比较的有效性和资源利用纳布-紫杉醇联合吉西他滨与FOLFIRINOX或吉西他宾在美国社区转移性胰腺癌一线治疗中的比较

介绍

在美国，胰腺癌（PC）是癌症相关死亡率的第四大原因，其发病率和死亡率预计将增加。^1,2据估计，到2030年，PC将成为美国第二大癌症相关死亡原因。^三所有阶段PC患者的5年相对生存率为7–8%；对于确诊时患有转移性疾病的患者（52%至53%的新病例），这一比例降至2%至3%。^2,4诊断时患有局限性疾病的患者（9%的新病例）的5年生存率仅为27-29%，^2,4这表明大多数早期诊断的患者会进展为晚期疾病。

1997年，与5-氟尿嘧啶相比，吉西他滨在晚期PC患者中表现出显著的临床疗效，随后被批准用于治疗转移性PC（mPC）。^5,6经过20年的晚期前列腺癌III期试验，未能证明各种基于吉西他滨的联合用药相对于吉西他宾单一疗法的临床疗效，^7–14ACCORD（NCT00112658）和MPACT（NCT00844649）临床试验报告了作为mPC一线治疗的新方案的显著生存益处。^15–172011年，ACCORD试验表明，FOLFIRINOX（亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）与吉西他滨相比，总体生存期（OS）显著延长（中位数为11.1个月vs 6.8个月；危险比[HR]0.57；P（P）<0.001）。¹⁵2013年，MPACT试验表明，使用纳布-紫杉醇加吉西他滨与吉西他滨治疗mPC患者，这在一份基于较长随访的更新报告中得到了证实（中位数为8.7个月vs 6.6个月；HR 0.72；P（P）<0.001).^16,17随后，纳布-紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX成为mPC和良好状态（PS）患者首选的一线治疗方案。⁶

由于试验设计差异，跨试验比较存在问题。ACCORD试验在法国的学术中心进行，入选患者年龄≤75岁，东方合作肿瘤组（ECOG）PS≤1。¹⁵然而，MPACT试验是一项在学术和社区中心进行的国际研究，登记的卡诺夫斯基PS（KPS）70-100患者没有年龄上限。¹⁷一项现实世界的回顾性分析强调了合格标准对临床结果的影响：符合ACCORD（25%的队列）或MPACT（45%的队列）试验登记标准的吉西他滨治疗患者的结果优于整个队列（平均OS，8.6个月【ACCORD合格】6.7个月【符合MPACT资格】和5.8个月（整个队列】）。¹⁸

随机对照试验中的患者并不总是反映实际人群。例如，尽管被诊断为PC的患者的中位年龄为70岁，但老年患者在临床试验中的代表性通常不足。^4,19分析mPC患者一线治疗方案的临床疗效和资源利用的国内外研究有限。因此，本分析旨在检验纳布-紫杉醇联合吉西他滨与FOLFIRINOX或吉西他宾进行比较，并比较这些患者的不良事件（AEs）和支持性护理利用率。

方法

数据来源

该分析使用导航癌症（NC）数据库中完全未识别的数据进行，该数据库为使用各种电子病历（EMR）系统的各种社区肿瘤学家提供服务。NC数据库主要包含美国医学肿瘤学和/或血液学实践的记录。分析时，该数据库包含≈1300名提供者和2500000名肿瘤学患者。机构审查委员会或道德委员会不需要批准，因为所有数据都已取消身份。

研究设计和患者

这是对接受一线治疗的原发性mPC患者的回顾性分析纳布-2013年9月6日至2014年10月6日期间，紫杉醇联合吉西他滨、FOLFIRINOX或吉西他宾单药治疗（患者随访时间≥6个月或至2015年4月6日，以较晚者为准）。纳入分析的患者是那些在研究期间就诊≥1次且接受≥1个周期纳布-紫杉醇加吉西他滨（三剂纳布-紫杉醇）、吉西他滨（三剂）或FOLFIRINOX（两剂5-氟尿嘧啶）。排除在研究期间（指前期至随访）参与任何介入性临床试验、接受继发性恶性肿瘤积极治疗或从指前期（mPC诊断前60天）开始继续接受研究方案的患者。

端点

主要终点是停药时间（TTD；第一次给药和最后一次给药之间的时间+7天纳布-紫杉醇+吉西他滨和吉西他宾或FOLFIRINOX+14天）和数据库持久性（DP；OS的代理）。如果没有后续治疗，且一线治疗结束时间在TTD数据截止后30天内，则对患者进行审查。治疗持续时间定义为一线治疗的第1天，直到开始新的治疗或相同方案的两个剂量之间的间隔≥60天。停药和治疗持续时间取决于纳布-紫杉醇仅用于纳布-紫杉醇加吉西他滨，5-氟尿嘧啶仅用于FOLFIRINOX，吉西他滨用于吉西他滨单药治疗。DP定义为一线治疗的初始剂量与患者数据的最后可用日期（在EMR数据库中）之间的天数。在数据截止的最后30天内没有EMR数据库活动的患者被视为死亡；如果患者记录的最后日期在数据截止后30天内，则对患者进行审查。

次要终点是安全性（不良事件的总发生率和因不良事件而停药的时间）和使用支持性护理或预用药。使用国际疾病分类（ICD）-9代码和实验室值识别记录的不良事件（以下简称不良事件）。因AE而停药的时间取决于停药后30天内出现的ICD-9代码或实验室值，表明血液学AE≥3级。支持性护理或预用药包括在接受化疗的当天或之前使用（止吐药或类固醇），以及在化疗期间接受的治疗（粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或红细胞生成刺激剂[ESA]）。首次给药当天或之前接受预防性G-CSF的患者比例纳布-还测定了紫杉醇加吉西他滨或FOLFIRINOX）。

一个探索性的目标是了解从一线方案转换到二线方案的患者的排序治疗模式。结果，如接受二线治疗的患者比例、治疗总持续时间（一线治疗第一次给药和二线治疗最后一次给药之间的时间）和DP均已确定。对年龄>70岁的患者也进行了亚组分析，评估主要终点。

统计分析

纳布-紫杉醇加吉西他滨为参考队列，比较两组间的显著性纳布-紫杉醇加吉西他滨和FOLFIRINOX或吉西他宾。通过对连续变量和χ的方差分析来评估治疗之间的人口统计学和基线特征²或Fisher对分类变量的精确检验。使用Kaplan–Meier方法计算TTD和DP的中位数，并使用Cox比例风险模型评估差异。采用泊松分布和对数函数的广义线性回归分析对支持性护理的使用进行了比较。在所有多变量分析中，年龄、性别和Charlson共病指数得分均被纳入协变量。PS不能作为协变量进行调整，因为47%的患者缺少这些数据。

结果

基线特征

在数据库中诊断为PC的8891名患者中（3041名患者为mPC），248名患者符合本分析的纳入标准：纳布-紫杉醇联合吉西他滨队列，FOLFIRINOX队列中80例，吉西他宾队列中46例(图1). 三个队列的基线特征基本相似，只有少数例外(表1). FOLFIRINOX队列中的患者明显比纳布-紫杉醇加吉西他滨队列，以及纳布-紫杉醇联合吉西他滨组明显年轻于吉西他宾组。这个纳布-紫杉醇联合吉西他滨组的男性显著多于吉西他宾组。在有可用基线PS的患者（53%的人群）中，ECOG PS 0–1和2+的患者在纳布-紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX队列；然而，与其他两个队列相比，吉西他滨队列中ECOG PS 2+患者的比例更高。

图1分析人群的CONSORT图。 缩写:电子病历；FOLFIRINOX，亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；吉西他滨；纳布-P、，纳布-紫杉醇；北卡罗来纳州，癌症导航。

表1基线检查时的患者特征（总研究人群） 笔记:CCI包括心血管疾病、癌症、HIV/AIDS和糖尿病。一P（P）-的值纳布-P+宝石vs FOLFIRINOX。b条P（P）-的值纳布-P+宝石vs.宝石。c（c）仅由于缺少值而具有描述性。 缩写:CA 19-9，糖类抗原19-9；CCI、Charlson共病指数；ECOG PS，东方合作肿瘤集团绩效状况；FOLFIRINOX，亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；吉西他滨；纳布-P、，纳布-紫杉醇。

停止治疗的时间

患者之间的TTD差异纳布-紫杉醇联合吉西他滨组与FOLFIRINOX组比较无统计学意义；然而，接受治疗的患者的TTD明显更长纳布-紫杉醇联合吉西他滨与吉西他宾(图2A). 当使用上述协变量调整这些数据时，结果没有改变。

图2(一个)停药时间和(B类)接受治疗的患者的数据库持久性纳布-紫杉醇+吉西他滨、FOLFIRINOX或吉西他滨。 缩写:CI，置信区间；DP，数据库持久性；FOLFIRINOX，亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；吉西他滨；HR、危害比；纳布-P、，纳布-紫杉醇；TTD，停药时间。

数据库持久性

患者之间的DP差异纳布-紫杉醇加吉西他滨组与FOLFIRINOX组的比较没有统计学意义，当使用上述协变量调整这些数据时，结果没有改变(图2B). 接受治疗的患者的DP显著延长纳布-紫杉醇联合吉西他滨与吉西他宾；然而，调整协变量后，差异不再显著。

支持性护理的安全和使用

在接受吉西他滨或FOLFIRINOX治疗的患者中，记录在案的各种不良事件的发生率高于纳布-紫杉醇加吉西他滨，FOLFIRINOX与纳布-紫杉醇加吉西他滨（分别为89%或95%vs 84%；P（P）=0.437和P（P）分别为0.021）。在这三个队列中，在>10%的患者中发生的最常见的全级和3/4级血液学AE分别是贫血和中性粒细胞减少症(表2). 发热性中性粒细胞减少症很少见，两组患者之间的发生率无统计学差异纳布-紫杉醇联合吉西他滨与FOLFIRINOX或吉西他宾队列的比较。恶心、呕吐和脱水是三个队列中10%以上的患者发生的最常见的所有级别非血液性AE。接受吉西他滨、FOLFIRINOX或纳布-紫杉醇加吉西他滨分别为贫血（15%、8%或2%）、脱水（7%、5%或3%）、恶心和呕吐（7%、0%或1%）和中性粒细胞减少（2%、6%或6%）。

表2安全 笔记: 一P（P）-的值纳布-P+Gem与FOLFIRINOX（比较仅针对所有等级的数据）。b条P（P）-的值纳布-P+Gem与Gem（比较仅适用于所有等级的数据）。c（c）基于ICD-9代码或实验室结果。d日仅基于实验室结果。e（电子）仅基于ICD-9代码。 缩写:不良事件；FOLFIRINOX，亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；吉西他滨；国际疾病分类；纳布-P、，纳布-紫杉醇。

FOLFIRINOX队列中的患者接受的G-CSF剂量高于纳布-紫杉醇加吉西他滨队列(表3). FOLFIRINOX治疗的患者比例明显高于纳布-紫杉醇联合吉西他滨接受预防性G-CSF治疗（39%对8%；P（P）<0.001). 中的患者纳布-与FOLFIRINOX队列相比，紫杉醇联合吉西他滨队列接受了更多的ESA剂量。与吉西他滨组相比纳布-紫杉醇加吉西他滨队列接受了更多剂量的止吐药、ESA、G-CSF和类固醇作为支持治疗。

表3支持性护理使用 笔记： 一P（P）-的值纳布-P+宝石vs.FOLFIRINOX。b条P（P）-的值纳布-P+宝石vs.宝石。 缩写:ESA，红细胞生成刺激剂；FOLFIRINOX，亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；粒细胞集落刺激因子；吉西他滨；纳布-P、，纳布-紫杉醇。

排序结果

在接受一线治疗的患者中纳布-紫杉醇联合吉西他滨，20%接受了基于5-氟尿嘧啶的二线治疗，而在接受一线FOLFIRINOX的患者中，51%接受了基于吉西他宾的二线疗法。一小部分患者在一线吉西他滨治疗后接受二线化疗（n=9）；因此，这些患者没有详细描述。接受下一次治疗的患者的中位数时间纳布-紫杉醇联合吉西他滨，然后进行基于5-氟尿嘧啶的二线治疗或FOLFIRINOX，然后再进行基于吉西他宾的二线疗法，为期4.5个月(P（P）=0.833). 接受二线治疗的患者的特征大体相似；然而，接受FOLFIRINOX和二线吉西他滨治疗的患者通常比一线患者年轻纳布-紫杉醇加吉西他滨联合5-氟尿嘧啶二线治疗(表4).

表4二线治疗患者中一线治疗开始时的患者特征 笔记:CCI包括心血管疾病、癌症、艾滋病病毒/艾滋病和糖尿病。一仅由于缺少值而具有描述性。 缩写:5-氟尿嘧啶；CCI、Charlson共病指数；ECOG PS，东方合作肿瘤集团绩效状况；FOLFIRINOX，亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂；吉西他滨；纳布-P、，纳布-紫杉醇。

接受治疗的患者的中位治疗时间相似纳布-紫杉醇联合吉西他滨，然后进行5-氟尿嘧啶治疗，以及接受FOLFIRINOX，然后进行吉西他宾治疗的患者（中位数为8.7个月vs 8.4个月；P（P）=0.516). 接受治疗的患者的DP在数字上更长纳布-紫杉醇加吉西他滨联合5-氟尿嘧啶治疗组与接受FOLFIRINOX联合吉西他宾治疗组（中位数12.7个月vs 9.1个月；P（P）=0.477); 然而，这种差异在统计学上并不显著。

年龄分组分析

接受吉西他滨治疗的大多数患者（52%）的年龄大于70岁，而接受吉西他滨治疗的患者分别为44%和16%纳布-紫杉醇加吉西他滨或FOLFIRINOX的年龄分别大于70岁(表1). 两组患者的TTD在统计学上无显著差异纳布-紫杉醇联合吉西他滨与FOLFIRINOX队列（中位数，3.7 vs 2.1个月；P（P）=0.734). 接受治疗的患者的TTD明显更长纳布-紫杉醇联合吉西他滨与吉西他宾（中位数，3.7个月vs 2.1个月；P（P）=0.024). 此外，接受治疗的患者的DP在统计学上没有显著差异纳布-紫杉醇联合吉西他滨与FOLFIRINOX（中位数，8.2个月vs 9.4个月；P（P）=0.453），并且观察到接受纳布-紫杉醇联合吉西他滨治疗比吉西他宾治疗（中位值，8.2个月vs 5.2个月；P（P）=0.024）。

讨论

该分析提供了与纳布-根据TTD和DP确定，紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX治疗mPC患者，尽管接受FOLFIRINOX治疗的患者比接受纳布-紫杉醇加吉西他滨。此外，除贫血外，接受治疗的患者中发生各种不良事件的发生率较低纳布-紫杉醇加吉西他滨与FOLFIRINOX的比较。重要的是，该分析证实了MPACT第三阶段试验结果：纳布-紫杉醇联合吉西他滨在真实环境中比吉西他宾更有效。

DP，在本研究中用作OS的替代物，用于接受纳布-本分析中紫杉醇加吉西他滨与MPACT试验中报道的该方案的OS相似。¹⁶然而，在这项分析中，接受FOLFIRINOX治疗的患者的DP比ACCORD试验报告的OS更短。¹⁵比较真实世界和临床试验数据是一个有缺陷的过程，但对FOLFIRINOX治疗患者观察到的次优结果可能有潜在的解释。在日常实践中，医生在治疗PC患者时经常修改FOLFIRINOX方案，²⁰这可能会影响接受FOLFIRINOX的患者的预后。此外，一项回顾性分析报告显示，只有25%的mPC患者符合ACCORD试验合格标准。¹⁸这些现实世界的发现和各自的临床试验结果之间的关系可能反映了入选队列。ACCORD试验在法国的学术中心进行，入选患者年龄≤75岁，ECOG PS≤1，而MPACT试验是在学术和社区中心进行的国际试验，入选患者KPS≥70，无年龄上限。^15,17虽然DP是生存率的代表，并且无法在研究之间进行直接比较，但这些数据表明，MPACT试验结果可能反映了现实世界的结果。

目前正在积极研究mPC患者的治疗排序计划（将适当的一线治疗与后续治疗配对）。在该分析中纳布-紫杉醇加吉西他滨联合5-氟尿嘧啶治疗与FOLFIRINOX联合吉西他宾治疗；然而，差异在统计上并不显著，可能是由于样本量较小（分别为25和41）。然而，这些发现支持纳布-紫杉醇联合吉西他滨作为mPC患者的一线治疗。鉴于此，了解如何制定治疗计划非常重要纳布-紫杉醇加吉西他滨目前是美国治疗mPC最常用的一线疗法。²¹

本分析中老年患者的观察结果与文献报道一致。在接受治疗的患者中纳布-紫杉醇加吉西他滨，70岁以上的患者与整个队列患者相比，DP稍短。年龄≥65岁的患者在接受纳布-在MPACT试验期间紫杉醇联合吉西他滨。^16,22在接受FOLFIRINOX治疗的患者中，与整个队列相比，70岁以上患者的DP稍长。然而，值得注意的是，在该分析中，FOLFIRINOX队列中80名患者中只有13名年龄>70岁，许多患者缺乏PS数据，因此很难得出结论。

PC治疗期间管理不良事件的相关成本通常相当可观。²³因此，从经济角度来看，确定真实患者的不良事件特征非常重要。一般来说，这里的不良事件发生率与ACCORD和MPACT试验中报告的相似；然而，FOLFIRINOX队列中患者的中性粒细胞减少和疲劳率低于ACCORD试验中的报告。¹⁵这些差异的可能解释可能是预防性使用G-CSF或可能使用改良的FOLFIRINOX方案。目前的分析无法区分FOLFIRINOX和改良FOLFIRINOX。在ACCORD的两次审判中¹⁵目前的分析显示，相当一部分接受FOLFIRINOX治疗的患者使用G-CSF来避免或改善中性粒细胞减少症。²⁴美国医院数据的真实回顾性研究报告显示，与FOLFIRINOX相关的每月G-CSF支持成本为4793美元，²⁵这可能会给一些患者带来困难。除贫血外，FOLFIRINOX组患者所有级别AE的发生率均高于对照组纳布-紫杉醇联合吉西他滨队列研究。有趣的是，接受吉西他滨治疗的患者中3/4级血液学不良事件的发生率高于纳布-紫杉醇加吉西他滨，这不是MPACT试验中的情况。¹⁷这可能是因为本分析中吉西他滨队列中的患者与在MPACT试验中接受吉西他宾治疗的患者之间的年龄差异（分别为平均72岁；中位数63岁），或者是因为在本分析中，吉西他汀队列中的病人比接受治疗的病人大≈5岁纳布-紫杉醇加吉西他滨。

当前的方法和分析存在许多局限性。通过DP来评估治疗效果，DP是生存率的一个指标，但不是真正的生存率衡量标准。EMR中未记录实际死亡日期；因此，使用DP评估生存率。这种替代性措施并不完美，因为换了一位新的肿瘤学家、进入临终关怀或搬到一个新的护理机构可能会导致EMR消失，从而低估生存率。此外，这不是一项随机研究，队列之间的许多基线特征存在根本性差异。然而，在TTD和DP分析中对这些失衡进行了调整。PS仅适用于53%的人群，无法作为协变量进行调整，这可能会产生混淆效应。仅使用ICD-9代码和实验室值评估AE，这意味着主观AE（如神经病变）可能报告不足。

本分析验证了MPACT优越性试验的结果纳布-根据医生的决定，在实际人群中，紫杉醇加吉西他滨与吉西他宾的随机对照。否则纳布-紫杉醇加吉西他滨和FOLFIRINOX是可比较的，这可能不是基于不适当的交叉试验比较而预测的。接受治疗的患者纳布-与接受FOLFIRINOX治疗的患者相比，紫杉醇加吉西他滨治疗组的不良事件发生率较低，且使用较少的G-CSF（但更多的ESA、止吐药和类固醇）。总之，在没有FOLFIRINOX的面对面试验的情况下，这个真实世界的分析支持纳布-紫杉醇联合吉西他滨是许多mPC患者首选的一线治疗方案。

致谢

写作协助由MediTech Media，Ltd的Aaron Runkle博士通过Celgene Corporation的资助提供。作者对这份手稿的所有内容和编辑决定负全部责任。本研究的资金由Celgene公司提供。

先前或重复出版物：在2016年1月21日至23日于加利福尼亚州旧金山举行的2016年胃肠道癌症研讨会上以海报形式呈现。在2016年6月3日至7日于伊利诺伊州芝加哥举行的2016美国临床肿瘤学会年会上呈现的摘要。

披露

Fadi Braiteh曾担任Celgene Corporation的演讲者和顾问，并获得了该公司的酬金。Claudio Faria、Monika Parisi、Manish B Patel和Quanhong Ni是Celgene Corporation的员工。Siyeon Park报告没有利益冲突。

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