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内分泌学

马代谢综合征对马静脉注射脂多糖炎症反应的影响

伊丽莎白·M·塔德罗斯 田纳西大学兽医学院大型动物临床科学系，田纳西州诺克斯维尔，37996。

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尼古拉斯·弗兰克 田纳西大学兽医学院大型动物临床科学系，田纳西州诺克斯维尔，37996。

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内政部：
https://doi.org/10.2460/ajvr.74.7.1010
数量/发行：
第74卷：第7期
收到时间：
2012年7月5日
|
接受日期：
2012年10月15日
|
在线发布日期：
2013年7月1日
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摘要

目标-验证健康马和马代谢综合征（EMS）马对内毒素血症的炎症反应不同的假设。

动物-6匹健康马和6匹EMS马。

程序-每匹马随机接受内毒素（20 ng/kg[在60 mL无菌生理盐水{0.9%NaCl}溶液中]）或生理盐水溶液的静脉输注，然后在7天的洗脱期后接受另一种治疗。每次输液前30分钟获得基线数据。输液后，每小时进行一次体检，持续9小时，15小时和21小时；在30、60、90、120、180和240分钟时采集全血样本，以评估炎症细胞因子基因的表达。在输液后240至360分钟内进行肝活检。

结果-与基线结果相比，健康马和患有EMS的马在输注脂多糖后，平均直肠温度、心率和呼吸频率增加，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α的全血基因表达也增加。各组间血液细胞因子反应的大小没有差异，但受EMS影响的马的IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α的表达持续增加的时间更长。输注脂多糖增加了健康马的IL-6和健康马和EMS马的IL-8的肝组织基因表达，但这些基因表达在各组之间没有差异。

结论和临床相关性-结果支持了EMS通过延长循环白细胞中细胞因子的表达来影响马对内毒素的炎症反应的假设。这些发现与患有EMS的马的肥胖和椎板炎之间的关系有关。

摘要

目标-为了验证健康马和患有马代谢综合征（EMS）的马对内毒素血症的炎症反应不同的假设。

动物-6匹健康的马和6匹患有EMS的马。

程序-每匹马随机接受内毒素（20 ng/kg[在60 mL无菌生理盐水{0.9%NaCl}溶液中]）或生理盐水溶液的静脉输注，然后在7天的洗脱期后接受另一种治疗。每次输液前30分钟获得基线数据。输液后，每小时进行一次体检，持续9小时，15小时和21小时；在30、60、90、120、180和240分钟时采集全血样本，以评估炎症细胞因子基因的表达。在输液后240至360分钟内进行肝活检。

结果-与基线结果相比，健康马和患有EMS的马在输注脂多糖后，平均直肠温度、心率和呼吸频率增加，白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α的全血基因表达也增加。各组间血液细胞因子反应的大小没有差异，但受EMS影响的马的IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α的表达持续增加的时间更长。输注脂多糖增加了健康马的IL-6和健康马和EMS马的IL-8的肝组织基因表达，但这些基因表达在各组之间没有差异。

结论和临床相关性-结果支持EMS通过延长循环白细胞中细胞因子的表达来影响马对内毒素的炎症反应的假设。这些发现与患有EMS的马的肥胖和椎板炎之间的关系有关。

在马身上，EMS表现为3种主要异常：全身或局部肥胖、胰岛素抵抗和椎板炎。1大多数受影响的马都有这三个问题，但也存在瘦肉型。尽管EMS与人类代谢综合征有一些共同的特征，2马匹最重要的是椎板炎，而不是心血管疾病。在人类中，已经证实肥胖会导致脂肪组织中炎性细胞因子和脂肪因子分泌增加，从而导致胰岛素抵抗三血管内皮功能障碍。4肥胖马和肥胖人一样，似乎处于低度全身炎症状态。5,6在肥胖马的血液中检测到IL-1和TNF-α表达增加，5肥胖、层粘连型小马的血清TNF-α蛋白浓度较高。6据我们所知，马脂肪组织在肥胖期间导致全身炎症的程度最近才被检测出来。研究7迄今为止，细胞因子在马颈部脂肪中的表达最高，但网膜脂肪也是马炎症介质产生的部位。一

有传闻称，患有EMS的马在受到细菌性小肠结肠炎等全身性疾病的影响时，更容易发生椎板炎。在人类医学中，肥胖与脓毒症患者预后较差有关。8,9有证据表明，肥胖者的炎症反应可能被夸大，增加了他们器官衰竭的风险，8,10这些增强的反应可能是由慢性肥胖相关炎症引起的免疫系统启动所致。10由于肥胖者的内皮细胞受损，他们似乎无法承受与脓毒症或缺血再灌注损伤等病理条件相关的损伤。4肥胖可能使某些血管床比其他血管床更容易受损，加剧微血管功能障碍，并增加这些部位器官损伤的易感性。4,11椎板炎期间发生的炎症和血管事件与脓毒症相关器官衰竭有许多相似之处。12,13因此，可以想象，在肥胖马身上，层流血管系统对炎症损伤特别敏感。14

肝脂质沉积症是人类代谢综合征的一种表现，15脂肪肝导致全身炎症和胰岛素抵抗。16患有EMS的马也可能发生肝脏受累；在一些受影响的马身上检测到死后肝脏脂质积聚和血浆γ-谷氨酰转移酶和天冬氨酸转氨酶活性增加。1,17肝脏是体内毒素清除的主要部位，因此肝脏功能受损可能会导致肥胖动物的炎症加剧。18最近的一项研究b条揭示了患有内分泌性椎板炎的马的肝脏TLR信号上调，这进一步支持了肝脏功能障碍在该疾病发病机制中的作用。

这项研究的目的是确定患有EMS的马和健康的马对炎症刺激的反应是否不同。我们假设EMS会影响内毒素诱导的马外周血白细胞和肝组织的全身炎症反应和炎症细胞因子的表达。

材料和方法

动物-来自田纳西大学教学和研究牛群的6匹健康成年母马和6匹先前诊断为EMS的马（3匹母马和3匹阉割马）被纳入本研究。健康马没有椎板炎病史，基线血清胰岛素浓度<20μU/mL。患有EMS的马有慢性肥胖症或异常区域性肥胖症的病史，并且之前记录了静息期高胰岛素血症或胰岛素抵抗，这一点通过葡萄糖-胰岛素联合或胰岛素修饰的频繁取样IV葡萄糖耐量测试结果得到证实。在6匹患有EMS的马中，有5匹出现了异常蹄特征和慢性椎板炎的放射学证据，第6匹马的体格检查发现了不同的蹄生长环。患有EMS的马受到慢性椎板炎的影响；然而，这些马是一个集中管理的研究群的一部分，并接受定期的治疗马蹄铁护理。因此，在研究时，受EMS影响的马均未出现活动性椎板炎。在研究开始前的15到33个月，携带EMS的马被捐赠给该大学。

健康马的年龄范围为10至18岁（平均年龄12.8岁；中位年龄12岁），体重427至509公斤（平均体重473.5公斤；中位体重480.5公斤）。品种包括四分之一马（n=3）、四分之一马种（1）、阿帕洛萨（1）和标准马种（1”）。患有EMS的马的年龄为8至22岁（平均年龄为15.7岁；中位年龄为16岁），体重为394至525公斤（平均体重为441.8公斤；中位体重为425公斤）。品种包括Paso Fino（n=2）、Morgan（1）、Arabian（1”）、Tennessee Walking Horse（1）和Azteca（1）。对于所有马，身体状况评分由2名观察员根据Henneke等人描述的1-9分制进行评估，19计算每匹马和每组的平均身体状况得分。健康马的个人身体状况平均得分范围为5至7.25分（组平均得分为6分；组中得分为5.9分），EMS马的个人健康状况平均得分为4至9分（组中得分6.3分；组中分6.4分）。

在研究开始前，将马配对（1匹健康的马和1匹受EMS影响的马），并一起饲养在田纳西大学切诺基农场研究设施的15×55米的土围场和磨合棚中至少2周。随意提供草料和水。该研究方案由田纳西大学动物护理和使用委员会批准。

研究设计-测试于2010年2月至4月期间进行。采用完全随机设计，在亚区进行分割和交叉，在连续2周内对马进行配对评估。将三对受试者随机分为两组，第一周静脉注射LPS，第二周静脉注射无菌生理盐水（0.9%NaCl）。其余3对马的治疗顺序颠倒了。在每个测试周开始时，马匹被运送到兽医教学医院，并安置在3.7×3.7米的马厩中。抵达时进行了体重测量和体检。试验前，允许马适应医院环境至少24小时。

每匹马一根14号聚丙烯IV导管c（c）无菌放置于颈静脉，于8:30采集血样（20 mL）进行CBC和血浆生化分析是第1天（−27小时）。评估基线体检变量，并在11:00时采集血样（20 mL）上午第2天（-30分钟），随后立即静脉输注LPS或生理盐水（30分钟内缓慢推注给药）。静脉输液的结论指定为0分钟。在30、60、90、120、180和240分钟时采集全血样本（2.5 mL）进行炎症细胞因子基因表达分析；180分钟时，进行额外的CBC。在240至360分钟的镇静状态下（相对于静脉输注LPS或生理盐水）进行肝脏活检。在服用LPS或生理盐水后的9小时、15小时和21小时内，每小时进行一次体检。在−27小时、30分钟和21小时进行胰岛素改良的频繁取样静脉葡萄糖耐量试验，作为评估葡萄糖和胰岛素动力学的同期研究的一部分。20在测试期间，每匹马都能随时获得草、干草和水。在完成21小时胰岛素改良的频繁取样静脉葡萄糖耐量试验后，拔下静脉导管，然后将每匹马送回研究农场。第二周重复上述步骤，并对每匹马进行交替治疗（LPS或生理盐水）（共2次治疗/匹马）。

LPS和盐水给药-商用大肠杆菌O55:B5脂多糖d日（20 ng/kg）在60 mL无菌盐水溶液中稀释，并在30分钟内静脉注射。在30分钟的时间内，给接受对照治疗的马注射60 mL无菌盐水溶液IV。

临床病理变量的测量-将血样收集到适当的试管中，加入或不加入抗凝剂。田纳西大学临床病理实验室对样本进行了CBC、血浆纤维蛋白原浓度评估和血浆生化分析。

肝脏活检-每匹马都被拴在马厩里并服用镇静剂。在右侧第12至14肋间间隙上方15×15 cm的区域剪下毛发，并用聚维酮碘外科擦洗剂进行准备。用12 mL 2%盐酸甲哌卡因浸润SC进入部位，并用14号弹簧作用针活检装置进行超声引导下的针活检。e（电子）从每匹马身上采集两个1.5厘米的活检芯。一个核心立即固定在中性缓冲的10%福尔马林中，另一个核心在干冰上速冻并储存在−80°C下，直到进行基因表达分析。缝合皮肤，术后24小时监测马的并发症。

肝活检标本的组织学检查-对福尔马林固定活检标本的切片进行常规H&E染色和周期性酸-希夫染色。由一名兽医病理学家（RLD）对组织切片（厚度为5μm）进行光学显微镜评估，该兽医病理学家不知道治疗组的分配情况。炎症、脂质含量和糖原含量均按0（无）到3（有标记）的等级进行主观分级。

全血样本中炎症细胞因子基因的表达-将定量IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和B-Gus基因表达的血样收集到全血RNA采集管中如果并在室温（约22°C）下孵育8小时，然后在−20°C下储存直至分析。如前所述，进行总RNA提取和实时PCR分析。21、22用计算机软件验证单个PCR扩增的扩增效率在80%到120%之间。克采用比较周期阈值（ΔΔCt）法测定炎症细胞因子基因表达的倍数变化。23将细胞因子表达归一化为家政基因B-Gus，并将每匹马的基线值用作校准物。因此，在个体动物的水平上确定了基因表达的倍数变化，并且基线基因表达等于所有细胞因子的1倍变化。

肝组织中炎症细胞因子基因的表达-用市售的基于硫氰酸胍的提取试剂盒从冷冻肝组织样品中提取总RNA小时根据制造商的说明。通过分光光度法测量每个样品中RNA的浓度和纯度。我用试剂盒进行逆转录，j个每个反应中加载1μg RNA。然后用180μL无核水将补充脱氧核糖核酸按1:10稀释。

如全血样本所述，对IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和B2M基因表达进行实时PCR分析。β2微球蛋白被选为看家基因，因为在肝组织的初步测试中，B2M基因表达比B-Gus基因表达更稳定。将每个样本中的细胞因子表达归一化为B2M的表达，用于计算ΔΔCt的校准品是每匹马输注盐水后的ΔCt值。因此，相对于盐水处理，脂多糖诱导的基因表达得到了表达。

统计分析-用计算机软件进行重复测量的混合模型方差分析k个确定组效应（EMS马与健康马）、治疗（LPS与盐水）、时间和主要效应相互作用。采用梯形法和计算机软件计算全血炎性细胞因子基因表达曲线下面积值。我血液和肝组织基因表达数据、血液基因表达AUC、心率和呼吸频率需要进行对数转换，以符合ANOVA的正态分布假设。转换后的数据以95%置信区间的几何平均数报告。所有其他数据以最小二乘平均数±扫描电镜报告。自回归相关参数仅包含在用于分析直肠温度和心率的最终模型中。通过Fisher保护最小显著性差异检验进行平均分离，显著性设置为P（P）< 0.05.

每个时间点的平均细胞因子表达也通过1个样本与输注前基线进行比较t吨使用Bonferroni校正进行多重比较的测试。重要性设置为P（P）<0.002，因为采用了Bonferroni校正。通过相同的方法将LPS给药后的肝组织基因表达与盐水输注后的结果进行比较。

通过重新计算ΔΔCt和通过计算该基因所有基线ΔCt值的平均值生成的每个细胞因子的合并校准值，比较各组之间的基线血液（-30分钟）和肝组织（盐水溶液给药后）基因表达。然后通过独立样本比较各组间的平均细胞因子表达t吨测验。

结果

临床症状-在注射LPS后，12匹马中有10匹马出现了短暂的抑郁、厌食、抓爪、打呵欠、摇头、拉伸或肌肉痉挛症状。两匹马（同一对中的一匹健康马和一匹患有EMS的马）对LPS输注无临床反应。体检变量与基线值无变化，未检测到白细胞减少症；因此，在输注LPS后从这些马收集的所有数据都被排除在进一步分析之外。

除2名无应答者外，所有马在输注LPS后均出现发烧（直肠温度>38.5°C）。脂多糖给药显著（治疗×时间；P（P）<0.001）平均直肠温度升高，但组间无差异(图1)。平均心率显著增加（治疗×时间；P（P）<0.001）。检测到此变量的组效应(P（P）=0.048），在患有EMS的马中检测到较高的心率。平均呼吸频率显著（治疗×时间；P（P）<0.001）在服用LPS后增加，并且组效应表明患有EMS的马的呼吸频率较高(P（P）=0.017）。组×治疗×时间效应对所记录的任何体检变量均无显著影响。LPS或生理盐水给药后，任何马都没有发现椎板炎的临床症状。

图1-
图1-

6匹健康马（HHs）和6匹EMS马（EMSHs）在静脉注射LPS（20 ng/kg[在60 mL无菌生理盐水{0.9%NaCl}溶液中]；SS）或SS后的直肠温度（A）、心率（B）和呼吸频率（C），然后在7天后进行其他治疗。两匹马（1匹HH和1匹EMSH）对LPS输注没有临床反应，这些数据未用于分析。在每次输注前30分钟获得基线数据。输液后（0分钟结束），每小时进行一次体检，持续9小时，15小时和21小时。直肠温度数据表示为平均值±SEM，心率和呼吸频率数据表示为几何平均值和线性标度上的95%置信区间。治疗×时效(P（P）<0.001）检测直肠温度、心率和呼吸频率；星号表示治疗×时间效应，表示输注LPS后与基线有显著差异。检测心率的组效应(P（P）=0.048）和呼吸频率(P（P）= 0.017).

引文：《美国兽医研究杂志》74，7；10.2460/ajvr.74.74.7.1010

血液学和血浆生化分析-贫血（红细胞计数，<6.3×106细胞/μL；参考范围，6.3×106细胞/μL至9.5×106细胞/μL）米在6匹EMS马中的5匹和6匹健康马中的2匹中，通过≥1个CBC检测到。Hct同时较低（<28%；参考范围28%至44%）米和血红蛋白浓度（<10.2 g/dL；参考范围为10.2 g/d L至16.0 g/dL）米在7匹马中有5匹马被检测到。平均值±SEM Hct显著降低(P（P）=0.01），EMS马（32.3±1.0%），健康马（36.6±0.7%）。平均血红蛋白浓度也较低(P（P）=0.009）。

白细胞减少（白细胞总数，<4.6×10三细胞/μL；参考范围，4.6×10三细胞/μL至12×10三细胞/μL）米10名LPS应答者中有9名在LPS输注180分钟后检测到。中性粒细胞减少症（<2.6×10三细胞/μL；参考范围，2.6×10三细胞/μL至5.5×10三细胞/μL）米淋巴细胞减少症（<1.5×103个细胞/μL；参考范围，1.5×10三细胞/μL至4.3×10三细胞/μL）米分别在9匹马中的7匹和9匹中的8匹中检测到。

全血细胞因子基因表达——在全血样本中，治疗×时间效应对IL-1β基因表达有显著影响(P（P）< 0.001;图2)和TNF-α(P（P）<0.001），并检测到IL-6基因表达的显著治疗效果(P（P）<0.001），IL-8(P（P）<0.001）和IL-10(P（P）< 0.001).

图2-
图2-

静脉注射LPS（20 ng/kg[在60 mL无菌SS中]）或SS后，在6个HH和6个EMSH中，IL-1β（A）、TNF-α（B）、IL-6（C）、IL-8（D）和IL-10（E）的全血基因表达的倍数变化，然后在7天的洗脱期后进行其他治疗。两匹马（1匹HH和1匹EMSH）对LPS输注无临床反应，这些数据未用于分析。基线基因表达（输注前30分钟测定[在0分钟结束]）等于所有细胞因子的1倍变化；数据表示为几何平均值和95%置信区间，并以对数刻度显示。重要性设置为P（P）<0.002（对于1个样品）t吨将每个时间点的细胞因子表达与基线值进行比较。重要性设置为P（P）ANOVA主要影响和交互作用<0.05。IL-1β基因表达，治疗×时间效应(P（P）<0.001）和组×时间效应(P（P）=0.027）。对于TNF-α的基因表达，治疗×时间效应(P（P）<0.001）和群体效应(P（P）=0.040）。对于IL-6、IL-8和IL-10的基因表达，治疗效果(P（P）<0.001）*输注LPS后的数值与EMS感染组的基线值显著不同。†健康组和EMS感染组LPS输注后的数值与基线值有显著差异。请参见 图1用于键

引文：《美国兽医研究杂志》74，7；10.2460/ajvr.74.74.7.1010

组×治疗×时间效应对任何评估的炎症细胞因子基因表达均无显著性影响，但组×时间效应显著(P（P）=0.027）IL-1β的全血基因表达，组间效应显著(P（P）=0.040）用于TNF-α的全血基因表达。

1个样本的结果t吨测试表明细胞因子的表达仍然显著(P（P）与健康马相比，服用LPS后EMS的马在较长时间内较基线值增加（<0.002）。在≥1个时间点，患有EMS的马的IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的表达相对于基线水平增加，但在健康马中没有增加。健康马和EMS马的基线（-30分钟）基因表达没有差异。

显著服用脂多糖（治疗，P（P）<0.001）IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α全血基因表达的AUC值增加，但通过方差分析未检测到EMS马与健康马之间的差异(表1)。IL-10全血基因表达曲线下面积显著（组，P（P）=0.046）与健康马的结果相比，服用EMS的马增加了。

表1-

静脉注射LPS（20 ng/kg[在60 mL无菌生理盐水{0.9%NaCl}溶液中]）或生理盐水溶液，然后在7天后进行其他治疗，6匹健康马和6匹EMS马全血炎症细胞因子表达的AUC值的几何平均值（95%CI）。
    P（P）价值
细胞因子“马”组治疗AUC（[折叠变化×最小值]×102)组*治疗†组×治疗
IL-1β受EMS影响液化石油气175.7 (107.6–286.8)0.4170.0010.739
  盐水溶液2.37（1.66–3.39）   
 健康液化石油气133.7 (70.8–252.4)   
  盐水溶液2.07（1.56–2.73）   
白介素-6受EMS影响液化石油气80.8 (44.1–148.0)0.6440.0010.183
  盐水溶液3.37 (2.10–5.40)   
 健康液化石油气49.6 (21.6–113.7)   
  盐水溶液4.07 (3.04–5.43)   
白介素-8受EMS影响液化石油气97.6 (74.3–128.1)0.5100.0010.953
  盐水溶液3.04 (1.14–8.14)   
 健康液化石油气67.4 (17.4–261.4)   
  盐水溶液2.19 (1.23–3.93)   
白介素-10受EMS影响液化石油气44.7 (24.7–81.0)0.0460.0010.151
  盐水溶液4.40 (2.67–7.25)   
 健康液化石油气10.4 (3.40–31.8)   
  盐水溶液2.87 (1.40–5.88)   
肿瘤坏死因子-α受EMS影响液化石油气31.3 (13.7–71.7)0.0770.0010.493
  盐水溶液4.57 (2.47–8.43)   
 健康液化石油气12.6 (6.45–24.7)   
  盐水溶液2.86 (1.74–4.71)   

在每次输液前（-30分钟）以及每次输液后30、60、90、120、180和240分钟从每匹马身上采集血样（2.5 mL）。两匹马（1匹健康马和1匹EMS马）对LPS输注无临床反应，这些数据未用于分析。用梯形法和计算机软件计算全血炎性细胞因子基因表达的曲线下面积值。

如果重要(P（P）<0.05），相对于健康马的AUC值，受EMS影响的马的AUC增加。

在显著的情况下，与接受盐水溶液的马相比，接受LPS的马的AUC增加。

肝组织细胞因子基因表达-输注LPS后，健康马肝组织中IL-6的基因表达从输注盐水后的值增加（P<0.025），IL-8的基因表达增加(P（P）<0.025）健康马和EMS马(图3)。注射LPS后，受EMS影响的马和健康马的IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的基因表达在数量上没有差异。EMS马和健康马的IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的基线基因表达（在盐水灌注后评估）没有显著差异。

图3-
图3-

静脉推注LPS（20纳克/千克[在60毫升无菌SS中]）后240至360分钟，测定6个HHs（亮条）和6个EMSH（暗条）中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的肝组织基因表达。在LPS实验前后一周内进行的类似实验中，只给马注射SS；这些数据用于计算LPS处理后的相关基因表达。两匹马（1匹HH和1匹EMSH）对LPS输注无临床反应，这些数据未用于分析。数据表示为几何平均值和95%置信区间，并以对数刻度显示；重要性设置为P（P）< 0.025. *在同一组中，LPS给药后的基因表达显著高于SS给药后发现的基因表达。请参见 图1用于键。

引文：《美国兽医研究杂志》74，7；10.2460/ajvr.74.74.7.1010

肝活检标本的组织学检查-从12匹马中获得了23个诊断质量的活检标本。注射LPS后，用EMS从1匹马身上采集到一个无法使用的标本；标本中肝组织的数量不足以进行分析。健康马和EMS马之间，或接受LPS或盐水的马之间，组织标本的组织学外观没有差异。对于实验期第二周采集的样本，在活检过程中通过肝脏超声检查或组织学检查均未观察到先前活检程序的影响。

讨论

在本研究中，在内毒素激发后，健康马和EMS马均出现全身炎症，并且在两组中检测到全血炎症细胞因子基因表达增加。尽管这些组之间所有评估细胞因子的血液基因表达增加幅度没有差异，但患有EMS的马IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α表达增加的持续时间更长。内毒素输注也增加了肝组织细胞因子基因的表达，但在健康马和患有EMS的马之间未检测到差异。因此，本研究结果支持我们的假设，即EMS影响马对内毒素的炎症反应。

脂多糖输注增加了直肠温度、心率和呼吸频率，这与以前的研究结果一致24,25在马中，但健康马和EMS马的反应没有显著差异。考虑到炎症介质（如IL-1β）对体温调节和代谢率的已知影响，预计体检变量会发生这些变化。26有趣的是，服用EMS的马的总体心率和呼吸频率高于服用LPS或生理盐水的健康马。肥胖人群中与脂肪团相关的心肺异常已被详细描述，27本研究的结果表明，肥胖马也会出现类似的异常。

在本研究中，输注LPS后，血液和肝组织样本中的炎症细胞因子表达增加。脂多糖被细胞表面模式识别受体TLR4识别，许多细胞，尤其是具有免疫功能的细胞，表达该受体并对LPS刺激作出反应。28TLR4信号的激活最终导致炎症介质的分泌，这些炎症介质协调先天性和适应性免疫反应。本研究中评估的促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α是先天免疫的主要调节因子，29已知它们的基因和蛋白质表达随着马体内LPS的施用而增加。30–33白细胞介素-1β、IL-6和IL-8被用作败血症患者的预后指标，这些细胞因子的表达增加可预测器官衰竭和死亡。34–36在马中，这些介质的层流组织表达在椎板炎发作期间增加37; 与非椎板炎对照组的组织相比，椎板炎马的肝和肺中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表达增加。38白细胞介素-10是一种抗炎介质，在败血症期间负责限制炎症和减少组织损伤。39然而，当产生过量时，IL-10有助于免疫抑制的发展，高IL-10浓度是败血症患者的负面预后指标。40在本研究中，细胞因子的表达是在mRNA水平上而不是在蛋白质水平上测量的。目前，很少有马特异性细胞因子分析可用，这限制了细胞因子蛋白的准确定量。然而，大多数炎症细胞因子的调节发生在转录水平或通过涉及mRNA稳定性的转录后机制。41,42因此，mRNA浓度的测量反映了蛋白质浓度。

在本研究中，与基线值相比，在LPS给药后从马采集的全血样本中，所有评估的细胞因子的表达均增加。健康马和EMS马的TNF-α基因表达分别在60和90分钟达到峰值，所有马的IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10基因表达在120和240分钟之间达到峰值。这些发现与最近的一项研究一致30其中，静脉注射一团LPS（30 ng/kg）可增加健康马血液样本中炎症细胞因子基因的表达。然而，在本研究中，细胞因子表达达到峰值的时间相对较长；事实上，低剂量服用LPS可以解释这两项研究结果之间的差异。

在本研究中，健康马和患有EMS的马的细胞因子反应幅度没有显著差异，但患有EMS马的炎症基因表达在较长一段时间内保持高于基线水平。最值得注意的是，TNF-α表达仅在健康马的1个时间点增加（相对于基线值），而在患有EMS的马中持续增加。各组在IL-6、IL-8和IL-10的表达方面也存在差异。健康马和EMS马之间的这些差异不能直接用肥胖来解释，因为6匹受累马中只有2匹患有全身性肥胖，另外2匹马患有区域性肥胖。因此必须得出结论，肥胖或胰岛素抵抗的历史问题影响了全身炎症反应。患有EMS的瘦马的脂肪组织可能异常，可能导致炎症反应的差异。

健康马和EMS马的全血细胞因子表达在LPS或盐水输注前没有差异，但在两种输注后240分钟内，EMS马IL-1β和TNF-α的表达总体较高。患有EMS的马的IL-10基因表达曲线下面积也较高。这些结果进一步支持了肥胖症在马身上是一种促炎状态，就像在其他物种身上一样，并且与之前的研究结果一致5,6在肥胖的马身上。尽管IL-10的表达增加并不总是与肥胖相关，但与非肥胖者相比，肥胖者和啮齿类动物脂肪组织产生的IL-10增加，血液中的IL-10浓度升高。43,44

肥胖对循环白细胞对炎症刺激反应的影响程度尚不清楚。脂肪组织巨噬细胞和循环白细胞之间可能发生交叉对话，因为与适当体重指数的个体相比，肥胖者的PBMC处于促炎状态，并且基础细胞因子表达增加。45同样，从肥胖老年马身上获得的PBMC对体外刺激具有不同的细胞因子反应，而从瘦弱老年马身上收得的PMBC对体外刺激的反应不同，46尽管这并不是一个一致的发现。47据报道，肥胖马的基本PBMC细胞因子表达与临床正常动物相同甚至更低；然而，在肥胖动物中，吞噬作用后中性粒细胞氧化爆发活性显著升高。47

脂肪库和循环白细胞之间相互作用的潜在激素调节剂包括脂肪因子、脂联素和瘦素。免疫功能消耗大量能量；因此，脂肪因子确保免疫系统仍然了解体内可用的能量储存。48脂联素随着肥胖而降低49和炎症，50对免疫系统的细胞发挥直接的抗炎作用。三瘦素分泌与脂肪量成正比49以及对炎症的反应。51瘦素促进促炎反应，如淋巴细胞分化的细胞毒性极化和炎症细胞因子表达的增加。3,10肥胖是否影响体内白细胞对内毒素的反应尚不清楚，但本研究结果表明，患有EMS的马体内细胞因子的产生延长。

在本研究中，我们没有证明EMS改变了马血液中炎症细胞因子反应的大小，但可能是组织中的炎症反应过度，而不是循环白细胞。脂肪细胞表达TLR4，并能够通过分泌促炎细胞因子和趋化因子（如IL-6、TNF-α和巨噬细胞趋化蛋白-1）对LPS刺激作出反应。52,53培养的马脂肪细胞和前脂肪细胞在LPS刺激下产生IL-1β、IL-6和TNF-α，与静脉注射生理盐水后的结果相比，静脉注射LPS后从马身上获得的脂肪组织活检标本增加了这些细胞因子的表达。33因此，由于脂肪量增加或脂肪组织异常，患有EMS的马的组织内炎症反应可能会被夸大。52本研究中使用的马没有评估脂肪组织细胞因子反应，但值得进一步考虑。

脂多糖给药增加了肝组织中IL-6和IL-8的表达，但在本研究中，健康马和患有EMS的马之间这些基因表达的差异不明显。研究设计的某些方面可能限制了我们检测各组之间差异的能力。据我们所知，由于马对内毒素攻击的肝组织细胞因子反应之前尚未进行过检测，因此样本采集时间是基于啮齿动物的基因表达研究54以及静脉注射LPS后，马血清和血浆细胞因子表达的近似增加。31,32如果样本采集时间不同或采集了多个样本，则可能检测到健康马和EMS马之间的基因表达差异。在其他物种中，肥胖促进肝脏炎症，因为脂质代谢的中间产物对肝细胞有毒，并激活库普弗细胞。18肝细胞内的脂质积聚也会扭曲窦并降低血流速度，导致Kupffer细胞长期接触抗原或白细胞。18肝脏功能障碍也可能减少马和小马在牧场吃草时发生的轻微肠道碳水化合物超载事件期间逃离胃肠道的毒素的清除，使受影响的动物面临更频繁和更严重的炎症事件，并增加其发生椎板炎的风险。14在未来的研究中，将对患有EMS的马的肝功能障碍进行更全面的检查。

本研究的一个重要发现是，静脉注射LPS既不会导致健康马的椎板炎，也不会加剧EMS马的病情。虽然临床症状提示内毒素血症的马患椎板炎的风险增加55在糖类超载性椎板炎诱导过程中检测到马的循环内毒素，56单用脂多糖一直未能诱发这种疾病。内毒素血症可能与其他因素协同作用，如后肠源性革兰氏阳性外毒素或血管活性胺57诱导椎板炎，但据我们所知，尚未在马身上探索多因素模型。

本研究的一个局限性可能是，患有EMS的马属于集中管理的研究群。因此，如果对处于炎症和胰岛素抵抗加剧状态的肥胖马施用脂多糖，可能会发现各组之间的细胞因子反应存在较大差异。瘦身状态评分可以解释为什么健康马和EMS马的全血或肝组织基因表达基线值和肝组织标本的组织病理学结果没有差异。

与健康马相比，患有EMS的马对内毒素挑战的反应不同，即使它们有瘦表型。这种差异可能反映出与肥胖症没有直接关系的潜在生理缺陷，或者表明患有EMS的马的肥胖症不能通过身体状况评分进行充分评估。研究结果58在肥胖人群中，体重减轻后代谢变量可能仍然异常。在本研究中，一些具有瘦肉表型的EMS马保留了异常特征，如区域性肥胖症。此外，患有EMS的马的某些表型异常可能只有在应对挑战时才能被揭开面纱。例如，患有层粘连症的肥胖小马会出现季节性高血压，胰岛素敏感性降低，以应对高碳水化合物摄入。59因此，在本研究中，内毒素激发可能揭示了EMS马炎症反应的固有异常。

本研究中一个有趣的发现是，在6匹患有EMS的马中，有5匹马至少检测到一次贫血，受EMS影响的马的Hct和血红蛋白浓度明显低于健康马。患有EMS的马可能会因肥胖相关炎症而发展为慢性病贫血。60肥胖人群的铁缺乏61已被描述并归因于真正的缺铁和炎症相关的功能缺陷。62本研究未评估马匹的铁状况，但在未来的类似实验中应考虑血清铁和铁蛋白浓度以及总铁结合能力的测量。

本研究的结果使我们得出结论，EMS通过延长血液中炎症细胞因子基因的表达，影响马对内毒素的全身炎症反应。然而，健康马和EMS马的炎症反应程度没有差异。静脉注射LPS还可诱导健康马和EMS马肝组织中促炎细胞因子的表达。值得注意的是，内毒素激发并没有导致EMS马的椎板炎或病情恶化。需要进一步研究来确定炎症在患有EMS的马中的作用。未来的研究还应包括直接评估脂肪组织炎症反应。

缩写

AUC公司

曲线下面积

企业对企业

β2微球蛋白

B-Gus公司

β-葡萄糖醛酸酶

CI公司

置信区间

计算机断层扫描

阈值周期

邮政特快专递

马代谢综合征

伊利诺伊州

白细胞介素

液化石油气

脂多糖

中国人民银行

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封面美国兽医研究杂志
美国兽医研究杂志
出版日期：
2013年7月1日
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