炎症和激活的先天免疫在2型糖尿病发病中的作用

使用以下关键词搜索Embase和Medline电子数据库：急性期反应/反应、先天/自然免疫/免疫系统、炎症、压力、细胞因子、C反应蛋白（CRP）、唾液酸、2型糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病。还考虑了关键参考文献中引用的文章、个人通信以及相关文章的个人数据库。

先天或天然免疫系统是人体对微生物感染和物理或化学损伤等环境威胁的快速一线防御(15)。诱导一系列反应，防止持续的组织损伤，隔离和破坏感染因子，并激活修复过程以恢复体内平衡(图1)。直到最近，先天免疫的研究才被忽视，被后天或适应性免疫系统（即B细胞和T细胞）的复杂性所掩盖，并且错误地认为这一古老的进化系统对脊椎动物来说是简单的，现在已经过时了(16).

先天免疫的一个主要组成部分是作为“故障检测器”的一系列前哨细胞（典型的巨噬细胞、抗原呈递B细胞和树突状细胞，但也可能包括肠上皮细胞、内皮细胞、肝脏中的库普弗细胞、脂肪细胞和其他细胞）。许多种系编码（即非克隆）这些细胞上和细胞内的模式识别受体（PRR）识别保守的分子结构（病原体相关分子模式），这些结构是一类有害因子的特征。研究最多的PRRs可能是至少10个类toll受体（TLRs）家族（以toll受体命名，最初在果蝇中鉴定为嗜酸粒细胞），它们作为跨膜受体存在于细胞表面(17)。例如，TLR-4识别来自革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）以及相关的辅助分子（CD14、MD-2）。其他细胞表面PRR是巨噬细胞清道夫受体(18)，甘露糖受体(15)和晚期糖基化终产物受体（AGEs）(19)。也存在细胞内PRR，例如双链RNA（存在于病毒中）。与PRR结合激活核因子κB（NF-κB）信号通路，诱导免疫应答基因，尤其是炎症细胞因子的免疫应答基因。炎症细胞因子是炎症和急性期反应的主要介质。分泌和循环的PRR，如CRP和甘露聚糖结合凝集素，作为调理素发挥作用，与微生物细胞成分结合，并标记它们以供补体系统和吞噬细胞识别。

先天免疫的第二个重要功能是控制适应性免疫反应，这一功能最近才得到重视(15，20)。T细胞需要两种信号被激活：抗原提呈细胞表面的抗原复合体和主要组织相容性复合体II类分子以及共刺激分子（CD80和CD86），这些分子被先天免疫系统和病原体相关分子模式与PRR的结合所激活。因此，先天免疫系统确保适应性免疫系统只对有害抗原作出反应，并识别威胁的生物背景。

炎症是对组织损伤的局部保护反应(21)。“炎症”一词的意思是“放火”（16世纪），这个过程自埃及时代（约2500年）就已为人所知不列颠哥伦比亚省。)。Celsus（一世纪）描述了红肿、发热和疼痛的主要症状公元。)Galen（130–200）增加了功能丧失公元。)。显微镜下，这些特征是由于血管扩张、白细胞积聚、毛细血管通透性和间质液增加以及P物质等介质刺激神经末梢所致。

除了炎症的局部影响外，还有一种称为急性期反应的全身反应，其最显著的特征是某些循环蛋白和其他物质（称为急性反应物）的浓度发生显著变化(22——24)。急性期蛋白的浓度通常会增加，例如CRP、补体、血清淀粉样蛋白A、α1-酸性糖蛋白、结合珠蛋白和纤维蛋白原，但一些如白蛋白是浓度降低的阴性急性期反应物。急性期蛋白主要在肝脏合成，由先天性免疫反应的细胞因子（主要是IL-6和TNF-α）刺激产生(图1)。一般来说，急性期蛋白质限制损伤或帮助愈合。

炎症细胞因子还可诱发许多其他急性期反应，包括白细胞增多、发烧和嗜睡和嗜睡等行为改变。尽管存在明显的氧化应激反应，但在许多慢性病中仍可以看到持续的“急性”期反应，例如关节炎和癌症（如下文所述，还有2型糖尿病和动脉粥样硬化）。

先天免疫和急性期反应与神经内分泌系统整合，特别是通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统的蓝斑去甲肾上腺素（LC-NE）系统(25——27)。炎症部位巨噬细胞释放的细胞因子作用于大脑，从下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，从垂体释放促肾上腺激素，从肾上腺皮质释放皮质醇，它通过抑制细胞因子释放和刺激急性期蛋白质的肝脏合成，起到抗炎的负反馈作用。心理应激通过激活HPA轴和LC-NE系统以及通过诱导IL-6、TNF-α，以及巨噬细胞分泌的其他细胞因子（通过多种机制，包括儿茶酚胺作用于巨噬细胞β肾上腺素能受体，促肾上腺皮质激素释放因子和局部神经末梢释放的P物质作用于巨噬细胞[27]). 因此，大脑可以产生和调节炎症。

十年前，我们发现，与非糖尿病受试者相比，在年龄、性别、血糖控制和无组织并发症相匹配的2型糖尿病患者中，公认的急性期反应物的循环浓度增加，而非1型糖尿病患者(28)。这些急性期反应物包括CRP、血清淀粉样蛋白A、α1-酸性糖蛋白和唾液酸（后者是急性期反应的综合测量，因为许多急性期蛋白是糖蛋白，唾液酸是寡糖链的末端糖）。在2型糖尿病和非糖尿病受试者中，急性期反应物（包括皮质醇）和急性期反应的细胞因子介体IL-6的血清水平随着代谢综合征特征的增加而呈分级增加，即肥胖、冠心病、高血压、高甘油三酯血症、，和低水平的HDL胆固醇(1).

我们还注意到其他人发现，在动物急性期反应的实验诱导后(29)以及可能与恶性肿瘤等急性期反应相关的人类疾病(30)和感染(31)血清总胆固醇和VLDL甘油三酯浓度升高，HDL胆固醇降低，这是2型糖尿病和代谢综合征的典型特征（“血脂异常”）。此外，许多已知在2型糖尿病中改变浓度的循环分析物被确定为急性期反应物，例如纤维蛋白原、血管性血友病因子、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）、铁蛋白、补体、脂蛋白（a）、皮质醇、睾酮（降低）和锌（降低）(2).

由于细胞因子可导致胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损、血脂异常和动脉粥样硬化加速，有许多可能的机制，因此我们假设在2型糖尿病中存在持续的细胞因子介导的急性期反应（先天免疫广泛激活的一部分），这与疾病的发病机制密切相关(1，2).

最近的研究如何提供证据支持这一理论？

非糖尿病受试者或普通人群的几项横断面研究(32——40)或糖耐量受损（IGT）/空腹血糖受损（IFG）患者(41——44)，已证实急性期反应物如CRP（有时细胞因子IL-6和TNF-α）与胰岛素抵抗/血浆胰岛素浓度、BMI/腰围和循环甘油三酯的测量值呈正相关，与HDL胆固醇浓度呈负相关。一般来说，个体中代谢综合征成分的增加与较高水平的炎症标记物有关。在IGT或IFG受试者中，与糖耐量正常的个体相比，IL-6而不是TNF-α似乎升高(41)在一项研究中，炎症标记物与胰岛素抵抗有关，但与胰岛素分泌无关(42).

新诊断患者的额外横断面研究(43)或已确诊的2型糖尿病患者(45——48)已经证实，与非糖尿病对照组相比，这些受试者的急性期标志物如CRP和IL-6升高。在Leinonen等人的研究中(47)、所有炎症标志物，包括CRP、血清淀粉样蛋白A、分泌型磷脂酶A₂、IL-6和内皮功能障碍（可溶性细胞粘附分子）与稳态模型测量的胰岛素抵抗相关。在少数受试者的研究中(48)2型糖尿病患者CRP和IL-6的平均或中位数升高可能没有达到统计学意义，这两种分析物的浓度虽然高于非糖尿病受试者，与癌症和急性感染等其他急性期疾病相比，其浓度较低，需要进行超灵敏的检测，以准确显示糖尿病患者的循环浓度。

与IGT/IFG明显相反（据报道TNF-α水平正常[41])，在已确诊的2型糖尿病患者中，循环TNF-α通常升高(49——51).

施密特及其同事(三，4)使用社区动脉粥样硬化风险研究的数据，首次表明白细胞计数、低血清白蛋白、α1-酸性糖蛋白、纤维蛋白原和唾液酸等多种炎症标记物可预测中年人群2型糖尿病的发生。在美国女性健康研究（CRP和IL-6）中，女性2至20年的平均随访时间证实了这一点(5)，适用于美国心血管健康研究（CRP）中的老年受试者(6)，皮马印第安人（白血球计数）(7)针对美国胰岛素抵抗和动脉粥样硬化研究（CRP、纤维蛋白原和PAI-1）中的多民族受试者(8)在苏格兰西部的苏格兰男性中进行冠状动脉预防研究（CRP）(9)，在美国国家健康和营养检查调查（白细胞计数）中(10)，适用于日本男性（白血球计数）(11)，针对荷兰霍恩研究（CRP）的参与者(12)，针对参加欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）-德国Postdam研究（IL-6，IL-6和IL-1β合并有额外风险）的参与者(13)以及德国MONICA Augsburg研究（CRP）中的中年男性(14)。有趣的是，在墨西哥城糖尿病研究中，CRP是女性糖尿病的重要预测因子，而不是男性(52)表明炎症在男性和女性中的不同作用需要进一步阐明。

此外，最近确定的抗炎脂肪组织衍生细胞因子脂联素的低循环水平预测了皮马印第安人的2型糖尿病(53)。尽管通过调整肥胖因素而略有减弱，但这些研究中急性期反应物水平的改变与晚期糖尿病的相关性通常与年龄、性别、血糖浓度、糖尿病家族史、体力活动、吸烟和基线动脉粥样硬化无关。在皮马印第安人研究中(7)白细胞计数升高与胰岛素敏感性下降相关，但与胰岛素分泌无关，这与炎症标记物与胰岛素抵抗而非胰岛素分泌之间的IGT横截面关系相呼应(42).

目前已知炎症参与动脉粥样硬化所有阶段的发病机制(54，55)。大量研究（例如。，56——59)在一般人群中，循环炎症标志物（CRP、唾液酸和促炎细胞因子）的低水平升高与心肌梗死、中风和外周血管疾病的未来发展以及心血管死亡率有关。炎症标记物血清唾液酸与2型糖尿病患者冠心病的横断面相关(60)并预测2型糖尿病患者未来的心血管死亡率，与基线动脉粥样硬化无关(61)。结合炎症也独立于动脉粥样硬化预测2型糖尿病的证据（如上），这些研究表明，先天免疫系统的激活可能是长期以来假设的至少一种(62)动脉粥样硬化和2型糖尿病的共同前因(61) (图2).

因此，与2型糖尿病相关的急性期反应提供了合理的机制，可以解释2型糖尿病中动脉粥样硬化加速的原因，包括急性期蛋白本身的介导。例如，除了纤维蛋白原和PAI-1等促凝急性期蛋白外，血清淀粉样蛋白A还取代了高密度脂蛋白中的载脂蛋白A1_三，将高密度脂蛋白胆固醇从肝脏转移到组织，并增加与巨噬细胞的结合(23，29)。CRP导致内皮粘附分子表达(63)和化学引诱剂(64)并调节巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取(65)。在急性心肌梗死期间，结合CRP激活补体，并与之在人类心脏中共存(66)实验性冠状动脉结扎后梗死面积增加(67)。细胞因子（如IL-6和TNF-α）具有许多促动脉粥样硬化作用，包括通过诱导粘附分子和趋化剂的合成以及增加毛细血管通透性来促进白细胞向内皮细胞的募集(54)。这些细胞因子可能由动脉粥样硬化部位的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞产生，并有助于系统性急性期反应，和/或细胞因子血症和2型糖尿病固有的急性期反应物增加可能会促进动脉疾病。

自19世纪以来，人们就知道高剂量的水杨酸盐（如阿司匹林）可以降低糖尿病患者的血糖(68)，但直到最近才显示其机制为抑制NF-κB及其上游激活物IκB激酶β，而不是通过非甾体抗炎药的经典环氧化酶靶点(69)。遗传性肥胖患者的胰岛素抵抗法/法老鼠和对象/对象水杨酸通过IκB激酶β依赖机制逆转小鼠(69)。用大剂量阿司匹林治疗2型糖尿病患者两周后，空腹血糖降低25%，甘油三酯降低50%，CRP浓度降低15%，与血浆胰岛素浓度的变化无关(70).

苏格兰西部冠状动脉预防研究中普伐他汀治疗使2型糖尿病发病风险降低30%(71)可能与药物的抗炎特性有关。虽然他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）对心血管疾病的有益作用通常归因于降低胆固醇，但有大量体外和体内证据表明他汀类药具有非胆固醇依赖的抗炎作用(72——74)例如，降低心肌梗死后患者的CRP（与胆固醇水平无关）(75)以及2型糖尿病患者(76)。他汀类药物可以通过HMG-CoA还原酶依赖机制发挥作用（通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体[PPAR]-α和-γ并抑制NF-κB通路来抑制细胞因子的释放）HMG-CoA还原酶诱导依赖性手段（通过结合整合素淋巴细胞功能相关抗原-1抑制粘附级联反应，从而抑制白细胞对细胞间粘附分子-1的粘附）(72).

然而，苏格兰西部冠状动脉预防研究的结果应该谨慎解读，原因有几个：该研究不是为了检查这种他汀类药物对糖尿病发展的影响，它只研究了男性，基线普伐他汀治疗预测糖尿病的多变量危险比仅具有临界意义（0.7[0.50-0.99，95%可信区间]，P（P）= 0.042). 此外，普伐他汀的任何作用可能包括非炎症机制，例如由于心血管状况改善或甘油三酯继发性降低，从而导致高血糖诱导心血管药物的使用减少，从而导致胰岛素抵抗。

最近引入的口服降糖药噻唑烷二酮类（“格列酮”）是PPAR-γ激动剂，被认为是通过胰岛素敏感基因的转录改变、脂肪细胞分化和脂肪酸摄取以及GLUT4表达等机制实现胰岛素敏感性。但格列酮也有抗炎作用(77)，抑制细胞因子生成和巨噬细胞活化(78——80)减少2型糖尿病受试者的循环炎症标记物，如CRP和白细胞计数（在不同程度上取决于研究和标记物）(81——85)。在这些研究中，一些研究未能发现IL-6降低伴随着格列酮治疗CRP降低(81，84)有趣的是，他汀类药物可能会改变参与CRP合成的其他细胞因子（IL-1β和TNF-α）的产生，或抑制IL-6在肝脏的作用，或通过其他一些机制发挥作用。

有大量证据表明，非糖尿病妊娠是一种先天免疫激活状态，其急性期蛋白和促炎细胞因子增加(86)。妊娠晚期发生妊娠糖尿病的女性，其妊娠早期CRP水平显著高于血糖正常的女性(87)。此外，唾液酸是另一种炎症标记物，在有妊娠糖尿病史的女性中高于无妊娠糖尿病史女性(44).

哪些因素可能导致2型糖尿病患者或注定要发展为该病的患者的先天免疫激活？

我们之前指出了激活的先天免疫如何导致2型糖尿病的特征，包括细胞因子诱导的胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损、毛细血管通透性增加和微量白蛋白尿、血脂异常、高皮质醇血症、高血压、中心性肥胖和高凝状态(1，2)。最近，TNF-α等细胞因子引起胰岛素抵抗的机制得到了进一步的阐明，包括原型应激诱导激酶c-Jun NH的激活₂-末端激酶，丝氨酸磷酸化许多信号蛋白，包括胰岛素受体底物（IRS）-1和IRS-2，从而抑制胰岛素信号和刺激SOCS（细胞因子信号抑制因子）蛋白的表达，SOCS结合IRS-1和-2并调节其降解(88)。炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6也下调PPAR-γ的表达(89).

然而，应该指出的是，炎症细胞因子对人类葡萄糖代谢的确切影响尚不清楚。例如，Steensberg等人(90)最近的研究表明，健康男性急性（3h）股动脉输注IL-6不会导致葡萄糖生成或处置或腿部摄取的变化。推测2型糖尿病患者IL-6水平的慢性升高可能有或没有不同的影响。

有趣的是，胰岛素本身就是急性期蛋白质合成的抑制剂(91，92)在糖尿病动物模型中，胰岛素缺乏会增加急性期反应(93)。这表明2型糖尿病可能存在正反馈，细胞因子诱导的胰岛素抵抗进一步增强急性期反应。1型糖尿病急性期反应物的相对正常水平(28)提示胰岛素替代和肝胰岛素抵抗程度较低足以抑制急性期蛋白的产生。

短期内，先天免疫具有生存价值，并在环境应激后恢复体内平衡，但在2型糖尿病和IGT中，可能是长期生活方式或环境刺激物导致对应激的正常生理反应的适应不良，导致疾病而非修复；某些个体可能存在遗传或天生的高反应性先天免疫系统倾向(图2)。最近的证据支持这一观点，即低出生体重或出生时体型不成比例与成人生活中皮质醇和纤维蛋白原等急性期反应物水平升高有关(94，95).

TNF-α基因启动子的特异性多态性(96，97)，TNF-α受体基因(98)和IL-6基因(99)与胰岛素敏感性或抵抗有多种关联。有2型糖尿病家族史的非糖尿病受试者的循环CRP水平高于无家族史的年龄和BMI匹配的对照受试者(100)。种族对急性期反应的影响尚未得到很好的研究，但生活在伦敦但来自印度次大陆的亚洲2型糖尿病患者（2型糖尿病发病率高）的血清唾液酸浓度高于年龄、性别、糖尿病病程相匹配的高加索2型糖尿病受试者，和血糖控制(101).

许多饮食因素可能有助于激活遗传或代谢程序个体的先天免疫，包括脂肪的影响(102)和n3:n6脂肪酸比率(103)细胞因子的产生。通过皮下微灌注测量，膳食摄入使脂肪组织IL-6的产生增加了约五倍(104)提供了一种机制，通过这种机制，反复饮食过量可能会导致高细胞因子血症。膳食中补充维生素E可降低血浆CRP，维生素E可抑制促炎细胞因子的分泌，这可能与其抗氧化性质无关(105).

虽然AGEs是糖尿病患者体内蛋白质糖基化的内源性产物，但它们也存在于食物中，是糖和蛋白质或脂质之间热反应的结果。Vlasara等人(106)最近的研究表明，糖尿病受试者（1型和2型）摄入高AGE饮食会导致血浆CRP和单核细胞TNF-α升高，而低AGE饮食则会导致CRP和TNF-β降低。

单核细胞和巨噬细胞产生细胞因子(107)和循环急性期蛋白(108)IL-6和TNF-α(109)随着年龄的增长，患2型糖尿病的倾向也会增加。事实上，有人认为，老龄化的一个主要特征是应对各种压力源的能力在全球范围内降低，随之而来的炎症状态增加(110).

同样，吸烟和缺乏体育锻炼的2型糖尿病风险因素都与循环急性期反应物增加有关(111——113).

关于心理压力与2型糖尿病发病之间的关系，长期以来一直存在着很大程度上不确定的推测(114，115)。托马斯·威利斯（17世纪）和亨利·莫兹利（19世纪）都认为糖尿病通常伴随着神经创伤或焦虑，威廉·奥斯勒（William Osler）在他著名的医学教科书实际上，在这两种类型的糖尿病中，与“精神紧张”相关的是较轻的肥胖（我们现在称之为）2型糖尿病(116)。为了给这一概念提供一些现代视角，在对荷兰50-74岁且没有糖尿病史的城市人口进行的Hoorn研究中，过去5年中压力性生活事件的数量与新发现的糖尿病的患病率呈正相关(117).

心理压力可能通过多种方式增加2型糖尿病的发病率，例如，与HPA轴和LC-NE系统的中枢激活、反调节激素释放以及细胞因子诱导的胰岛素抵抗有关(27)。但有两个不太明显的观察值得特别注意。首先，压力会降低内脏血流量，增加肠道通透性，并导致肠道对LPS的吸收增加（LPS的最大来源）。门脉血LPS水平升高刺激Kupffer细胞受体和细胞因子释放(27)。据推测，其他先天免疫肠道激活物的吸收也可能因应激而增强，包括食物中的AGEs（见上文）。

第二，反复应激和反复诱导皮质类固醇可导致海马损伤，导致反馈机制无法下调皮质类类固醇的生成，从而使循环皮质醇水平持续升高(118，119)。这鼓励了这样一种观点，即在更高的激活水平上重置先天免疫的控制点可能是由一系列不同的应激源或同一类型的反复发作的多次刺激引起的。

Lindsay等人(120)据报道，血清总γ-球蛋白水平升高是适应性免疫系统的一种非特异性指标，可预测皮马印第安人2型糖尿病的发展。Cseh等人(121)他们还质疑先天免疫和适应性免疫在代谢调节和2型糖尿病中是否起作用。目前尚不清楚为什么γ-球蛋白在2型糖尿病中升高，需要在这方面进行进一步研究。观察结果可能代表先天免疫和后天免疫之间的相互作用（见上文）；例如，在小鼠中单次注射脂多糖就能调动多达10%的蛋白编码基因组和大约60个（至少）参与先天性和适应性宿主防御的基因(122).

细胞因子诱导的炎症反应会导致2型糖尿病吗？还是仅仅是继发于该病的一种或多种生化和病理生理紊乱？一个主要的不确定性是高血糖是否是2型糖尿病炎症的主要决定因素——有支持和反对的证据。一些2型糖尿病的横断面研究表明，CRP和IL-6与血糖浓度或糖化血红蛋白百分比显著相关(45，47)虽然我们没有发现血清唾液酸浓度与血糖之间的关系(60)。由于急性期反应和细胞因子血症与胰岛素抵抗密切相关，因此与高血糖的关系并不意外。2型糖尿病患者血糖水平的降低伴随着炎症标志物水平的降低(46，123)。在非糖尿病受试者的血液样本中，高糖水平刺激体外单核细胞产生IL-6(124)。已知AGEs对巨噬细胞具有类似的细胞因子刺激作用(125)。尤其令人信服的是，最近的研究发现，非糖尿病和IGT受试者的急性高血糖升高了血浆IL-6和TNF-α浓度，IGT患者和葡萄糖脉冲给药时IL-6和TNF-α的浓度越来越高，时间越来越长(126)。注入抗氧化剂谷胱甘肽可消除这种作用，这表明高血糖诱导的细胞因子产生是由活性氧物种介导的。

另一方面，与2型糖尿病患者具有相同程度和持续时间的高血糖的1型糖尿病受试者的急性期标记物没有升高(28)。在上述大量前瞻性研究中(三——14)炎症标记物升高对初始非糖尿病受试者2型糖尿病发展的预测通常与基线血糖无关。因此，慢性高血糖似乎不足以诱发炎症，尽管它可能有助于炎症，因此改善血糖控制可能会减少炎症反应。

在几项针对普通人群的横断面研究中，肥胖与炎症标记物（主要是CRP）循环水平升高密切相关(32，34，37，39)和2型糖尿病(47)。皮下和腹腔脂肪组织是TNF-α和IL-6产生的主要来源(127——129)。这就提出了一个问题，即2型糖尿病的急性期反应是否主要继发于肥胖。炎症标志物预测2型糖尿病的能力，尽管通常显著降低，但在调整BMI后仍然存在(三，5——8，12，13)但肥胖在激活糖尿病先天免疫中的作用尚需进一步研究。

在最近的一项研究中，病例组和对照组受试者的BMI和腰围相匹配，CRP和IL-6均不能预测2型糖尿病的发生，尽管脂联素水平的降低确实预测了2型糖尿病(130)。这些作者提出，作为一种替代假设，由于炎症标志物与肥胖有关，它们只能间接预测糖尿病，并作为低脂联素血症的替代标志物。

动脉粥样硬化是2型糖尿病的另一种共病，与自身的急性期反应密切相关(131)。然而，炎症标记物升高也是无血管并发症的2型糖尿病患者的特征(28)并且，在研究中，炎症标记物独立于基线动脉粥样硬化预测糖尿病(三)。现有证据支持动脉粥样硬化与2型糖尿病并行发展的观点(61)这两种情况都具有激活先天免疫的共同前因(图2)，但与高血糖和可能的其他2型糖尿病表现类似，肥胖、大血管病变一旦出现，可能会进一步加剧炎症。

一个特别的困惑是没有组织并发症的1型糖尿病患者的急性期反应物没有升高(28)但与2型糖尿病患者一样，仍有加速动脉粥样硬化的风险。如果上述模型是正确的，至少在一定程度上，人们可以推测，特定的糖尿病相关因素（可能是葡萄糖）需要额外使动脉对细胞因子和其他致动脉粥样硬化因素（如高胆固醇血症）敏感，但对此知之甚少。

有人预测，慢性炎症疾病可能与2型糖尿病或代谢综合征有关，除非触发因素不是持续的高细胞因子血症而是反复发作。关于慢性疾病的糖耐量信息太少，但支持性研究包括类风湿关节炎与代谢综合征特征的相关性，包括心血管疾病和与糖皮质激素使用无关的2型糖尿病的发病率增加(132).

我们需要了解IGT和2型糖尿病发展过程中循环促炎细胞因子、急性期标志物、胰岛素抵抗和血糖变化的时间关系。一个有趣的例子可能是一项对儿童的前瞻性研究，其中许多儿童现在正发展为与肥胖相关的2型糖尿病。此外，关于2型糖尿病高危民族中炎症标记物的信息仍然很少。急性期标记物和IL-6升高对2型糖尿病发展的预测能力提出了一个问题，即这些是否有助于筛查糖尿病高危人群。如果2型糖尿病是一种炎症性疾病，那么针对NF-κB信号通路的抗炎药物是否有助于疾病的治疗？

认识到2型糖尿病是一种促炎性细胞因子相关疾病，我们不禁要问，2型糖尿病还有哪些其他表现是细胞因子诱导的，应该与代谢综合征的常见特征结合起来。例如，抑郁症在2型糖尿病中很常见(133)，并且在抑郁症中看到的许多行为变化都是由IL-6和TNF-α刺激的(134)。同样，疲劳和睡眠模式的改变是糖尿病临床上众所周知的症状，与胰岛素抵抗和血IL-6和TNF-α升高有关（与肥胖无关）(1，135，136)。2型糖尿病还有什么与先天免疫有关？