基于脑电图信号的多视角高阶脑功能网络识别抑郁症

介绍

抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病。世界卫生组织（WHO）最近的一份报告显示，全世界约有3.4亿人患有不同程度的抑郁症(格雷等人，2020年；刘等人，2020年). 在抑郁发作期间，患者会出现失眠、饮食不良和心理症状等身体症状。他们逐渐对事情失去兴趣，在严重的情况下往往导致自杀(Kraus等人，2019年；Orsolini等人，2020年). 近年来，EEG在临床研究中得到了广泛应用(刘等人，2008；Wang等人，2013)为MDD的诊断提供支持。由于EEG具有较高的时间分辨率，可以检测神经信号的短期变化，因此非常适合捕捉大脑中的快速动态变化(Teplan，2002年；Fingelkurts等人，2007年；Loo等人，2016年).

现有的基于脑电数据的分析方法可分为两类。第一类是基于每个脑电通道的独立特征(巴赫曼等人，2018年；Lotte等人，2018年；Newson和Thiagarajan，2019年). 例如，Hosseinifard等人（2013）提取四种脑电功率和四种非线性特征，对45例抑郁症患者和45例正常人进行分类，准确率达到90%。Boonyakitanont等人（2020）基于脑电图中经典的线性和非线性特征，分析了癫痫的分类结果，并根据他们的实验结果探索了最具判别力的特征。虽然这些方法可以为探索抑郁症与脑电图信号之间的关系提供有用的信息，但它们只提取每个通道的孤立特征，而忽略了不同通道之间的相关性。事实上，实验表明，即使是最简单的任务，大脑也需要协调多个区域。因此，不考虑它们之间的联系而对信道特性进行独立分析，无法全面捕获大脑中有用的鉴别信息(Abrams等人，2013年；Vecchio等人，2013年；Chu等人，2015年).

第二类对应于基于脑功能网络（BFN）的方法，它可以捕获通道之间的关系(Dell'Acqua等人，2021年；Yasin等人，2021年). 例如，Zhang等人（2020）利用图论从构建的相位滞后指数（PLI）矩阵中提取鉴别特征，对24例抑郁症患者和29例正常人进行分类，最终达到93.31%的准确率。Li等人（2017）比较了MDD与正常对照（NC）的相关性。他们的实验表明，能够区分MDD和NC的连接主要分布在大脑左半球，尤其是顶叶和颞叶区域。迄今为止，已经提出了许多流行的连通性指标，包括锁相值（PLV）、相位斜率指数（PSI）、PLI和加权相位滞后指数（WPLI）。这些方法从不同角度捕捉特征，在患者分类方面几乎没有取得什么结果(MohanBabu等人，2021年；曹等人，2022年).

这些研究证明了功能连接在抑郁症研究中的有效性。然而，传统的功能连通性，我们称之为低阶BFN（Lo-BFN），只反映了EEG通道之间的成对关系，而忽略了多个通道之间的关系。如上所述，即使是最简单的任务，大脑也需要多个大脑区域的协调；因此，仅分析两个通道之间的关系不足以探索多个EEG通道之间的关系。事实上，在生物学意义上，结构上分离的多个不同的通道也可能在功能上紧密协调。我们将能够反映多个EEG通道的网络称为高阶BFN（Ho-BFN）。据我们所知，很少有研究将基于EEG的Ho-BFNs用于MDD诊断。因此，在本研究中，我们旨在探索：（1）如何构建能够反映多个通道之间连接关系的Ho-BFN，以进一步帮助探索大脑的深层连接关系；（2）Ho-BFN和Lo-BFN的结合能在多大程度上提高MDD诊断的准确性。

基于上述分析，我们提出了一个框架，该框架可以同时从EEG信号中捕获Lo-BFN和Ho-BFN，用于MDD诊断。图1显示了该框架的工作流程。首先，我们使用滑动窗口策略将整个时间序列划分为多个时间段，并为每个时间段构造BFN[图1(1)]. 然后，将构造的BFN作为样本，通过最大化矩阵变量正态分布（MVND）的似然来同时估计低阶和高阶网络[图1(2)]. 特别是，表示Lo-BFN的高斯分布的平均矩阵反映了每对信道之间动态连接关系的平均值。协方差矩阵表示Ho-BFN，反映了涉及多个通道的功能连接（FC）之间的成对交互模式。此外，考虑到生成的协方差矩阵的高维数，我们使用Kronecker积分解来降低其维数。最后，在特征层融合低阶和高阶BFN，预测给定测试对象的目标类标签（MDD或NC）。

事实上，类似的高阶网络方法已经应用于功能磁共振成像（fMRI）领域(赵等，2018,2021；Zhou等人，2018)，其中实验结果表明，高阶网络方法可以在传统低阶网络的基础上探索更先进的特征。然而，由于fMRI的时间分辨率较低，高斯分布导致估计结果不准确。相比之下，EEG具有高时间分辨率的特点，可以为高斯分布的计算提供更多的样本，并更准确地估计BFN的高斯分布。据我们所知，基于EEG的高阶网络尚未用于MDD诊断。因此，将高阶网络应用于基于EEG的MDD诊断具有临床和科学价值。

总的来说，本研究做出了以下贡献：（1）提出了一种高阶网络方法，首先表达多个通道之间的深层联系关系，并反映大脑的深层联系机制，这是以前文献中没有探索过的。（2） 基于MVND估计，我们提出了一个构建和融合低阶和高阶网络用于MDD分类的框架。实验结果表明，与传统方法相比，该框架能够更好地区分MDD和NC。

材料和数据预处理

在本研究中，我们使用了来自MODMA的公共抑郁数据集(蔡等人，2020年). 样本总数为48个，包括24名MDD患者（12名男性和12名女性）和24名正常对照（15名男性和9名女性）。所有受试者在实验开始前都给出了书面知情同意书。这些受试者的详细人口统计信息总结于表1。所有参与者都是右撇子，他们的教育水平为小学或以上。为了确保受试者的精神状态不受其他因素的影响，对于正常对照组，我们排除了有个人和家庭精神病史的受试者，并调查了受试者过去一年是否有酒精依赖或吸毒。对于MDD患者，我们使用PHQ-9标准测试抑郁程度(Spitzer等人，1999年)确保PHQ-9得分大于或等于5。此外，没有抑郁症患者在2周内接受心理治疗。

数据采集使用128通道HydroCel大地测量传感器网络（HCGSN）和Cz参考。在采集过程中，为了减少EEG数据的干扰，受试者坐在黑暗房间的椅子上，被要求闭上眼睛，避免移动。

对于每个受试者，我们进行0.1–40 Hz滤波和48–52 Hz抑制滤波，以消除数据中的基线漂移和电气干扰。REST（休息）(姚明，2001)然后使用该方法重新引用数据，这是一种将头皮脑电图记录标准化到无穷远点的方法，有助于更准确地恢复额叶区域的数据。最后，使用ASR方法从EEG数据中删除不良时段（由眨眼、肌肉活动、传感器运动等产生）。同时，我们还删除了整个数据的开始部分和结束部分，以确保受试者处于稳定状态。最后，我们得到了干净数据的百分比为89%。在本研究中，感兴趣的频带是通过快速傅里叶变换（FFT）计算的δ（1-4Hz）和θ（4-8Hz）。上述处理步骤在MATLAB R2018b中执行。

方法

在本节中，我们介绍了使用MVND方法构造Lo-BFN和Ho-BFN。首先，我们演示了如何使用滑动窗口构造一组BFN。然后我们引入MVND来同时构建Lo-BFN和Ho-BFN。最后，我们详细阐述了特征提取、融合和分类的框架。

相位滞后指数相关矩阵的构造

让x个_我= (x个_我1,x个_我2,⋯,x个_iC公司)(我=1，2，N个)表示与我-第个通道，其中C类是时间采样点的数量N个表示受试者的数量。

我们采用滑动窗口方法生成BFN序列，该序列能够反映信道间相关性的动态变化。假设窗口宽度和步长为W公司和秒分别是。然后我们可以生成K（K）给定EEG时间序列的窗口，其中K（K）= [(C类−W公司)/秒] + 1.

对于每个滑动窗口，我们采用PLI方法构造相应的BFN，并获得一系列BFN{$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$⁽¹⁾,$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$⁽²⁾,⋯,$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$^(k个)} (k个= 1, 2,⋯,K（K）). PLI方法可以排除共源问题的影响，更准确地估计相位同步度，因此在脑电分类任务中得到了广泛的应用。对于两个EEG信号我和j个，PLI计算如下：

式中Δ_我(t吨)和Δ_j个(t吨)是脑电图信号的相位值我和j个在时间t吨分别为，签名是符号函数，并且t吨_n个表示整个时间序列的范围。因此，我们在每个滑动窗口下生成一个128×128矩阵作为BFN。

基于矩阵变量正态分布的低阶和高阶脑功能网络的构建

在我们通过对每个滑动窗口应用PLI方法获得一组BFN之后(图2A、B)，我们采用了MVND(Gupta和Nagar，2018年)同时构造低阶和高阶BFN的方法。假设脑电图信号之间的相关性x个和年是随机变量小时_xy公司具有正态分布。然后，BFN的序列$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$= (小时_xy公司)_N个×N个遵循多元正态分布，定义如下：

其中M∈R（右）^N个×N个是人口平均值或数学期望值$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$∑是$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$需要注意的是，M代表不同窗口下的平均BFN，仍为低阶相关性(图2C). 协方差矩阵∑表示随机变量之间的相关性小时因此，∑反映了来自多个通道的信息，即Ho-BFN。

考虑到协方差矩阵∑的维数为128²×128²太高，Kronecker积分解，即∑=Ω₁⊗ Ω₂，用于减小尺寸。因此，$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$可以表示为：

其中Ω₁, Ω₂∈R（右）^N个×N个表示行协方差和列协方差(图2D)原始矩阵的$\mathrm{<trans\; data-src="\mathscr{H}">\mathscr{H}</trans>}$分别是。由于本研究中采用的PLI相关性是无向的，因此构造的相关矩阵是对称的，因此行协方差Ω₁和列协方差Ω₂都是平等的。具体来说，我们使用最大似然估计（MLE）方法来求解MVND的均值和方差(张和施耐德，2010；Gupta和Nagar，2018年)其公式如下：

Ω通过迭代获得，其初始条件为Ω=我，其中我是单位矩阵。公式如下：

特征提取、选择和分类

在本节中，我们将介绍如何提取、选择和分类特征。对于每个主题，我们使用MVND方法获得Lo-BFN和Ho-BFN，然后将这两个矩阵向量化，作为主题的特征。由于构造的矩阵是对称的，所以我们在矢量化中只保留了有效的特征。具体来说，对于n个×n个BFN，矢量化后的大小为(n个×n–n）/2，其中n个是EEG通道数。具体来说，我们使用线性融合方法来融合低阶和高阶网络的特征。

考虑到特征尺寸太高，可能会导致过拟合，我们使用t吨-测试和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）来提取判别特征。对于这个二元分类问题，这两种方法都是经典而有效的。我们进行了t吨-对训练数据的正反例进行测试，提取出判别特征，然后利用LASSO进一步去除冗余特征。假设ω_我= (ω_我1, ω_我2,⋯,ω_红外)是特征向量的权重，其中r是从t吨-测试。让年= {年₁,年₂,⋯,年_d日，}表示从BFN中提取的特征集我相应BFN的标签。对于正面示例，标签是1，而对于负面示例，标签则是-1。LASSO计算如下：

其中λ是控制正则项的参数L（左）1−规范。通过设置λ的特定值可以实现稀疏特征选择。此外，我们使用SVM分类器对提取的特征进行分类，并识别抑郁症患者的脑电图信号。

结果

通过测试该方法对MDD和NC科目的分类进行了评估。此外，我们分析了Lo-BFN和Ho-BFN的特征权重，以确定用于分类MDD和NC的最具鉴别力的EEG通道和大脑区域。

针对小样本数据集的问题，采用六重交叉验证（CV）方法对该方法进行了性能评估。该方法可以将训练集和测试集分离，有效地避免了过拟合问题。同时，为了避免出现实验结果的机会，我们重复了十次交叉验证过程，最后取十次结果的平均值作为最终结果。在分类器的选择上，我们选择了SVM分类器。原因是SVM的本质是一个凸优化问题，这使得它在处理小样本数据时具有独特性。训练过程中有三个超参数：套索模型中正则化项的系数λ、参数第页的t吨-测试，以及SVM分类器的惩罚系数c。在我们的实验中，我们在以下范围内调整了这些参数：λ∈[0.1:0.1:0.7]，第页∈ [0.01 :0.01 :0.1],c（c）∈ [0.1 :0.1 :0.9]. 具体来说，我们嵌套了三层循环，分别对应于三个参数。在这种情况下，我们在执行交叉验证之前修复了三个不同的参数。

参数对脑功能网络的影响

为了估计矩阵的正态分布，我们使用滑动窗口方法生成BFN序列作为样本。滑动窗口的两个关键参数影响最终的分类结果：窗口宽度（W）和步长（S）。小窗口可以更准确地捕捉信号的短期波动，而大窗口可以更稳定地估计BFN。因此，我们设计了实验来评估不同窗口宽度和步长下的分类精度。具体地，窗口宽度被设置为[2000、3000、4000、5000和6000]，步长被设置为[100、150、200、250、300和350]。图3显示了实验结果。图中从左到右的三个区域是Lo-BFN、Ho-BFN及其融合（Fu-BFN）。y轴表示分类精度。

低阶脑功能网络、高级脑功能网络和融合脑功能网络的融合结果

我们使用上一节中讨论的最佳参数构建分类器，用于MDD诊断。与之前的研究类似，我们使用了六个指标来评估分类性能：准确性（ACC）、敏感性或真阳性率（TPR）、特异性或真阴性率（TNR）、准确性或阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和F1评分。这些指标的值越高，表示分类性能越好。表2报告了在delta和theta波段的最佳参数下，使用Lo-BFN、Ho-BFN和Fu-BFN策略诊断MDD的最佳结果。最佳结果以粗体突出显示。此外，我们在中描述了上述分类结果的ROC曲线图4.

抑郁症诊断的最具鉴别特征

为了探索为什么Ho-BFN从生理学角度提高了MDD分类性能，我们确定了一组最具辨别力的特征。具体来说，我们计算了在两个波段的交叉验证中，在Lo BFN和Ho BFN中选择特征的频率。频率越高，相应的特征越有区别。

如所示图5，我们使用圆图可视化了最具鉴别能力的特征，其中节点表示EEG通道，线条表示两个通道之间的FC关系，线条厚度表示鉴别能力。由于并非所有的FCs在疾病分类中都具有良好的区分能力，因此我们选择了前50个区分性连接并将其显示出来。为了清楚地表达连接的生理位置以及Lo-BFN和Ho-BFN的区别特征，我们统计了区别性FC中涉及的通道，并将它们绘制成地形图，如所示图6.

讨论

本研究为协助评估临床自杀意念提供了一种方法。我们从一个新的角度分析脑电图信号，考虑到多个通道之间的联系，并进行了一些实验。我们对这些实验的结果进行了更详细的讨论。

图3显示了不同参数下Lo-BFN和Ho-BFN的精度。我们得出以下结论：（1）分类的准确性对两个参数敏感，即窗口宽度和步长。具体来说，对于Lo-BFN，当W公司=4和L（左）= 3. 对于Ho-BFN及其融合，当W公司=5和L（左）= 4. （2） 当使用相同的滑动窗口参数时，Ho-BFN和Fu-BFN的结果显著优于Lo-BFN的结果。（3） 与θ带相比，Fu-BFN在δ带具有更高的分辨能力。

为了进一步分析该方法的可靠性，我们选择了最佳参数进行分析。根据中的实验结果表2和图4可以看出，（1）Ho-BFN的分类精度显著高于传统Lo-BFN。（2） Fu-BFN可以进一步提高分类精度，这表明Lo-BFN和Ho-BFN能够互补以提高分类性能。（3） θ带的Lo-BFN精度高于δ带，而在所提出的Ho-BFN中，δ带的精度高于θ带。

基于我们方法中涉及的高频连接，我们进一步确定了与MDD相关的重要脑区。中的结果图5,6揭示了以下发现：（1）一些高阶和低阶鉴别特征是相同的，有些是不同的。Ho-BFN比Lo-BFN能产生更多的鉴别特征。Lo-BFN和Ho-BFN之间的这种不同特征解释了分类精度的提高。（2） Lo-BFN和Ho-BFN在三角带电极的额叶区和左侧颞叶区有显著差异。额叶区域是转化为人格的情感和思维过程的中心(Lee等人，2020年). 因此，额叶区域的差异可能是MDD患者记忆丧失和注意力不集中的重要原因。颞叶的功能以记忆和情绪为中心(AlShorman等人，2020年)对应于MDD的临床表现，如情绪不稳定。Zhang等人（2020）发现MDD患者左侧大脑额叶、颞叶、顶枕区和右侧大脑颞叶区的大脑同步性发生显著变化。另一项研究(Li等人，2017；Kiriyama等人，2020年)发现左侧颞区在MDD患者中起着关键作用。结合我们的发现，额叶和左颞叶可能在MDD的发病机制中起重要作用。此外，我们发现θ带的左顶叶存在差异。左顶叶位于额叶的后面，额叶是大脑感觉处理的起点。顶叶的一些变化可能反映了MDD患者的认知问题，这与文献中的发现类似(Bobde等人，2018年；Li等人，2021年).

虽然本研究中提出的Ho-BFN有助于MDD患者的诊断，但可以讨论几个局限性。与之前的许多研究一样(Shao等人，2021年；Zhu等人，2021年)第一个限制与样本量小有关。未来，应考虑使用更大样本量（例如，使用其他公共可用数据集）进一步验证我们方法的可靠性，以避免可能的过拟合问题。因此，在临床应用此方法时必须谨慎。其次，利用MVND构造了Ho-BFN，它从整体上分析了相关变化时间序列的离散度，但没有考虑序列中的短期变化。最后，我们将我们的精确度与现场最高的精确度进行了比较，发现我们的精确度仍有提高的空间。下一步是考虑将我们的特性与他们的特性相结合，以进一步提高识别MDD的性能。

结论

在这项研究中，我们提出了一种基于脑电图的MDD诊断方法。我们构建了Lo-BFN和Ho-BFN，它们可以捕获不同脑电通道之间的高阶关系。该方法将每对信道之间的相关矩阵的时变序列视为正态分布，同时估计Lo-BFN和Ho-BFN。实验结果表明：（1）与传统的Lo-BFN相比，Ho-BFN能够进一步提取鉴别特征，提高分类精度。此外，Lo-BFN和Ho-BFN的特征在MDD分类中可以互补。它们的融合可以进一步提高诊断性能。（2） 我们发现，最具辨别力的大脑区域主要位于左额叶、右额叶和左颞叶区域，这与之前的研究一致。

数据可用性声明

本研究分析了公开可用的数据集。此数据可在此处找到：http://modma.lzu.edu.cn/data/index/.

道德声明

兰州大学第二医院的地方生物医学研究伦理委员会根据《世界医学协会道德规范》（赫尔辛基宣言）审查并批准了涉及人类参与者的研究。参与者的法定监护人/近亲提供了参与本研究的书面知情同意书。

作者贡献

FZ：概念化、方法论、写作审查和编辑。TG：概念化、软件、写作初稿、方法、形式分析、调查和验证。ZC：验证。XC、YM、NM和YR：写作-审查和编辑。所有作者都参与了这篇文章并批准了提交的版本。

基金

本研究部分得到了国家自然科学基金（62176140、82001775、61772319、61873177、61972235、61976125和61976124）和山东工商大学博士科研基金（BS202016）的支持。

利益冲突

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

出版商备注

本文中表达的所有主张仅为作者的主张，不一定代表其附属组织的主张，也不一定代表出版商、编辑和审稿人的主张。任何可能在本文中进行评估的产品，或制造商可能提出的索赔，都不受出版商的保证或认可。

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