均值的平均值±标准误差。学生的t吨-组间比较采用检验，多重比较采用单因素方差分析。A类第页小于0.05的值被认为具有统计学意义。
结果
FZHFZY的质量控制和化学成分
为了控制FZHFZY的质量，对其进行了色谱指纹图谱分析(图1). 七种化学品，包括5种-O（运行）-咖啡酰基莽草酸、新落新妇素、出租车花甙3-O（运行）-从这七种草药中鉴定出鼠李糖苷、新异阿斯替宾和异阿斯替宾通过UHPLC分析(表3).
FZHFZY抑制IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞增殖并改善其表皮分化
由于IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞更可取在体外迄今为止的银屑病模型(Jiang等人，2017年;Jiang等人，2019年)我们在培养基中用多种细胞因子（10 ng/ml IL-17A、10 ng/ml IL-22、10 ng/ml IFN-γ和25 ng/ml TNF-α）处理HaCaT细胞24小时，以诱导银屑病状态。我们首先评估了FZHFZY对IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α刺激的HaCaT细胞增殖的影响。在暴露于不同浓度（0.625、1.25、2.5、5和10 mg/ml）的FZHFZY 24 h后，IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α刺激的HaCaT细胞的活性以剂量依赖性的方式降低(图2A).
为了评估FZHFZY对IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α刺激的HaCaT细胞表皮分化的影响，我们测量了loricrin、filagrin、invlucrin、角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15的mRNA表达，这些mRNA表达与经典的表皮分化有一定的关系(Szczerkowska-Dobosz等人，2020年).图2B与对照组相比，IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞中loricrin、filagrin和involucrin mRNA水平下调，角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15水平上调；如RT-PCR所示，FZHFZY显著调节与表皮分化相关的标记物浓度。
FZHFZY改善IMQ诱发银屑病的皮肤症状
在小鼠模型中评估了FZHFZY对IMQ诱导的银屑病样皮肤损伤的疗效(图3A)是研究银屑病及其治疗药物的理想小鼠模型(Lu等人，2019年). 实验期间，每天对IMQ诱导的皮肤炎症的特征特征（鳞屑、红斑和浸润）进行PASI评分。连续9天将FZHFZY或载药外敷于BALB/c小鼠背部的剃须区，第3天至第9天使用IMQ。开始使用IMQ两天后，小鼠背部皮肤开始出现增厚和红斑的迹象。与IMQ组相比，FZHFZY治疗组在第5-9天的特定皮肤鳞屑、红斑和浸润明显减少。与仅IMQ组相比，中剂量或高剂量FZHFZY组的PASI评分显著降低(图3B).
FZHFZY改善IMQ小鼠皮肤组织病理学
为了评估FZHFZY对IMQ诱导的银屑病小鼠的影响，用4%多聚甲醛固定各组小鼠的部分背部皮肤，然后用H&E染色，如图所示图3C、D与正常对照组相比，IMQ治疗组小鼠的H&E染色显示出明显的组织学特征，特征是表皮棘细胞层增厚、角化不全和真皮层大量炎性细胞浸润。相反，在DEX组和中、高剂量FZHFZY组，症状减轻，表现为背部皮损角化不全细胞数量减少，表皮棘细胞层变薄，表皮变薄。结果表明，FZHFZY治疗可减轻IMQ诱导的银屑病样皮肤表型。
FZHFZY调节银屑病小鼠皮肤表皮分化相关分子的表达
为了评估FZHFZY是否影响IMQ诱导的银屑病小鼠皮肤的表皮分化，我们通过RT-PCR和western blotting检测了皮肤中的loricrin、filaggrin、invlucrin、角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15的表达。结果表明，与对照组相比，IMQ组loricrin、filagrin和involucrin的表达显著降低，角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15的表达增加(图4). 然而，与IMQ组相比，FZHFZY组背部皮肤中lorisrin、filagrin和involucrin的表达增加，角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15的表达减少(图4). 这些结果表明，FZHFZY可以调节IMQ诱导的银屑病小鼠表皮分化蛋白的表达。
FZHFZY抑制IMQ诱导的银屑病皮肤中Akt/mTORC1/S6K1信号通路
因为Akt/mTORC1/S6K1通路与表皮分化的调控密切相关(Akinduro等人，2016年;Buerger等人，2017年)，我们研究了IMQ诱导的银屑病小鼠中的Akt/mTORC1/S6K1信号通路。western blot结果显示，IMQ诱导的银屑病小鼠中p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、raptor、p-S6K1/S6K1和p-S6/S6的比例显著增加。值得注意的是，中剂量和高剂量FZHFZY组IMQ诱导的增加显著降低(图5). 因此，FZHFZY可能抑制Akt/mTORC1/S6K1通路的磷酸化，以调节IMQ诱导的银屑病小鼠的表皮分化。
讨论
我们团队之前的一项研究表明，FZHFZY的活性成分，包括12.5–100μg/ml浓度的新阿司他滨、新异阿司他丁、异阿司他的滨和恩格尔丁，可以抑制HaCaT细胞的增殖(Chen等人，2020年). 在本研究中，我们发现FZHFZY可以抑制IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞的增殖并改善其表皮分化。我们进一步发现，与仅IMQ组相比，FZHFZY显著降低了PASI评分，减少了表皮增生和表皮角化不全，从而表明FZHFZ可缓解IMQ诱导的小鼠银屑病。
角质形成细胞过度增殖和异常分化对银屑病的发生和发展至关重要，因为它们会导致皮肤增厚和病变部位的鳞屑增多(雀巢等，2009年). 银屑病的典型组织学特征是角化不完全、角质层细胞过度堆积、厚棘层、毛乳头升高、颗粒层减少或缺失以及单核炎症细胞浸润(Boehncke和Schön，2015年;Mourad等人，2019年;Sun等人，2020年). 角质形成细胞在表皮分化过程的不同阶段表达特异性标记分子(Sandilands等人，2009年). 角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15在基底角质形成细胞中表达(Bose等人，2012年;Srivastava等人，2018年); 谷氨酰胺转移酶1和5是棘层的标记分子(Bender等人，2019年); 角蛋白1、角蛋白2、角蛋白10、谷氨酰胺转移酶3和丙种球蛋白定位于颗粒层(Gschwandtner等人，2013年); 角化层中表达洛里克林、总苞蛋白、丝聚蛋白、毛酰蛋白和S100(Rinnerthaler等人，2015年). 角质形成细胞的快速生长促进了颗粒层和角质层的分化，同时改变了角蛋白和相关基因的表达，从而导致以角化不足、棘层厚、颗粒层减少和表皮突出为特征的异常表皮分化(Jain等人，2016年). 在我们的研究中，IL-17A/IL-22/IFN-γ/TNF-α诱导的HaCaT细胞和IMQ诱导的银屑病小鼠中，loricrin、filagrin和involucrin的表达下调，但角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15的表达升高。这一发现表明，银屑病皮肤角质层的角质形成细胞没有完全分化，基底层增生过度，这与以前的研究结果一致(Gschwandtner等人，2013年;Srivastava等人，2018年). FZHFZY具有调节表皮分化的作用，其作用机制可能与上调lorisrin、filagrgin和involucrin的表达，下调角蛋白5、角蛋白14和角蛋白15的表达有关。
mTORC1调节细胞合成代谢和分解代谢过程，包括自噬，并激活下游效应蛋白S6K1，后者反过来促进核糖体蛋白S6的磷酸化并干扰角质形成细胞的分化(Jung等人，2010年;Akinduro等人，2016年). 磷酸化S6K1表达减少可促进正常条件下的自噬体合成(Hac等人，2015年). 银屑病患者皮损中发现mTORC1及其下游信号分子S6K1和核糖体蛋白S6的激活(Buerger等人，2013年;Ruf等人，2014年). 此外，还报道了mTORC1/S6K1信号通路在幼年小鼠表皮分化中的参与(丁等，2016). 我们的研究表明，0.125 g/ml和0.25 g/ml的FZHFZY可以下调IMQ诱导的银屑病小鼠皮损中p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、raptor、p-S6K1/S6K1和pS6/S6的比率，这表明FZHFZ可以调节表皮分化通过抑制Akt/mTORC1/S6K1通路。我们下一步的研究将集中于确定FZHFZY诱导的Akt/mTORC1/S6K1磷酸化抑制是否可以调节表皮分化相关蛋白在在体外银屑病模型。
结论
我们的结果表明FZHFZY抑制HaCaT细胞的增殖并改善表皮分化。同样，在IMQ诱导的银屑病小鼠中，FZHFZY改善银屑病症状，调节表皮分化，并抑制Akt/mTORC1/S6K1通路的磷酸化。这可能是FZHFZY治疗银屑病的机制。进一步调查在体外需要建立银屑病模型来确定FZHFZY对表皮分化和Akt/mTORC1/S6K1通路之间关系的影响。
数据可用性声明
本文/补充材料中包含了研究中的原始贡献，可向相应作者进行进一步查询。
道德声明
该动物研究由广州中医药大学生物医学伦理委员会动物福利与伦理分会审查批准。
作者贡献
LH和CL构思并设计了实验。YL、HC、JZ、BT、HZ、CM和XT进行了实验。LL、JWU、JWE、SL和LY对数据进行了分析和解释。LH和CL修订了数据分析和解释。YL、HC和JZ写了这篇文章。所有作者都阅读并批准了手稿。
基金
本研究得到国家自然科学基金资助（82004363和81803804）；广东省科技规划项目（2017A030310124、2017A0505041、2017B030314166、2019A1515010636、2020A11515010607、2020B1111100006和2020B1212030006）、广州市科技项目（201807010051和202102020545）广东省中医院专项基金（YN2018HK01、YN2018ZD08、YN2018RBA02、YN2016XP02、YN2019QJ04、YN2019QJ08）。
利益冲突
作者LY受雇于广州佑康生物制药有限公司。
其余作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。
出版商笔记
本文中表达的所有声明仅为作者的声明，不一定代表其附属组织的声明，也不一定代表出版商、编辑和审稿人的声明。任何可能在本文中进行评估的产品，或制造商可能提出的索赔，都不受出版商的保证或认可。
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