Brain subnetworks most sensitive to alterations of functional connectivity in Schizophrenia: a data-driven approach

Keyvanfard, Farzaneh; Nasab, Alireza Rahimi; Nasiraei-Moghaddam, Abbas

doi:10.3389/fninf.2023.1175886

原创研究文章

前面。神经信息。，2023年5月18日

第17卷-2023年| https://doi.org/10.3389/fninf.2023.1175886

本文是研究主题的一部分精神分裂症患者脑连接性障碍的新认识查看所有5篇文章

精神分裂症患者对功能连接改变最敏感的脑子网络：一种数据驱动方法

$\\r\nFarzaneh Keyvanfard$ Farzaneh Keyvanfard公司¹^*

阿里雷扎·拉希米·纳萨布²

阿巴斯·纳西雷·莫哈达姆^1,2

¹伊朗德黑兰基础科学研究所认知科学学院
²伊朗德黑兰阿米尔卡比尔科技大学生物医学工程系

各种脑疾病中大脑的功能连接（FC）发生变化。然而，它的复杂性使得很难对这些变化进行系统的理解，尤其是当它们是单独发现的，或者是通过基于假设的方法发现时。如果通过数据驱动的方法提取大脑连接变化的多样性，并将其表示为变化模块（子网络），则会更容易。在本研究中，我们改进了一种盲法，以确定网络水平上的组间脑变异，并将其专门应用于精神分裂症（SZ）障碍。该分析基于独立成分分析（ICA）在受试者FC矩阵维度上的应用，该矩阵维度由静态功能磁共振成像（rs-fMRI）获得。数据集包括27名深圳人和27名完全匹配的健康对照组（HC）。这种无假设的方法发现了三个大脑子网络，可以显著区分SZ和HC。与这些子网络相关的区域主要包括视觉、腹侧注意和躯体运动区域，这与以前的研究一致。此外，从图形的角度来看，这些子网络的SZ和HC之间存在显著差异，而在计算相同有限数据的相同参数（路径长度、网络强度、全局/局部效率和聚类系数）时，整个大脑网络没有显著差异。这些子网络对SZ诱导的连接性改变的敏感性增加表明，基于其连接性值的个体评分方法是否可用于对受试者进行分类。然后基于这两个子网络提出了一种简单的评分分类器，其灵敏度和特异性可接受，ROC曲线下的面积为77.5%。第三个子网络被发现是用于描述SZ改变的不太具体的构建块（模块）。它预测了更大范围的诱导间变异，因此被认为是SZ生物标志物的可能性较低。这些发现证实，从模块化的角度研究大脑变化有助于发现对SZ诱导的变化更敏感的子网络。总之，我们的研究结果表明，所开发的方法能够从网络角度系统地发现SZ障碍引起的大脑改变。

1.简介

精神分裂症（SZ）是一种复杂的、具有挑战性的精神障碍，会导致严重的功能、行为和认知障碍(弗里斯顿和弗里斯，1995年;Palmer等人，1997年;Green等人，2000年;幸运与黄金，2008;Sponheim等人，2010年;Rubinov和Bullmore，2013年). 这种疾病影响全球约0.45%的成年人¹(GBD 2016年疾病伤害发病率合作者，2017年)，植根于遗传和环境因素的结合；尽管确切的原因仍不清楚。SZ被称为大脑隔离综合征(弗里斯顿和弗里斯，1995年;Yu等人，2012年;A Ure等人，2018年;McNabb等人，2018年;Li S.等人，2019年)指出大脑关键区域之间的异常交互作用。功能性磁共振成像（fMRI）以连接异常为重点，越来越多地被用于研究患有SZ的患者的脑功能障碍(Yu等人，2012年;Dong等人，2018年;Adhikari等人，2019年). 几项研究发现，与健康对照组（HC）受试者相比，SZ人不同脑区的静止状态功能连接（FC）发生改变(Yu等人，2012年;Karbasforoushan和Woodward，2013年;Dong等人，2018年;卓等，2018;Bulbul等人，2022年;Cai等人，2022年). 基本上，我们大脑的各种功能都是由它的交互连接产生的。因此，在网络水平上探索疾病中的大脑变化，有助于了解深圳人的大脑功能改变。

与HC相比，可以通过多种方法在体素或区域水平上研究SZ个体的大脑异常。在这些研究中，感兴趣区域（ROI）通常通过基于种子的分析确定(Zhou等人，2007年;Whitfield-Gabrieli等人，2009年;Salvador等人，2010年;伍德沃德等人，2011年;卓等，2018;Li S.等人，2019;Li X.-B.等人，2019年;Gong等人，2020年;Ahmad等人，2023年)或独立成分分析（ICA）(Calhoun和Adali，2012年;安德森和科恩，2013年;Lottman等人，2019年;Salman等人，2019年;Forlim等人，2020)然后，跨SZ和HC比较所需区域的功能活动或每个体素/区域对的连接强度(Camchong等人，2011年;Wolf等人，2011年;Mingoia等人，2012年;Yu等人，2012年;Karbasforoushan和Woodward，2013年;Li S.等人，2019年). 此外，对整个大脑网络的图论连接参数进行了评估，表明SZ人的路径长度显著增加，节点度、功能连接强度、全局效率、小世界性等显著降低(刘等人，2008;Lynall等人，2010年;Micheloyannis，2012年;安德森和科恩，2013年;Hadley等人，2016年;Xiang等人，2020年). 总的来说，异常区域主要是通过基本假设或整个大脑的整体（随机）搜索来寻找的。后者依赖于搜索算法，前者受到先验知识准确性的限制。

不管搜索算法如何，以前方法的发现通常报告一些大脑区域或一些分散连接的变化，而不是以调制网络的形式描述它们。这种调制网络最近在一项研究中被引入(Keyvanfard等人，2020年)在该研究中，盲ICA方法发现了神经网络层面上诱导性脑变异的构建块（单元）。研究表明，每个衍生的构建块都可能参与调节与受试者间差异相关的几种脑功能。引入更多具有新变异（由该疾病引起）的受试者，预计将形成包含与SZ相关的大脑变异的新成分。

因此，本研究的主要目的是调查先前提出的方法的可用性(Keyvanfard等人，2020年)确定SZ和HC之间的组间变化单位。在目前的研究中，我们修改了之前开发的算法，并研究了由于除了HC组之外还包括SZ组而导致的大脑连接（子网络）的改变。此修改包括两个步骤：提高组件的再现性，并提供一种新的边缘修剪方法（因此，修剪的边缘数量对于所有子网来说都不相似）。我们还研究了获得的子网络与众所周知的静态网络（RSN）的相似性(Smith等人，2009年). 通过这种系统化的方法，我们希望获得对SZ引起的连接改变更敏感的大脑子网络。这种更高的灵敏度可能有助于引入新的生物标志物或有效的分类器。

2.材料和方法

2.1. 参与者、数据采集和准备

在本研究中，我们回顾性地使用了由27名受试者组成的SZ组（平均年龄41.9±9.6）和由27名健康个体组成的完全匹配的对照组[平均年龄35±6.8；数据集可在Zenodo平台上公开获取(Vohryzek等人，2020年)]. SZ组的患者是从洛桑大学医院的普通精神病学服务部招募的。他们符合SZ和分裂情感障碍的DSM-IV标准(美国精神病学协会，2000年). 通过广告招募健康对照组，并通过遗传研究诊断访谈进行评估(Preisig等人，1999年). 排除了患有严重情绪、精神病或物质使用障碍的受试者，以及有一级亲属患有精神病障碍的受试者。此外，神经系统疾病史是所有受试者的排除标准。根据瑞士洛桑大学生物与医学学院临床研究伦理委员会（#82/14，#382/11，#26.4.2005），所有受试者均已获得知情书面同意。对于每位参与者，使用配备32通道磁头线圈的3T西门子Trio扫描仪获得了两种类型的MR成像，包括rs-fMRI和T1-weighted。

磁分离快速采集梯度回波（MPRAGE）序列用于T1加权成像，分辨率为1×1×1.2 mm^三TI/TE/TR=900/2.98/2300 ms。每次rs-fMRI扫描持续时间为8分钟，体素大小为3.3 mm，TE/TR=30/1920 ms。执行的数据预处理包括排除信号的前四个时间点，回归生理信号（白质和脑脊液），运动校正，生理噪声校正、空间平滑、带通滤波和T1加权图像的线性配准。

使用Desikan Killiany地图集(Desikan等人，2006年)和皮层表面的额外分裂Cammoun等人（2012年）每个受试者的灰质在MPRAGE容积中被划分为129个感兴趣的皮层区域（ROI），包括114个皮层ROI和14个皮层下核及脑干。这些大脑区域被用于根据各个大脑区域的时间进程之间的皮尔逊相关性估计功能连接矩阵。最后，一个具有维度的功能连接矩阵K（K）×K（K）（带有K（K）=129个脑包）已为每个参与者构建（请参考Vohryzek等人（2020年）获取详细信息。]这里，为了考虑连接的强度，使用了功能连接矩阵中皮尔逊相关性的绝对值。然后通过Shapiro–Wilk检验评估功能连接矩阵的正态性(夏皮罗等人，1968年). 他们对-值>0.48（>>0.05）表明它们符合正态分布。

2.2. PCA和ICA

为了构造特征矩阵，考虑了每个主题的FC矩阵的下三角元素。这些元素被重塑为一维向量的大小 $\frac{K（K） (K（K） - 1)}{2}$ ，其中K（K）=129是包裹数量。随后，将所有受试者的FC向量叠加，形成X（X）因此，X（X）有N个排；受试者人数和 $\frac{K（K） (K（K） - 1)}{2}$ 柱。然后沿主题维度对特征矩阵进行主成分分析（PCA），并保留90%的数据方差。X（X）′是应用主成分分析后原始特征矩阵的新表示。下一步是从X（X）‘矩阵使用ICA方法，如等式（1）所示。

\begin{array}{l} {X（X）}^{′} = A类 \times S公司 & (1) \end{array}

哪里A类是混合矩阵S公司是独立的来源。ICA基于Infomax进行(Bell和Sejnowski，1995年)算法。中的每一行S公司被视为一个组件，其值决定了该组件中边的贡献。在本研究的其余部分中，我们将这些值称为边缘的“ICA值”。其中一些组件在形成特征矩阵中起着主要作用X（X）′. 在所有部件中选择重要部件需要一个算法来评估部件在不同运行期间的再现性。按再现性排序和平均独立成分分析（RAICAR）(Yang等人，2008)曾受雇于(Keyvanfard等人，2020年)避免组件顺序的运行到运行的变化，并在100次ICA运行中识别可复制的组件。然而，RAICAR中获得的（有序）组件的边缘值是平均值，因此在不同的运行中会有所不同，这导致不同运行中的最终子网不同。为了克服这一局限性，我们修改了RAICAR算法，考虑了相关性值和相似分量的数量，以便每次生成相同的分量，而无需对边缘值进行平均或任何操作。有关详细信息，请参阅补充材料.

2.3. 边缘修剪

来自ICA的组件由具有不同权重（ICA值）的所有大脑连接组成。因此，为了只保留重要的连接，需要进行边缘修剪。这之前是通过他们的z-得分值（通过减去每个分量的平均值并除以其标准偏差来规范每个分量的连接）并对其进行阈值设置(Keyvanfard等人，2020年). 然而，这将导致每个组件中剩余的连接数量相似（由于其正态分布）。在这里，我们通过重新定义每条边的重要性来修改修剪算法。在之前的标准中（基于z-分数），边的权重值指定了它们的重要性级别。在这里，它们对ICA程序可逆性的影响被取代，而不是该标准。因此，我们开发了一种新算法（详见补充材料)计算每条边对重建原始函数连通矩阵的贡献。保留对ICA程序可逆性影响最大的边，其他边替换为零。边缘修剪后的组件在下文中将被称为“子网络”

建议算法的流程如所示图1.

图1

图1.拟建管道。所有参与者的功能连接矩阵都被矢量化并堆叠在一起。这个矩阵的大小是 $N个 \times (\frac{K（K） (K（K） - 1)}{2})$ 进行主成分分析以减少信息冗余。简化的特征矩阵C类<N个排。然后应用基于Infomax的改进RAICAR算法。接下来，执行边修剪以选择每个组件中最重要的边（零边表示修剪的连接，颜色表示边的不同ICA值）。最后，基于归一化节点强度构建了功能子网络的皮层表面图。

2.4. 统计分析

应对子网络进行统计评估，以确定HC和SZ组之间存在显著差异的子网络。为此，每个个体都被投影到一个向量上，该向量由两种不同的方法定义，如下所述。然后对预测值进行统计分析。

A）从这个角度来看，在每个子网络上只考虑保留连接的位置（而不是ICA值）我：首先，确定选定边的位置。其次，计算HC和SZ组中所选边的原始功能连接性值的平均权重。第三，计算这两个平均向量之间的差异(差异（i）). 然后，对于两组中的每个受试者，将选定连接的原始功能连接向量投影到差异向量上（通过内积），如下所示：

用于子网(我):

差异(我)=|V（V）_HC公司(我)−伏_深圳(我)|,

对于主题(j个):

\begin{array}{l} \begin{array}{l} A类 - 公共关系 {j个}_{HC公司} (我, j个) = 〈 差异 (我), F类 {C类}_{HC公司} (我, j个) 〉 \end{array} \\ \begin{array}{l} A类 - 公共关系 {j个}_{深圳} (我, j个) = 〈 差异 (我), F类 {C类}_{深圳} (我, j个) 〉 \end{array} & (2) \end{array}

哪里V（V）是子网FC值的平均矢量我、FC(我,j个)是个体的功能连接性向量j个在子网中选定连接的位置我和〈x、年〉说明了x个和年向量。最后，两个样本t吨-在获得的投影向量之间进行了测试，A类−项目_HC公司(我)和 A类−项目_深圳(我).

B）由于一些选定的位置在不同的子网中是常见的，因此在这次比较中，我们有兴趣给出每条边的贡献程度。换言之，考虑了子网络中选定边的ICA值。每个个体的功能连接权重通过内积投影到子网络上。然后对两组的预测值进行统计分析(B类−项目_HC公司，B−项目_深圳)这里，不再对个体执行功能连接平均，因此，期望对组内的个体间变化更加鲁棒。

对于组件(我)和主题(j个):

\begin{array}{l} \begin{array}{l} B类 - 公共关系 {j个}_{HC公司} (我, j个) = 〈 压缩机 (我), F类 {C类}_{HC公司} (j个) 〉 \end{array} \\ \begin{array}{l} B类 - 公共关系 {j个}_{深圳} (我, j个) = 〈 压缩机 (我), F类 {C类}_{深圳} (j个) 〉 \end{array} & (三) \end{array}

Bonferroni修正(本杰米尼和霍奇伯格，1995年)对A和B两部分进行了多重比较对-值<0.005被认为具有统计学意义。

此外，通过计算影响大小来评估结果的实际意义。科恩氏d日，使用了最常见的效应大小测量方法，其中两组之间的平均差除以合并的标准差。

2.5. 组件评估

将显著区分SZ组和HC的子网络（以下称为“重要子网络”）的连接性值分布与Yeo等人（2011）Yeo的图谱包括七个RSN：视觉（VIS）、躯体运动（SM）、背侧注意（DA）、腹侧注意（VA）、额顶叶（FPN）、默认模式网络（DMN）和边缘（肢体）功能系统。这些RSN如所示补充图2子网和七个RSN之间的重叠是通过计算RSN和获得的子网之间公共节点的节点强度总和来确定的(Keyvanfard等人，2020年). 有关详细信息，请参阅补充材料.

采用非参数置换检验对子网络和RSN之间的重叠百分比进行统计评估。为此，将连接权重随机分配给每个子网，并重新计算与RSN的重叠百分比。该程序重复了1000次。这个对-然后，值被计算为新获得的重叠百分比超过从原始数据获得的测试统计量的次数除以排列数。显著性水平设置为0.005。

2.6. 图形参数

我们进行了图论分析，以检查整个大脑网络以及获得的子网络的连通性特征。对每个个体的加权和全连接FC矩阵进行全脑网络分析。换句话说，没有对邻接矩阵进行阈值化和二值化。计算了五种常见的拓扑度量：最短路径长度、网络强度、全局和局部效率以及聚类系数，然后，t吨-对HC和SZ两组的这些图形测量值进行了测试统计分析。

在下一步中，对获得的子网络进行图论分析。对于每个个体，加权子网络图是基于所选边位置处的原始功能连通性值构建的。计算相同的五个图形指标，然后进行统计分析，以确定SZ组和HC组之间的显著差异。

加权图的所有图论度量均使用大脑连接工具箱进行计算(Rubinov和Sporns，2010年). 在本节中对-数值<0.05表示有统计学意义。

本研究中使用的图形拓扑特征描述如下：

节点对的最短路径长度{L（左）_{i、 j个}}是链接所需的最小边缘权重总和我th和thej个第个节点。网络最短路径长度的平均值L（左）_网或特征路径长度是所有节点对之间最短路径长度的平均值（N）在网络中(瓦茨和斯特罗加茨，1998年):

\begin{array}{l} {L（左）}_{网} = \frac{1}{N个 ​ (N个 - 1)} \sum_{我 \neq j个}^{} {L（左）}_{ij公司} & (4) \end{array}

网络强度（S）计算为节点强度的平均值（定义为所有绝对边缘值的总和(周_ij公司)连接到每个节点）(Liu等人，2017年). 具体描述如下：

\begin{array}{l} S公司 = \frac{1}{N个} \sum_{我 \neq j个} 周_{ij公司} & (5) \end{array}

全球效率（E_全球的)衡量大脑网络的整合程度(拉托拉和马尔奇奥里，2001年,2003;Achard和Bullmore，2007年). 它是每个节点对之间最短路径长度平均值的倒数，定义如下：

\begin{array}{l} {E类}_{全球的} = \frac{1}{N个 (N个 - 1)} {\sum^{​}}_{我 \neq j个} \frac{1}{最小值 {{L（左）}_{我, j个}}} & (6) \end{array}

当地效率(E类_{我_地方的})可以解释为子图中的节点有多好G公司_我当我删除第个节点，显示网络的容差(拉托拉和马尔奇奥里，2001年). 其计算如下：

\begin{array}{l} {E类}_{我_{地方的}} = \frac{1}{{N个}_{{G公司}_{我}} ({N个}_{{G公司}_{我}} - 1)} \sum_{我 \neq j个} \frac{1}{最小值 {{L（左）}_{我, j个}}} & (7) \end{array}

节点的绝对聚类系数(C类_我)在加权图中是三角形强度之和的比率(周_ij公司)子图中所有可能的连接数G公司_我包括k个节点(Onnela等人，2005年):

\begin{array}{l} {C类}_{我} = \frac{{E类}_{我}}{\frac{{k个}_{我} ({k个}_{我} - 1)}{2}} = \frac{2}{{k个}_{我} ({k个}_{我} - 1)} \sum_{j个, k个} {(周_{ij公司}, 周_{我 k个}, 周_{j个 k个})}^{\frac{1}{三}} & (8) \end{array}

网络的聚类系数C类_网然后通过平均网络中所有节点的聚类系数得出。

\begin{array}{l} {C类}_{网} = \frac{1}{N个} \sum_{我 \in G公司} {C类}_{我} & (9) \end{array}

本研究的整个分析是使用MATLAB 2021a版进行的。

3.结果

将所开发的算法应用于HC和SZ组的连接矩阵，可以获得大脑子网络。考虑组件的稳健性(Keyvanfard等人，2020年)以及区域的连通性，本研究只研究了前八个子网络（更多细节请参阅讨论）。在阈值为0.2的情况下执行边缘修剪步骤，这导致子网络中保留了30%以上的边缘。

将输入数据的顺序随机更改10次，并重新执行所开发的算法。为了评估由于输入数据顺序的变化而可能发生的输出组件顺序的变化，我们使用相关系数作为相似性指数，以在每两次运行中找到相应的组件。改进的RAICAR算法导致所有组件在10次实现内出现在其稳定位置。此外，对每个分量的ICA值的评估表明，算法的不同运行没有变化。

3.1. 统计分析

根据第2.4节所述的两种统计分析评分，对每个子网络进行统计分析，得出以下结果：

A）考虑到子网中选定边的位置（见等式2），八分之三，#2(对= 0.0025), #5 (对= 4 × 10⁻⁵)和#7(对= 1.7 × 10⁻⁴)HC和SZ人群之间的差异具有统计学意义。

B）子网#5(对= 9 × 10⁻⁴)和#7(对= 6 × 10⁻⁴)使用预测值中的ICA值将SZ与HC显著区分（如标准B等式3所述）。

这个对-所有子网的值列在表1.下部对-A部分中子网#5和子网#7的值(表1)可能表示它们更特定于SZ，下文称为“SZ特定”子网。这个结果也可以从对-B部分中的值(表1)其中考虑ICA值导致对-值（不再重要）。此外，报告的影响大小表2支持这一结果。科恩氏d日A部分中的#2高于0.8，这意味着影响较大；然而，该值小于其他两个子网。在B部分中，子网络#2的影响大小降至0.3，这表明与Cohen的相比，它的实际应用几乎是有限的d日>0.7英寸#5和#7。

表1

表1.对-通过两种类型（A和B）的统计分析得出所有子网络的值。

表2

表2通过统计分析（第2.4节A部分和B部分）确定三个子网络的影响大小。

3.2. 深圳受影响最严重的地区/环节

为了便于可视化，通过计算与ICA值相关的每个区域的节点强度，将子网络映射到皮层表面。节点强度计算为连接到该节点的所有边的绝对权重的总和。然后将这些节点强度值归一化到每个子网络的[0-1]范围内。图2显示了三个重要的子网络。

图2

图2三个大脑子网络显著区分了精神分裂症患者和健康对照组。（A–C）分别显示子网#2、#5和#7。这些值是根据归一化的节点强度分配给每个区域的。这些地图是彩色编码的，其中较大的值用深红色显示，较小的值用深蓝显示。

图2说明第2子网络中的高节点强度值主要出现在枕叶皮层区域，而第5和第7子网络中，顶叶皮层区域和中央前回、中央后回主要分配有高节点强度。对子网#2进行目视检查图2A和Yeo地图集一起(Yeo等人，2011年)表明节点强度高的区域大多属于视觉网络。此外，似乎图2B,C类可以分别被视为腹侧注意（VA）和躯体运动（SM）网络的一部分。通过计算其与Yeo图谱中RSN的重叠，对该目视检查进行了量化(Yeo等人，2011年)使用节点强度。表3表示这三个子网与七个RSN的重叠百分比。中的粗体值表3用表示重叠百分比对在置换测试中<0.005。

表3

表3。子网#2、#5和#7与七个众所周知的RSN的重叠百分比。

为了进一步确定子网络的判别连接，我们首先选择ICA绝对值>3.5的连接。它们在中可视化图3A用于SZ特定子网（#5和#7）。然后，对于那些选定的连接t吨-对SZ组和HC组之间的原始连接性值进行测试。连接具有对-值<0.01图3B作为受SZ影响最大的鉴别链接（/连接）图3特别是子网络#5和#7中的区别连接将两个大脑半球的SM和VA区域连接起来。

图3

图3子网#5和#7中的区别连接。（A）绝对ICA值高于阈值（3.5）的连接。（B）最具辨别力(对-值<0.01）通过应用统计数据获得的链接t吨-测试中选定边的原始功能连通性（A）。节点颜色决定了它们所属的RSN对-值在中以红色显示（B）.

3.3. 图形参数

在HC组和SZ组中，我们有限数量的参与者在特征路径长度、网络强度、全局效率、局部效率和整个大脑网络的聚类系数方面没有显著差异(表4). 然而，在同一数据集上，两个子网#5和#7的这五个指标存在显著差异(图4和表4). 然而，子网#7中SZ组的路径长度略微显著。此外，#5和#7的所有指标的影响大小都大于0.5，这意味着它们的实际影响是可以接受的。整个大脑和两个子网络的所有测量图形度量在中给出表4应该提到的是对-对于这些图形参数，其他子网络中的值≥0.1。

表4

表4。两个子网络（#5和#7）以及整个大脑的网络拓扑度量。

图4

图4。在两个子网络#5和#7中绘制健康组（绿色条）和精神分裂症组（红色条）的指标。（A）特征路径长度，（B）网络强度，（C）聚类系数，（D、E）全球和地方效率。N.S，不显著*对-值<0.05**对-值<0.01。

4.讨论

在本研究中，先前开发的算法(Keyvanfard等人，2020年)首先对其进行了修改，然后将其应用于包括SZ和HC人群在内的54名个体。算法输出是与个体之间大脑变异相关的成分(Keyvanfard等人，2020年). 对前八个组成部分进行了进一步分析。考虑到子网络中的选定边，三个分量表明SZ组和HC组的功能连通性之间存在显著差异。

4.1. 子网的解剖分布

第二个子网络与视觉网络有显著且广泛的重叠（30.9%）。此外，对该子网络的统计分析（a部分）表明HC和SZ之间存在显著差异。因此，可以得出结论，视觉网络的变化在某种程度上与SZ有关。值得注意的是，以前曾有报道称深圳人视觉静止状态网络的功能连接受损或减少(van de Ven等人，2017年;Arkin等人，2020年;Keyvanfard等人，2022年;Wei等人，2022). 先前的独立报告也表明，患有SZ的个体在不同水平的视觉处理方面存在异常(Butler等人，2008年;Green等人，2011年;King等人，2017年;Kogata和Iidaka，2018年;Adámek等人，2022年). 此外，最近的研究结果讨论了视觉系统在SZ发展中可能起到的关键作用(Benson等人，2012年;Bolding等人，2014;Morita等人，2016年;Császár等人，2019年).

子网络#5与腹侧注意（VA）网络有显著重叠（40%）。它在SZ和对照组之间的显著差异表明，在SZ中VA网络的功能连接被破坏。注意控制缺陷被认为是SZ的主要特征，也是认知功能障碍的关键因素(幸运与黄金，2008;Nuechterlein等人，2009年;Orellana等人，2012年;Arkin等人，2020年). 也有人认为，复杂的视觉幻觉反映了注意力网络内部和之间的功能障碍，导致对模糊感知的不当解释(Shine等人，2014年). VA网络与所谓的“显著性网络”密切相关。显著性网络参与了SZ的病理生理学。其功能障碍导致显著性分配错误，进而导致SZ的关键症状，包括妄想(Palaniyappan和Liddle，2012年). VA网络内的低连通性以前曾在几项研究中报道过(Yan等人，2012年;Wang等人，2015年;Dong等人，2018年;Li S.等人，2019年;Arkin等人，2020年;Keyvanfard等人，2022年).

第三个重要子网络#7中部分观察到了躯体运动网络区域。该子网络中的节点强度显示出与躯体运动网络39%的重叠。此外，子网络#5与该RSN（SM）也有29%的重叠部分。运动症状等神经性软体征在SZ人群中很常见[在98%的SZ患者中至少可以检测到一种神经性软征(Lane等人，1996年)]. 因此，这些体征虽然不是SZ特有的，但与其他体征或症状一样，也是SZ的一个特征，并且可能会预期到躯体运动网络中FC的改变(Lane等人，1996年;Shinn等人，2015年). 不同的研究曾报道过深圳SM区的改变(Zhuo等人，2014年;Dong等人，2018年;Li S.等人，2019年;刘等人，2020年)因此，使用我们开发的算法出现的这种变体构建块与其他独立研究一致。

4.2. 子网的特殊性

所开发的算法旨在将功能连接性数据分解为组成组变量构建块的组件。大脑紊乱只是组间变异的一种，因此，预计一种或多种获得的成分可以区分SZ组和健康组。然而，其他区块可能与其他人口差异和人口统计学变量有关，例如他们的理性程度、性别和生活质量。对健康组（包括27名受试者）也执行了所开发的算法，并将前八个成分的相似性与54名个体（SZ+HC）的八个成分进行了比较。这一比较表明，某些子网（如#1）具有很高的相似性（约70%）。这表明，在SZ和HC组之间没有表现出显著差异的子网络可以对应于其他个体间的差异。在这里，我们旨在找到区分SZ和健康人群的SZ特定子网络。因此，未提供其他获得的子网的解释。

还应注意的是，在该算法中，每个组件可以参与多个变量的调制，并且相互之间，行为水平的每个差异可能源于这些模块中的几个模块(Keyvanfard等人，2020). 我们专注于SZ中改变的子网络，并基于两个不同的标准进行了统计测试。虽然第一个标准（第2.4节中的A部分）只考虑了所获得子网络中选定边的位置，但第二个标准（2.4节的B部分），通过使用ICA值，还考虑了子网中每个连接的重要性。使用后一项测试，子网络#2在两组之间没有显示出显著差异。可以推断，#2中的ICA值可能会受到视觉网络中各种个体差异的影响，而视觉网络内在地存在于人与人之间。因此，该组件不被视为特定于SZ的子网；这一点也可以从对-A部分中的值比较(表1). 这个对-A部分中#2的值至少比#5和#7高一个数量级，但比其他（不重要的）子网络低一个数量级别。此外，子网络#2的效应大小通常小于#5和#7，这证实了该子网络的实际意义较低。

4.3. 对图形分析的敏感性

本研究的另一个有趣发现与所获得子网络的拓扑特性有关。特征路径长度表示信息在网络上传输的难易程度(Rubinov和Sporns，2010年). SZ组中该值的增加表明跨多个节点的通信更加困难（灵活性较差）。网络强度表示通过网络的整体连通性，因此预计SZ组的值较低。本地效率反映了网络系统的容错能力或节点被删除后第一个邻居之间的通信效率。具有高聚类系数和高局部效率的脑网络在局部信息处理中具有鲁棒性，即使某些神经元效率低下或受损(赵等，2008;Farahani等人，2019年). SZ的低局部效率和低聚类性表明，SZ的腹侧注意和躯体运动网络的局部容错性低于HC组（即更脆弱）。以往的功能磁共振成像研究已经报告了SZ组中整个大脑的局部效率和聚类系数降低(刘等人，2008;Lynall等人，2010年). 值得注意的是，大多数先前的研究表明，SZ障碍患者的整个大脑的这些图形指标发生了显著变化(刘等人，2008;Lynall等人，2010年;Micheloyannis，2012年;Xiang等人，2020年). 无论图的构建方法和这些指标中疾病引起的变化量如何，对于某些数据集来说，这种变化对整个大脑来说似乎并不显著。然而，在大脑的特定子网络中可以观察到显著的图形度量变化。因此，可以得出结论，利用这些指标探测这些特定的大脑子网络（而不是整个大脑），可以通过提高灵敏度来帮助疾病诊断/治疗。

4.4. 分类的可行性

与整个大脑网络相比，SZ特定子网络#5和#7中的图形参数具有更高的敏感性，以及它们的影响大小和它们在SZ和HC之间的显著差异，鼓励我们研究是否可以通过这些子网络进行数据分类。因此，可以建议使用一个简单的分类器来区分这两组数据。对#5和#7执行以下程序。计算SZ组和HC组的预测功能连接性的平均值和标准差（第2.4节中的B部分）。考虑到SZ组和HC组计算出的平均偏差和标准偏差，根据每个人获得的值，将两个z值分配给每个人。这些值被解释为SZ/HC组的个人得分。每个人的分数总和表示其等级；如果得分值小于零则应用HC标签，否则应用SZ标签。为了评估分类性能，使用了包括准确度=（TP+TN）/（TP+TN+FP+FN）、准确度=TP/（TP+FP）、灵敏度=TP/，和假阴性。此外，接收器工作特性（ROC）曲线（AUC）下的面积也用于提供阈值相关的可靠性评估。AUC值评估了该方法的总体分类性能。这些参数是测试性能的稳定度量，因此，我们还计算了正预测值（PPV）和负预测值（NPV）。如果疾病流行率增加，阳性预测值将增加，阴性预测值将减少(库恩和约翰逊，2013年;Monaghan等人，2021年;瓦洛奎和科利奥，2022).

\begin{array}{l} PPV（购买力平价） = \frac{敏感 \times 患病率}{敏感 \times 患病率 + (1 - S公司 对 e（电子） c（c） 我 （f） 我 c（c） 我 t吨 年) \times (1 - P（P） 第页 e（电子） v（v） 一 我 e（电子） n个 c（c） e（电子）)} \\ 净现值 = \frac{特异性 \times (1 - P（P） 第页 e（电子） v（v） 一 我 e（电子） n个 c（c） e（电子）)}{(1 - S公司 e（电子） n个 秒 我 t吨 我 v（v） 我 t吨 年) \times 患病率 + (特异性) \times (1 - P（P） 第页 e（电子） v（v） 一 我 e（电子） n个 c（c） e（电子）)} & (10) \end{array}

图5A显示了所有54个个体的分类结果。水平虚线上方的值表示SZ个体的分类器决策，而该线下方的值表示健康人的诊断。ROC曲线分析如所示图5B其AUC为77.5%。此外，为了评估简单分类器的性能，需要进行六次交叉验证(埃夫隆和龚，1983年)已使用。数据集被分为六个随机选择的同等大小的子集（九名受试者）。一个折叠部分被省略作为测试子集，其余部分用于训练子集。由于在所开发的算法中使用了主成分分析，为了避免训练数据和测试数据之间的泄漏，子网络保持固定，训练子集指示评分中每个类的主要决策值；平均值和标准偏差。

图5

图5精神分裂症患者（SZ）和健康对照组（HC）的分类结果。（A）他们的亲属之和z-计算子网络5和7的得分值。水平虚线表示分类边界，垂直虚线表示组中个体的数量。（B）所有54名个体的推荐分类器的ROC曲线。曲线下面积为77.5%。

进行了10次六倍交叉验证，每个指标得到60个值。然后将性能度量值计算为所有运行中所有折叠的平均值，如表5我们的简单分类器的结果揭示了获得的子网络区分SZ个体和HC的能力。尽管我们在这项研究中的主要目标不是提出一种分类方法，但与众所周知的高级分类器（如神经网络和支持向量机）相比，结果显示出了可接受的性能(沈等，2010;Moghimi等人，2018年;Yang等人，2019年;蔡等人，2020年). 需要注意的是，与大多数通常使用大量特征的分类研究不同，我们只给每个个体分配一个分数进行分类。然而，结果令人满意。此外，可以推断，我们提出的评分方法可以被视为一种紊乱指标，如生物标记物。在这里，我们使用六倍交叉验证来评估测试样本的分类器。然而，在每一次测试中，45人被用作训练数据，9个样本被视为测试。因此，这可能导致分类器过拟合。然而，为了评估每个分类器的有效性，需要添加新的个体和其他数据集。

表5

表5.基于提议的个人得分，在10次跑步中进行六倍交叉验证的分类表现。

4.5. 局限性和未来研究

在具有M个成员的沿着主题维度的数据集上应用ICA，通常会产生M个分量；并非所有这些都是可复制的。一般来说，在更大的数据集上应用ICA会得到更可靠的结果。在前面版本的算法中(Keyvanfard等人，2020年)，使用了大量健康受试者（92人）的数据，并考虑了RAICAR算法中稳定性较高的前10个成分进行进一步分析。在这里，这项研究是回顾性的，因此，可用数据的数量有限。在这项研究中，收集了27名患有SZ的患者及其匹配的健康人群的可用数据。因此，我们根据组件的再现性以及子网络中相应区域的连通性选择了八个（而不是十个）组件。

因此，本研究的结果基于有限的数据样本，这可能导致结果的泛化能力不足。有了更多的数据集，我们将能够分离训练和测试数据，并提出一种低过拟合风险的分类器。然而，对所开发的算法和针对不同和大型数据集的评分分类器的评估将是我们对未来研究方向的展望。然而，使用该数据集和提议的盲方法，我们发现SZ特定的子网络与之前独立报告其变化的区域相关。

这项研究的结果表明，大脑活动的模块化观点提高了检测变化的灵敏度。它进一步表明，异常（包括SZ）引起的变化可以以对这些变化高度敏感的专业子网络的形式显示出来。因此，未来的研究将侧重于利用子网络的变化作为生物标记物对SZ进行高级分类。此外，追踪这些子网络的变化可以为评估疾病的进展/预后提供依据。

5.结论

总之，本研究通过盲方法获得了与SZ相关的识别子网络。呈现的子网络主要包括视觉皮层、腹侧注意和躯体运动网络。与腹侧注意和躯体运动网络有较大重叠的两个子网络与SZ有更明确的相关性，也说明了显著的图形度量变化。除了获得疾病中调节大脑功能连接的子网络外，还发现衍生的ICA值对于发现在分类中起关键作用的区分性改变链接也很重要。使用这些ICA值可能有助于将分数定义为SZ的生物标记。这种系统盲法可用于提取描述每组个体（包括那些患有不同脑疾病的人）活动变化的调制块。

数据可用性声明

本研究分析了公开可用的数据集。此数据可在以下位置找到：https://doi.org/10.5281/zenodo.3758534.

道德声明

瑞士洛桑大学生物与医学院临床研究伦理委员会审查并批准了涉及人类参与者的研究。患者/参与者提供了参与本研究的书面知情同意书。

作者贡献

FK和AN：方法和调查。FK：形式分析、写作初稿、写作审查和编辑。AN-M：概念化、调查、写作审查和编辑、监督和项目管理。所有作者都参与了这篇文章并批准了提交的版本。

利益冲突

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

出版商备注

本文中表达的所有主张仅为作者的主张，不一定代表其附属组织的主张，也不一定代表出版商、编辑和审稿人的主张。任何可能在本文中进行评估的产品，或制造商可能提出的索赔，都不受出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充材料可以在以下网站上找到：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fninf.2023.1175886/full#补充-材料

脚注

1^WHO报告(https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schidisplinea（https://http://www.who.int/新闻室/fact-sheates/detail/schidisprenia）).

工具书类

A Ure，J.、Corral，R.和Wainwright，E.（2018年）。精神分裂症与大脑网络。神经醇。神经外科. 1, 1–10. doi:10.15761/NNS.1000102

CrossRef全文|谷歌学者

Achard，S.和Bullmore，E.（2007年）。经济型脑功能网络的效率和成本。公共科学图书馆计算。生物。3, 0174–0183. doi:10.1371/journal.pcbi.0030017