Multivariate association between single-nucleotide polymorphisms in Alzgene linkage regions and structural changes in the brain: discovery, refinement and validation

Elena Szefer; Donghuan Lu; Farouk Nathoo; Mirza Faisal Beg; Jinko Graham; for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative

doi:10.1515/sagmb-2016-0077

开放式访问发布人：德古意特出版社 2017年11月1日

Alzgene连锁区单核苷酸多态性与大脑结构变化的多变量关联：发现、改进和验证

埃琳娜·谢弗 , 东环路 , 法鲁克·纳图 , 米尔扎·费萨尔·贝格 , 金科·格雷厄姆和阿尔茨海默病神经成像计划

来自日志统计学在遗传学和分子生物学中的应用

https://doi.org/10.1515/sagmb-2016-0077

摘要

利用阿尔茨海默病神经成像计划的公开数据，我们研究了阿尔茨海默氏病（AD）之前建立的连锁区域中单核苷酸多态性（SNP）与大脑结构下降率之间的联合关系。在分析的初始发现阶段，我们应用了加权RV汽车对632名受试者的56个受AD影响的大脑区域的Alzgene连锁区75845个SNP与结构MRI测量值变化率之间的相关性进行评估。在确认关联后，我们通过bootstrap增强的稀疏规范相关性分析选择了1694个和22个SNPs的细化列表。在最后的验证阶段，我们确认了1694个SNP的精确列表与独立数据集中的成像表型之间的关联。与验证数据中贡献最大的优先SNP相对应的基因先前被暗示或假设与AD有关，包括GCLC公司,集成电路设备、和STAMBP1和FAS虽然优先组中1694个SNP的效应大小可能较小，但在这组SNP中的进一步研究可能会促进对AD缺失遗传性的理解。我们的分析解决了当前成像遗传学研究中的挑战，如有偏抽样设计和低关联信号的高维数据。

关键词：多元分析;联动区域;成像遗传学;内源性表型;逆概率加权;可变重要性概率

1引言

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，会导致认知障碍和记忆丧失。晚发型AD的估计遗传率为60%-80%(Gatz等人，2006年)最大的易感性等位基因是ε4个等位基因APOE公司(Corder等人，1993年)可能在20%至25%的AD病例中起作用。许多研究已经确定了导致AD缺失遗传力的易感基因，通过全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多相关变异（例如。Bertram等人，2008年;Beecham等人，2009年;Kambow等人，2012年). 除了APOE公司，相关变异大多具有中等或较小的效应大小，这表明AD的剩余遗传力可能由许多附加的小效应遗传变异来解释。

由于需要严格的多次测试校正来保持合理的家庭错误率，因此在GWAS中识别具有小影响大小的敏感性变量具有挑战性。该分析侧重于利用先前AD研究家族的信息（Hamshere等人，2007年;Butler等人，2009年)通过在Alzgene网站上报告的先前确定的连锁区域中寻找关联(2013年生物医学研究论坛). AD的连锁区域是倾向于与家族中AD共同遗传的基因组区域。根据定义，连锁区域包括与疾病共同传播的易感基因。然而，目前从AD家族研究中确定的区域很大，因为家族中包含的传播相对较少。多代的进一步传播将提供关于易感基因位置的更精细信息。以前的研究通过AD与基因型或序列密集区域的遗传变异的关联，精细地绘制了一个单一的连锁区域（斯科特等人，2000年;Ertekin-Taner，2003年;Züchner等人，2008年;Fallin等人，2010年)或已确认与GWAS中确定的基因组区域中的AD相关(Anna等人，2011年) . 在本报告中，我们的目标是通过SNP与AD影响的大脑区域萎缩率的多元关联来精细绘制AD的多个连锁区域。

我们分析了阿尔茨海默病神经成像计划两个阶段的数据(Mueller等人，2005年)ADNI-1和ADNI-2是关于AD和轻度认知功能障碍的病例对照研究。受AD影响的大脑区域的萎缩率是所谓的内表型：反映疾病进展的可观察特征。通过研究基因组变异体和神经影像内表型之间的联合关系，我们利用有关疾病进展的信息来监督单核苷酸多态性（SNP）的选择。这种多变量分析方法与常用的质量单变量方法形成对比（综述见Nathoo等人，2017年)其中，每个SNP都适用单独的回归，疾病结果由次要等位基因计数预测。最好同时进行关联分析，因为减少的残差会导致（i）更清楚地评估每个SNP的信号，（ii）提高检测信号的能力，以及（iii）降低假阳性率(Hoggart等人，2008年). 我们还使用逆概率加权来解释ADNI-1和ADNI-2研究的有偏抽样设计，这是许多以前的成像遗传学研究中没有考虑的分析方面(朱等人，2016).

已提出明确说明基因结构的方法，用于分析多种成像表型和候选基因中SNP之间的关联（例如。Wang等人，2011年;Greenlaw等人，2017年). 然而，当分析数万个基因型变体的数据时，这些方法变得难以计算。为了选择与疾病进展相关的SNP，我们使用稀疏典型相关分析（SCCA）来寻找与成像内表型具有最大相关性的SNP的稀疏线性组合。为了在SCCA中实现稀疏估计，提出了多种惩罚方案（Parkhomenko等人，2009年;Witten等人，2009年;Lykou和Whittaker，2010年). 我们采用SCCA实现，通过计算SNP数据和神经成像内表型数据的互相关矩阵的左奇异向量的稀疏近似来估计稀疏线性组合(Parkhomenko等人，2009年). 稀疏性是通过系数估计的软阈值引入的(多诺霍和约翰斯通，1994年)已经注意到(Chalise and Fridley，2012年)在实现上类似于弹性网的极限形式(Zou和Hastie，2005年). 的缺点ℓ₁-类型惩罚是，并非所有来自与结果相关的高相关SNP的LD块的SNP都将被选择到模型中(Zou和Hastie，2005年). 与具有以下功能的替代实现相比，我们更喜欢弹性网络式惩罚ℓ₁惩罚，因为它允许选择所有潜在相关SNP，而不考虑数据中的链接不平衡（LD）结构。

我们可以将SNP基因型视为基质X（X）将表型成像为基质年在相同的基础上测量n个学科。罗伯特和埃斯科弗（1976）表明估计线性组合之间的最大相关性X（X）和年在典型相关分析中，等效于估计具有最大值的线性组合RV汽车系数，多元数据集之间线性关联的度量(Escoufier，1973年). 作为第一个典型变量之间的平方相关系数RV汽车系数非常适合在我们的上下文中测试线性关联。我们使用基于RV汽车用于评估SNP初始列表之间关联的系数X（X）和表型年.使用RV汽车系数优先于参数假设检验，因为置换零分布是在与观测值相同的条件下计算的RV汽车系数，从而进行有效的假设检验。该测试的结果用于确定是否继续进行第二个精炼阶段，该阶段通过应用SCCA来减少SNP的数量。

当数据信号较低时，调谐参数选择可能会很困难(Nathoo等人，2016年)并且SCCA中的软阈值参数的选择在我们的上下文中是具有挑战性的。由于SNP的数量超过了样本量，并且许多SNP预计与表型无关，因此大样本相关性可能是偶然出现的(Fan等人，2011年). 实际上，在交叉验证测试集中选择预测相关性最高的惩罚参数的规定程序(Parkhomenko等人，2009年)结果，模型中剩余的SNP超过98%。选择惩罚项的预测标准可能会导致缺少变量选择，从而导致模型中存在冗余变量(Leng等人，2006年). 当相同的调整参数用于变量选择和收缩时，往往会选择冗余变量来补偿系数估计值的过度收缩和预测能力的损失(Radchenko和James，2008年). 在我们的例子中，有效地没有变量选择，并且通过考虑解决方案中的稀疏性而获得的洞察力很少。为了避免SCCA缺乏变量选择，我们修正了调谐参数，以选择大约10%的SNP(Wu等人，2009年)然后使用重采样来确定每个SNP与神经成像内表型关联的相对重要性。我们没有使用预测最优惩罚项，而是固定了SNP的软阈值参数，以实现变量选择，其依据是预计与表型相关的SNP不超过7500个，或约10%。这一选择是由遗传关联研究的先前经验指导的，其中大多数遗传变异对表型没有影响，或者这种影响与零无异(Carbonetto和Stephens，2012年).

手稿的组织如下。材料和方法部分描述了ADNI数据、数据处理过程以及用于发现、细化和验证的方法。结果部分显示了分析结果。讨论部分指出了分析的挑战和成功之处，包括在病例对照抽样设计下对连续表型数据建模的考虑，并对结果进行了解释。

2材料和方法

2.1材料

图1说明了计算从原始数据分析的数量所需的数据处理步骤：针对基因组数据调整Alzgene连锁区域SNP的次要等位基因计数，针对神经成像数据调整MRI中56个大脑感兴趣区域（ROI）的预测变化率。以下小节详细介绍了获取分析和验证数据集所需的数据处理步骤。

图1：

将原始基因组和神经成像数据处理到分析和验证数据集中的步骤流程图。计算基因组数据的目标数量、Alzgene连锁区SNP的次要等位基因计数以及神经成像数据的大脑感兴趣区域的预测变化率。然后，针对潜在的混杂变量调整两组目标量，以获得用于分析（ADNI-1）或验证（ADNI-2）的数据。

2.1.1 ADNI公司

本文准备过程中使用的数据来自阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）数据库（ADNI.loni.usc.edu）。ADNI的主要目标是测试序列磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）、其他生物标记物以及临床和神经心理学评估是否可以结合起来测量轻度认知障碍（MCI）和早期阿尔茨海默病（AD）的进展。MCI患者存在主观记忆问题，但没有明显的认知障碍，而早期阿尔茨海默病患者经历了记忆丧失。ADNI的第一阶段，即ADNI-1，旨在招募大约800名年龄在55-90岁之间的研究对象，其中200名认知功能正常（CN），200名患有轻度阿尔茨海默病（AD），400名患有轻度认知功能障碍（MCI）(ADNI程序手册，2006，第3页）。CN受试者与MCI和AD受试者的年龄大致匹配。根据临床和认知测试的纳入和排除标准，将受试者分为一组。轻度AD受试者的最小精神状态检查（MMSE）得分为20–26分，临床痴呆评级（CDR）为0.5或1.0，符合国家神经和沟通障碍与中风研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS/ARDA）的可能AD标准。MCI受试者的MMSE得分在24-30之间，CDR为0.5，有记忆问题，客观记忆丧失是通过韦氏记忆量表逻辑记忆II的教育调整得分测量的(韦克斯勒，2009). 认知正常的参与者是非抑郁的，MMSE得分在24-30之间，不符合MCI或轻度AD组的标准(ADNI程序手册，2006，第3-4页）。研究受试者来自美国和加拿大的50个地点，并被要求进行至少2年的MRI随访。

ADNI-2是ADNI的后续阶段，包括新受试者队列的登记，以及早期受试者的持续随访。ADNI-2纳入了一个新的受试者队列，其中190名受试者认知功能正常，181名受试者出现早期MCI，164名受试验者出现MCI，148名受实验者出现轻度AD。

我们在初步分析中使用了ADNI-1队列。为了验证初始分析的结果，使用了ADNI-2队列的一个子集，其中包括与ADNI-1受试者属于相同疾病类别（CN、MCI和AD）的新受试者。

2.1.2成像数据

所分析的神经成像表型是通过磁共振成像（MRI）扫描获得的大脑区域皮质厚度和体积测量值的预测变化率。在研究的2至3年随访期内，ADNI受试者每隔6个月或12个月进行1.5T MRI扫描，我们选择分析皮质厚度和区域体积的纵向信息。而其他研究使用基线的成像信息对不同研究组进行了比较（沈等，2010;Meda等人，2012年)，纵向信息提供了对记忆丧失微不足道的人与记忆障碍和阿尔茨海默病更严重的人相比大脑退化速度的不同见解。

2.1.2.1细分

分割是识别图像中解剖结构位置的过程。在这些数据中，MRI是使用Freesurfer分割的(Fischl，2012年)软件，识别感兴趣区域的位置，如海马体、小脑和心室。对于每个半球，28个体积和皮层厚度测量值用于分析沈等（2010）通过Freesurfer中分割图像的自动分割获得。随着疾病的进展，感兴趣区域的皮层厚度（灰质厚度）和体积会越来越萎缩，因此我们预计与认知正常的受试者相比，记忆问题更多的参与者（MCI和AD受试者）的萎缩率会增加。

2.1.2.2预测变化率

线性混合效应模型，如方程式所示1，用于预测每个大脑感兴趣区域（ROI）的变化率。附录中给出了对感兴趣区域的简要描述。每个ROI都适用一个单独的混合模型，对特定主题的变化率具有随机效应，对诊断亚组内的平均变化率具有固定效应。响应变量年_国际jt是对大脑感兴趣区域的皮层厚度或体积的连续测量。在模型规范中，固定效应项表示为β，而随机效应项表示为γ协变量为（i）t吨进行扫描的随访时间t吨∈0,6,12,18,24月；（ii）MCI公司，如果主题为1，则为虚拟变量我轻度认知障碍，否则等于0；和（iii）AD公司，如果主题为1，则为虚拟变量我患有阿尔茨海默病，否则等于1。ROI的索引为j以下为：

(1)年我jt吨=β0j+β1jM（M）C类我+β2jA类D类+β三jt吨+β4jM（M）C类我×t吨+β5jA类D类×t吨+γ1我j+γ2我jt吨+ε我jt吨

受试者在研究期间的预测变化率我投资回报率j是疾病特异性估计变化率和受试者特异性预测变化率的总和β^三j+β^4jM（M）C类我+β^5jA类D类+γ^2我j.lme4包(Bates等人，2015年)用以拟合R中的混合效应模型，用条件模型预测随机效应γ_2ij公司。通过检查每个ROI预测的Q-Q图，评估预测的、特定主题的随机效应的正态性。对于所有ROI而言，正态性假设似乎是合理的。

图2是预测变化率的热图，根据样本中的潜在混杂变量进行了调整，如下所述。热图显示了患有更严重疾病的受试者的变化率是如何变得更负的，这表明灰质的厚度和感兴趣的大脑区域的体积正在进一步缩小。阿尔茨海默病患者的皮质厚度减少更为明显（即，对于各种皮质厚度测量，他们的变化率更为负面）。同样，脑室，即大脑中充满脑脊液的空腔，对于患有更严重疾病的受试者来说，其变化率更高。随着脑萎缩的进展，这些空洞会扩大。

图2：

神经成像表型的热图，根据ROI和受试者之间的相似性进行聚类。每行对应样本中的一个主题，每列对应56个ROI中的一项。这些行由主题的疾病组进行注释。显示每个区域的调整后预测变化率，其中蓝色值表示大脑区域厚度的体积减小，橙色值表示脑区域的体积增大。与其他ROI相比，聚集在最右侧的心室的值具有相反的关系，因为心室是大脑中的空腔，随着脑萎缩的进展而扩大。相比之下，灰质的厚度随着萎缩而减少。

2.1.3基因组数据

ADNI-1受试者使用Illumina Human610-四珠芯片进行基因分型，ADNI-2受试者用Illumiana HumanOmniExpress珠芯片进行基因组分型，这两种芯片都询问SNP。所有基因分型信息均从LONI图像数据档案中下载(神经成像实验室，2015年). 预包装PLINK(Purcell等人，2007年)这些文件包括818名ADNI-1受试者中757人的基因分型信息。使用公开的转换脚本将793名ADNI-2受试者的基因分型信息从CSV文件转换为PLINK二进制文件(Hibar，2014年). Human610四珠芯片和HumanOmniExpress珠芯片分别询问了620901和730525个SNP。在研究筛选中，从血液样本中提取DNA，对APOE进行单独的基因分型。

2.1.3.1入选标准

如果受试者的基因分型数据可用，如果他们进行了基线MRI扫描，并且他们至少进行了一次额外的随访基线扫描，则将其包括在内。在有SNP数据的757名ADNI-1受试者和793名ADNI-2受试者中，696名和583名受试者分别进行了基线扫描和至少一次额外的随访扫描。还应用了基因组质量控制部分中概述的基因组质量控制程序，扩大了排除标准，以获得更均匀的样本。

2.1.3.2基因组质量控制

使用免费软件包PLINK进行基因组质量控制。SNP和受试者排除的阈值如沈等（2010），除了我们需要一个更保守的SNP基因分型调用率，如Ge等人（2012）质量控制分三个阶段实施：

第1阶段
1. 排除基因分型呼叫率<95%的SNP
2. 将样本限制在具有自我报告的非西班牙裔白人种族和“白人”种族的受试者。
第2阶段
1. 排除次要等位基因频率（MAF）<5%、Hardy-Weinberg平衡（HWE）的SNP第页< 10⁻⁶。
2. 根据多变量异常值测试以及使用基因分型数据的关系和性别测试排除受试者。
第3阶段
1. 从性染色体中排除SNP。

应用的基因组质量控制程序的详细信息可以在谢弗（2014）。

2.1.3.3基因组插补

插补在分析中起着两个关键作用：通过用插补基因型替换偶尔缺失的基因型来保持多变量分析的样本量，以及插补ADNI-2芯片上未被询问的SNP，这些SNP在ADNI-1芯片上被询问。使用HapMap3面板和NCBI构建36/hg18，使用IMPUTE2，在ADNI-1和ADNI-2样本中输入最佳猜测SNP基因型(Marchini和Howie，2010年)，基于IMPUTE2:1000 Genomes imputation Cookbook中的插补协议(Luan等人，2014年). 单倍型与SHAPEIT相结合(Delaneau等人，2013年)，并且使用GTOOL转换了PLINK和SHAPEIT/IMPUTE2文件格式(弗里曼，2007-2012). 在ADNI-1样本中通过质量控制的503450个SNP中，偶尔缺失的基因型被输入到参考组中的459517个SNP。在ADNI-2样本中通过质量控制的574730个SNP中，在ADNI-1芯片和参考面板中的270074个SNP处输入了偶尔缺失的基因型。剩下的189443个SNP未在ADNI-2样本中进行基因分型，但在ADNI-1样本和对照组中都存在，这些SNP被输入到样本中。在用IMPUTE2信息度量值<0.5筛选出SNP之前，ADNI-2样本的输入数据中的基因分型率为98.2%。IMPUTE2度量衡量SNP的插补基因型的可靠性，当样本中没有基因型不确定性时，其值为1。当度量值小于0.5时，输入基因型后验方差的样本平均值至少是随机抽样等位基因时预期方差的一半(Marchini和Howie，2010年).

SNP插补的质量是基于IMPUTE2确定性测度报告的，该测度是样本中最佳猜测基因型的平均后验概率。在ADNI-1数据中，Alzgene连锁区中所有SNP的平均确定性为100%。在ADNI-2数据中，确定性范围为69.1%至100%，但Alzgene连锁区（定义见下文）中31301个插补SNP中98.4%的确定性大于等于90%。由于分析的规模，估算的基因型被视为已知的。忽略基因型的不确定性预计会导致在ADNI-2而非ADNI-1数据的分析中低估方差。

2.1.3.4 Alzgene连锁区

为了将分析重点放在可能包含因果遗传变异的区域，如果SNP位于Alzgene网站上近似物理位置报告的连锁区域，则将其纳入分析（Bertram等人，2007年;2013年生物医学研究论坛). 这些连锁区域已在阿尔茨海默病家族研究的荟萃分析中确定（Hamshere等人，2007年;Butler等人，2009年). 来自9条染色体的总共75845个SNP包含在ADNI-1样本的分析中。表1显示了ADNI-1样本中位于每个连锁区域的SNP数量。过滤IMPUTE2信息度量＜0.5的SNPs后，ADNI-2样本中仍有75818个SNPs。

表1：

感兴趣的连锁区域的染色体、带和Mb尺度上的位置。

染色体	波段	兆比特	N个
1	第31.1-q31.1页	83–185	12,005
三	q12.3至q25.31	103–173	10,689
6	第21.1-q15页	43–91	6785
7	翼点-q21.11	0–78	13,292
8	第22页至第21.1页	13–28	4149
9	第22.3-p13.3页	20–35	2868
9	q21.31-q32	80–100	3483
10	第14页第24题	10–100	15,274
17	q24.3季度	67–79	2319
19	p13.3-夸脱	8–54	4981

N个表示ADNI-1数据中每个连锁区域的SNP数量。

2.1.4混杂调整

SCCA中不能明确包含协变量信息，因此成像和基因组数据都会提前针对混杂变量进行调整。分析中的潜在混杂因素是人口分层和APOE基因型。群体分层是由于祖先的差异而产生的亚群体中等位基因频率的系统性差异现象，而εAPOE的4个等位基因是阿尔茨海默病最大的已知遗传危险因素(Corder等人，1993年). 由于没有观察到真实的人口结构，我们使用多维尺度的前十个主坐标对数据进行了调整。前10个主坐标占基因型数据变异性的2.6%。我们还将分析局限于非西班牙裔白人受试者，并删除了基因组质量控制部分中提到的前两个主坐标中确定的多变量异常值。我们调整APOE基因型作为预防措施，因为它可以解释数据中超过主成分或主坐标的人口分层(Lucotte等人，1997年).

使用成对IBS距离矩阵上的十维多维缩放获得ADNI-1和ADNI-2数据集的十个主坐标，使用PLINK从121795和118012计算通过质量控制过滤器的SNP的近似不相关SNP。用于估计主坐标的SNP基因型来自完整的插补数据。选择主坐标维的数量是为了遵循使用主成分调整人口分层的类似协议，其中建议了十个变化轴(普莱斯等人，2006年).

通过调整次要等位基因计数和大脑ROI在十个主坐标下的预测变化率，以及APOE基因型的虚拟变量，使用加权普通最小二乘回归，获得分析数据。权重说明了某些诊断亚组相对于其人群频率在样本中表现过度。权重计算的详细信息将在下一节中介绍。每次回归的残差包括基因组(X（X）)和神经成像(年)分析了特征。

2.2方法

图3说明了数据分析过程中的每个步骤，从推导逆概率权重来解释ADNI-1和ADNI-2中的有偏采样，到发现、精炼和验证SNP中调整后的次要等位基因计数之间的关联，我们称之为基因型，以及调整后的大脑感兴趣区域的预测变化率，我们称之为神经成像表型。

图3：

分析步骤的流程图。第一行列标题表示分析步骤中使用的数据样本。第二行列标题表示分析中的步骤，从计算权重开始，发现关联，细化要调查的SNP集，到验证与细化SNP集和神经成像表型的关联。

2.2.1逆概率权重

为了解释ADNI-1和ADNI-2病例对照研究中的偏差抽样，我们估计了每个受试者的逆概率权重(霍维茨和汤普森，1952年). 由于早期MCI受试者被排除在ADNI-1之外，我们将目标人群定义为55-90岁的非西班牙裔、美国白人和加拿大人，他们认知正常或被诊断为晚期MCI或阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病协会报告称，2014年有520万美国人患有阿尔茨海默氏病(阿尔茨海默病协会，2014年). 此外，2010年美国人口普查数据(美国人口普查局，2011年)表明大约23%的美国人口年龄在55岁以上，总人口为3.08亿人。根据这一信息，美国55至90岁阿尔茨海默病患者的大致比例为第页_AD公司=7.5%，四舍五入到最近的一半。该计算假设90岁或以上的个人和早期MCI患者在人群中所占比例可以忽略不计。我们使用了晚期MCI患病率估计第页_MCI公司=5%，基于对纽约65岁以上人群的城市研究(Manly等人，2005年)，并假设剩余的第页_中国=87.5%的感兴趣人群认知功能正常。表中给出了研究分析中使用的受试者人数的细分2。

表2：

受试者人数，n个_D类，来自每个疾病组D类在每项研究中都进行了分析。

样品	n个_中国	n个_MCI公司	n个_AD公司	n个
ADNI-1型	179	296	157	632
ADNI-2型	116	104	45	265

每个研究中分析的受试者总数表示为n个。

每个疾病组的逆概率权重，w个_DX公司ADNI-1和w个DX公司*对于ADNI-2，计算方法为目标人群中假定的疾病流行率除以疾病组中抽样的受试者人数。在ADNI-1样本中，MCI受试者有w个_MCI公司=0.11，AD受试者有w个_AD公司=0.30，CN受试者w个_中国=3.09，其中重量标准化为ADNI-1样本量的总和n个= 632. 在ADNI-2样本中，MCI受试者有w个MCI公司*=0.13，AD受试者有w个AD公司*=0.44CN受试者有w个中国*=2，其中重量已标准化，与ADNI-2样本量之和为n个= 265.

2.2.2发现

2.2.2.1加权RV汽车测试

我们测试了分析数据集ADNI-1的基因组数据和神经影像数据之间的线性关联。这个RV汽车系数(Escoufier，1973年)是皮尔逊的多元推广第页²并量化X（X），或基因型，以及年成像内表型。系数可以根据样本协方差矩阵定义S公司_XX年和S公司_年，和交叉协方差矩阵S公司_XY公司(Omelka和Hudecová，2013年)，其中(k个,我)的第个元素S公司_XY公司定义为：

(2)S公司X（X）k个˙年我˙=1n个∑我=1n个(x我k个负极x¯k个)(年我我负极年¯我),

哪里x¯k个=1n个∑我=1n个x我k个和年¯我=1n个∑我=1n个年我我(k个,我)第个元素S公司_XX年和S公司_年定义类似。这个RV汽车然后将系数写为：

R（右）V（V）=∑k个∑我S公司X（X）k个˙年我˙2∑k个∑我S公司X（X）k个˙X（X）我˙2∑k个∑我S公司年k个˙年我˙2

并取0到1之间的值。什么时候？RV汽车=0，则的列之间没有线性关联X（X）和年，和更高的值RV汽车表明有更多的联系。

作为测试统计，我们使用了RV汽车系数(Omelka和Hudecová，2013年)计算研究中AD和MCI患者过度采样的样本方差和交叉协方差。使用P=10000排列的排列测试来评估以下因素之间关联的证据：X（X）和年，其中的行年并随机排列其相关的逆概率权重。

2.2.3精炼

2.2.3.1短链氯化石蜡和重新取样

稀疏典型相关分析（SCCA）；Parkhomenko等人，2009年)是一种多元方法，用于估计在同一数据集上收集的两个多元数据集列的最大相关稀疏线性组合n个学科，X（X）和年为了获得与成像表型的非解析线性组合最相关的SNP基因型的稀疏线性组合，我们使用SCCA，一种典型相关分析的惩罚版本。稀疏线性组合包含一些零系数；例如，在惩罚回归分析中，预测值可能是预测因子的稀疏线性组合。SCCA对互相关矩阵进行操作，其等效于互协方差矩阵S公司_XY公司如方程式中所定义2当的列X（X）和年都是标准化的。SCCA估计稀疏线性组合aX公司和bY公司具有最大相关性，其中一和b条是长度的列向量第页和q个分别是。通过对互相关矩阵进行运算，使用的距离度量是欧几里得的，这是合适的，因为X（X）和年在分析中被视为连续的；然而，遗传数据的其他距离度量也是可能的(Chang，2017年).

我们最初应用SCCA来识别与成像内表型相关的一组稀疏SNP。使用十倍交叉验证为SNP选择惩罚参数，λ_u个，针对SCCA。搜索网格λ_u个被定义为{0，10⁻⁴，…，10⁻¹}搜索网格中的值将增加0.0005。在我^第个搜索网格中的元素，λ_u个,我，稀疏正则相关系数，一_{i、 j个}SNP和b条_{i、 j个}对于内表型，在训练集中计算j。然后使用来自训练集的拟合系数计算每个测试集中的预测样本相关系数：第页^我,j=C类哦第页第页(一我,jX（X）t吨e（电子）秒t吨j,b条我,j年t吨e（电子）秒t吨j).SNP惩罚参数λ_u个被选为搜索网格中的元素，该元素使十个测试集的预测样本相关系数之和最大化。在这种交叉验证方案下，SNP的变量选择是最小的，98%以上的SNP仍保留在激活集中。排除Alzgene连锁区中少于2%的SNP对我们的分析来说不够精细。

相反，我们选择合并bootstrap重采样来估计多变量关联中每个SNP的相对重要性。这种“bootstrap增强”方法以前已经应用于神经成像研究(Bunea等人，2011年)，用弹性网和套索指导变量选择。我们通过对每个疾病类别中的替代受试者进行抽样，获得了B=100000个自助样本。加权互相关矩阵S公司X（X）年(W公司)为每个引导样本计算b条，并使用SCCA惩罚参数估计基因组标记的稀疏线性组合λu个*=0.012用于软阈值SNP系数。值为λu个*=0.012选择时，大约10%的SNP具有非零估计系数。如果βb条=(β1b条,β2b条,…,β第页b条)表示的稀疏线性组合的系数向量第页SNP，来自引导样本b条，则SNP的可变重要性概率k个(贵宾_k个)定义为自举样本的比例，其中SNPk个(k个= 1, …,第页)具有非零系数，或被“选中”：

V（V）我P（P）k个=1B类∑b条=1B类我我(β^千字节≠0),哪里二(A类)=1if条件A类保持，否则为0

2.2.3.2基因集分析

为了将最初的75845个SNP列表缩减为一个较短的列表进行验证，并深入了解与认知衰退相关的生物相关基因集，我们应用了GSA-SNP中实施的基因集分析(Nam等人，2010年). GSA-SNP将SNP-特异性关联的证据合并到基因级摘要中，并评估给定集合中基因的关联模式，例如相对于集合外基因的功能通路。我们使用了可变排除概率，VEP公司= 1 −贵宾，以量化SNP特定的关联证据，代替p值，第二个最小值VEP公司基因中的SNP作为基因级汇总统计。我们选择第二小的是基于Nam等人（2010）使用第二个最小值而不是最小的p值作为基因水平的汇总统计，以防止较长基因可能引入的虚假高关联信号。GSA-SNP的重新标准化版本和最大平均值统计(Efron和Tibshirani，2007年)应用了，默认的基因填充为20000个碱基对和基因本体基因集。我们拿走了P（P）=100个无关联排列无效假设下的样本，作为VEP公司来自ADNI-1。为了确保SNP的包容性选择，Benjamini-Hochberg校正了候选基因集第页-错误发现率的自由阈值为0.8。

2.2.3.3简化SNP集

在ADNI-2样本中，使用Alzgene连锁区的两个SNP亚群（估计重要性概率≥50%和90%）进行验证。选择的截止值分别反映了相对宽松和严格的标准。具有贵宾≥50%被称为“优先级集”，而具有贵宾≥90%被称为“热门”集合。

2.2.4验证

我们使用RV汽车-用1000个置换重复进行测试。

2.2.4.1解释RV汽车统计的

为了进一步了解在ADNI-2验证数据中观察到的优先级集中的SNPs和内表型之间的关联，我们将RV汽车将统计数据测试到其SNP特定组件中。结果部分描述了如何计算SNP特定贡献的详细信息。

3结果

3.1发现

这个RV汽车-ADNI-1数据中的测试拒绝了以下因素之间非线性关联的无效假设X（X）和年.观察到的RV汽车系数为RV汽车=0.079，以及置换测试第页-值为第页< 0.001.

3.2精炼

ADNI-1数据中的重采样过程与SCCA相结合，为Alzgene连锁区域中的每个SNP产生可变重要概率（VIP）。图4是一个类似曼哈顿的可变排除概率图，VEP公司=1−VIP，绘制在−日志上₁₀规模，使SNP贵宾≥0.9，具有−log值₁₀(VEP公司) ≥ 1. 虚线和虚线参考线表示贵宾=0.5和贵宾=0.9截断用于分别确定SNP的优先级和热门集。

图4：

−log图₁₀(VEP公司)每个Alzgene连锁区的SNP。虚线和虚线参考线表示贵宾=0.5和贵宾=0.9截断用于分别定义SNP的优先级和热门集。

1694个SNP贵宾≥0.5，我们称之为优先级集的一组简化SNP。正如预期的那样，优先SNP，X（X）_减少根据排列，与ADNI-1训练数据中的内表型相关RV汽车测试(RV汽车= 0.23). 使用严格的截止贵宾SNP选择≥0.9，22个SNP被纳入“热门”集合。根据GSA-SNP的结果，没有证据表明生物途径中存在富集现象。

图4表明只有极少数SNP贵宾≥0.9，用−log稀疏选择SNP即可证明₁₀(VEP公司)图中≥1。虽然10号染色体上的连锁区最大，但它也具有最多的单核苷酸多态性贵宾≥0.9，并且其SNPs在整个连锁区具有相对较高的包含概率，例如，与来自6号染色体的连锁区形成对比。总的来说，9号染色体上较小的连锁区域p22.3-p-13.3和17号染色体上的q24.3-qter包含概率相对较低。

3.3验证

让X（X）减少*和X（X）顶部*分别作为优先SNP集和最热门SNP集的ADNI-2验证数据，并让年^*为验证内表型数据。我们能够验证我们在ADNI-2数据中发现的SNP优先序列与内表型之间的关联。这个RV汽车关联测试X（X）减少*和年^*观察到的测试统计数据为RV汽车_{光突发事件}=0.073和排列第页-的值第页= 0.0021. 然而，没有证据表明热门SNP之间存在关联，X（X）顶部*和内表型(第页= 0.79).

图5将每个SNP的贡献描述为一个分数，将其归一化为优先级集中所有SNP的平均值1RV汽车统计的。在正常化之前，SNP的贡献我在优先级集中是一个总和，∑j=1q个S公司X（X）减少,我*年j*2，在q个=相互关系矩阵中的56种内表型，S公司X（X）减少*年*2，来自ADNI-2验证数据。因此，图中的每个点表示给定SNP对RV汽车系数，合计56个内表型。具有较高相对贡献的SNPs可以被视为在RV汽车测试。

$图5:ADNI-2验证数据中优先级集SNP的SNP特定分数，分数定义如文本所述。得分较高的SNP对Xreduced*（X_{reduced}^{*}）和Y*之间的RV系数的贡献相对较大。虚线水平参考线对应于得分1，或ADNI-2验证数据中优先级设置中SNP的平均得分。$

图5：

ADNI-2验证数据中优先级集SNP的SNP特定分数，分数定义如正文所述。得分较高的SNP对RV汽车系数介于X（X）第页e（电子）d日u个c（c）e（电子）d日*和年^*。虚线水平参考线对应于得分1，或ADNI-2验证数据中优先级集合中SNP的平均得分。

表三总结了优先级集中得分最高的20个SNP的信息，以及从SNPNexus获得的基因注释(Ullah等人，2012年). 使用UCSC基因组浏览器NCBI36/hg18汇编查询SNPNexus(Speir等人，2015年)和AceView(蒂里·米格和蒂里·密格，2006年). 注释SNP的结果基因符号在表的“基因”列中报告。我们使用了平方皮尔逊相关系数，第页²，以测量SNP之间的链接不平衡（LD）。的值第页²使用snpMatrix包在R中计算(Clayton和Leung，2007年)使用N个=ADNI-2数据中116名认知正常的受试者。优先权集中的LD块在表的第一列中用数字表示三、和的定义使得一个块中的所有SNP都成对存在第页²大于0.7。

表3：

ADNI-2数据集中SNP得分最高的20个SNP。通过UCSC基因组浏览器和AceView查询SNPNexus获得的基因注释。LD块包括SNP块，其中所有SNP都位于LD中R（右）²> 0.7.

LD块	SNP公司	分数^*	瑞士法郎	英国石油公司	波段	贵宾	基因
	17328231卢比	5.96	1	95791119	第11页-第31.1季度	0.54
	6439445卢比	4.24	三	135119256	第3季度12.3至第25.31季度	0.72
	16856619卢比	4.08	三	146493435	第3季度12.3至第25.31季度	0.58
	345015卢比	5.70	三	146667792	第3季度12.3至第25.31季度	0.62
1	634364卢比	4.18	6	53575551	2015年第6季度第21.1页	0.57	126334肯尼亚先令,BC050580号,
							125128肯尼亚先令,GCLC公司
1	525248卢比	4.18	6	53576038	6p21.1-q15	0.57	126334肯尼亚先令,BC050580号,
							125128肯尼亚先令
2	2148885卢比	3.82	10	21413099	10p14-q24	0.57	NEBL公司
2	11012530卢比	5.06	10	21444536	第10页第14季度第24页	0.58	NEBL公司
三	7897675卢比	5.06	10	38448572	10p14-q24	0.55	ZNF37A型
三	17588142卢比	5.06	10	38467714	10p14-q24	0.55
三	7080636卢比	5.06	10	38659180	10p14-q24	0.50
三	34350622卢比	5.17	10	41848403	第10页第14季度第24页	0.51
	12255371卢比	5.15	10	41970728	10p14-q24	0.51
	7088870卢比	3.91	10	73723319	10p14-q24	0.59
4	7094314卢比	3.83	10	82321942	10p14-q24	0.55	SH2D4B型
4	7904557卢比	3.77	10	82326243	第10页第14季度第24页	0.56	SH2D4B型
	12768174卢比	5.82	10	84889167	10p14-q24	0.74
	rs10887866公司	4.48	10	90661730	10p14-q24	0.56	STAMBPL1站,KIAA1373号,
							STAMBPL1和FAS
	4646957卢比	4.26	10	94219892	10p14-q24	0.54	集成电路设备
	1235382卢比	4.13	19	49711347	19p13.3-季度	0.89	CEACAM20公司

^*SNP特定分数表示对RV汽车统计，如文本中所定义。

4讨论

在这份报告中，我们对阿尔茨海默病的基因关联图谱采取了有针对性的方法，重点关注阿尔茨海默病连锁区的SNPs和受阿尔茨海默病影响的大脑区域的成像内表型。我们发现了连锁区域中的SNP与成像内表型之间的关联，通过选择可变包含概率高的SNP对SNP集进行了细化，并在独立的数据集中验证了细化后的SNP集。在这里，我们讨论了我们对应用数据集成方法（如稀疏典型相关分析和RV汽车在低信号的高维数据环境中进行测试。我们还讨论了阿尔茨海默病与在验证数据中排名较高的优先级集中的基因之间的潜在联系。

最初，SCCA用于在与内表型相关的连锁区域中找到SNP的子集，但很少实现变量选择。SCCA使用预测准则来识别稀疏正则变量的最优软阈值参数，但使用预测误差来选择惩罚项时，活动集中包含了无关变量(Leng等人，2006年). 此外，惩罚项的预测最优值与模型选择的一致性不一致(Meinshausen和Bühlmann，2006年). 相反，我们固定了SNP的软阈值参数，以实现基于不超过7500个SNP（约10%）与表型相关的理论基础的变量选择。我们应用了自举增强型SCCA，这是一种类似于由Bunea等人（2011年）用于成像应用。为了获得一组简化的SNP进行验证，我们按照这些作者的建议，将变量包含概率设置为50%和90%。在一些假设下，在高维设置中，辅助变量选择的引导已被证明是一致的(Meinshausen和Bühlmann，2010年)，可以提高正则化回归中真实模型的恢复(巴赫，2008).

在低信号背景下，我们不一定期望在验证数据中复制22个“热门”SNP的关联。对于固定样本量，随着非关联SNP数量的增加，真正关联SNP位于排名靠前的SNP中的概率降低(扎金，2005年). 相比之下，更自由的门槛贵宾≥50%产生了更大的1694个SNP“优先级”集合，这些SNP可以验证，并从最初的75845个SNP列表中进行了大幅改进。

基于排列的RV汽车在分析的不同阶段，关联测试被证明是一个强大的工具。这一非参数检验在计算上易于处理，使我们能够在低信号分析环境中揭示和验证两个多变量数据集之间的线性关联，其中一个数据集的维数非常高。尽管有证据表明存在关联，但观察到RV汽车分析的每个发现、细化和验证阶段的系数都不大（<0.1），与具有较小关联效应的SNPs一致。预期会出现影响较小的SNP，因为之前的研究发现除了APOE公司(Ridge等人，2013年)，我们已经对此进行了调整。

ADNI研究采用病例对照设计，其中受试者的抽样条件是满足认知正常、MCI晚期或AD的诊断标准。病例对照设计不会从人群中产生随机样本，并且在不考虑偏差抽样的情况下，它们不能用于推断SNP基因型和神经成像生物标记物之间的人群关联。为了解释有偏采样，我们在分析中应用了逆概率加权。

与验证数据中得分最高的SNP相关的基因调查，见表三，确定了先前与AD有关的基因。在第6染色体上，谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚单位或GCLC公司是SNP rs634364的基因注释，编码谷胱甘肽合成的第一种速率限制酶。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，在细胞生命、细胞增殖和细胞死亡的调节中发挥综合作用(Pompella等人，2003年). 大脑谷胱甘肽系统被假设在大脑蛋白质的分解中起作用，例如aβ多肽(Lasierra-Cirujeda等人，2013年)谷胱甘肽的丰度随着年龄的增长而降低，在一些与年龄相关的疾病中(刘等人，2004). 在10号染色体上，复合位点STAMPBL1和FAS是rs10887866的注释，编码一种在程序性细胞死亡中起核心作用的蛋白质(Choi和Benveniste，2004年). 通过调节程序性细胞死亡和神经元萎缩，FAS可能在AD中发挥作用(Erten-Lyons等人，2010年). 同样在10号染色体上，胰岛素降解酶基因(集成电路设备)包含rs4646957并对同名酶进行编码。集成电路设备以前曾被认为与阿尔茨海默病的进展有关，因为它会降解Aβ阿尔茨海默病患者大脑淀粉样斑块中主要成分的肽(Edland等人，2003年). Edland等人发现集成电路设备变异与未复制ε4APOE公司风险等位基因，构成AD最大遗传风险的等位基因。

还研究了UCSC RNA-Seq GTEx轨迹中的基因表达，以确定报告的任何基因是否在大脑中高度表达。在第10染色体上，锌指蛋白37A(ZNF37A型)，含有rs7897675的基因，在与运动功能相关的大脑小脑和小脑半球中表达最高。星云(NEBL公司)rs2148885和rs11012530的基因注释在心脏中表达最高，但在大脑中的基因表达次之。此外，还确定了关联峰下的关联精细映射NEBL公司作为血液中维生素D水平的候选基因(Aslibekyan等人，2016年). 低维生素D血水平与老年人认知功能加速下降有关(Miller等人，2015年).

表中前20个SNP中的10个三在UCSC基因组浏览器或AceView中没有相关的基因注释。对于这些SNP，用ALFRED查询侧翼基因(Rajeevan等人，2011年)和UCSC基因组浏览器，因为SNP可能“标记”附近基因中的因果变异。如果基因位于优先序列中SNP的1Mb范围内，则被认为是侧翼基因，尽管报告的许多侧翼基因更接近优先序列。在第3染色体上，rs643944与侧翼基因的近端约为22 kbRAB6B型。RAB6B型是脑特异性的受监资产基础6 (Wanschers等人，2007年)是一个蛋白质家族，它破坏参与AD发展的淀粉样前体蛋白的加工(Thyrock等人，2013年). 在第10号染色体上，DDIT公司4约为17.5kb，接近rs7088870。DDIT公司4产生REDD1蛋白，该蛋白增强应激依赖性神经元细胞死亡，并参与哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）通路的失调(Maiese，2014年). mTOR的失调是多种脑疾病的标志(Polman等人，2012年)mTOR的抑制与A有关β-AD患者的肽相关突触功能障碍(Ma等人，2010年). rs7088870的另一个侧翼基因是DNAJB公司12，约39.2 kb，接近rs7088870，参与蛋白质折叠。AD斑块形成的过程包括错误折叠的A的积累β蛋白质，以及DNAJB公司12在整个大脑中高度表达(Tebbenkamp和Borchelt，2010年). 最后，除了是rs7897674的基因注释外，ZNF37A型与10号染色体上的SNP rs17588142也接近15.4 kb。

总之，该分析说明了新方法在低信号高维数据集成中的应用。为了将重点放在先前含有有害变异体的概率增加的区域，分析仅限于AD连锁区域内的SNP。实际上，如果之前没有发现连锁区域，则可以将相同的方法应用于所有可用数据。然而，我们建议尽可能将分析限制在联系区域，以利用先前工作的信息。目的是获得一份完善的SNP列表，以供进一步调查。SCCA的天真应用并没有导致任何改进，这可能是因为数据包含许多小影响。相反，我们能够通过自举增强的SCCA获得优化。自始至终，分析得益于RV汽车测试评估两个多变量数据集之间线性关联的证据：高维基因组数据和多维神经影像数据。RV汽车基于可变重要性概率选择的SNP测试确定了ADNI-1数据中1694个SNP的优先级集，与ADNI-2验证集中大脑感兴趣区域的变化率相关。我们的最终结果令人鼓舞，因为与SNP相对应的基因对RV汽车验证数据中的系数之前被暗示或假设与AD有关，包括GCLC公司,集成电路设备、和STAMBP1和FAS我们假设优先组中1694个SNP的效应大小可能很小，但在此组中进行进一步研究可能会促进对晚发性阿尔茨海默病缺失遗传性的理解。

确认

数据收集和共享由阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）（美国国立卫生研究院拨款U01 AG024904）和国防部ADNI（国防部授予编号W81XWH-12-2-0012）资助。ADNI由国家老龄化研究所、国家生物医学成像和生物工程研究所资助，并通过AbbVie、阿尔茨海默病协会的慷慨捐款；阿尔茨海默病药物发现基金会；Araclon生物技术公司；BioClinica公司。；生物素；百时美施贵宝公司；CereSpir公司。；卫材公司。；Elan Pharmaceuticals，Inc。；礼来公司；欧洲免疫组织；F.Hoffmann-La Roche Ltd及其附属公司Genentech，Inc。；藤里比奥；GE Healthcare；IXICO有限公司。；Janssen Alzheimer免疫治疗研究与开发有限责任公司。；强生制药研发有限公司。；湿润度；伦德贝克；默克公司。；中尺度诊断有限责任公司。；NeuroRx研究；神经追踪技术；诺华制药公司；辉瑞公司。；Piramal成像；施维雅；武田制药公司；和过渡疗法。加拿大卫生研究院（Canadian Institutes of Health Research）正在提供资金支持加拿大的ADNI临床站点。国家卫生研究院基金会（www.fnih.org）为私营部门捐款提供了便利。受赠组织是北加州研究与教育学院，该研究由圣地亚哥加州大学阿尔茨海默病合作研究协调。ADNI数据由南加州大学神经成像实验室发布。

这项工作基于Elena Szefer的硕士论文，由J Graham指导，并得到加拿大自然科学和工程研究委员会的部分支持。作者感谢Ellen Wijsman对以下内容的有益讨论APOE公司以及Wayne Wang协助ADNI-2验证数据的基因组质量控制。作者感谢匿名审稿人的建设性意见，这些意见大大改进了手稿。

附录

表1A：

成像表型定义为来自自动Freesurfer分割的28×2=56个感兴趣区域（ROI）的体积或皮层厚度测量。

身份证	测量	感兴趣的地区
AmygVol公司	体积	杏仁核
CerebCtx公司	体积	大脑皮层
CerebWM公司	体积	大脑白质
嘻哈音量	体积	海马
InfLatVent公司	体积	下侧脑室
LatVent公司	体积	侧脑室
EntCtx公司	厚度	内鼻皮层
梭状的	厚度	梭状回
InfParental公司	厚度	顶叶下回
非暂时性	厚度	颞下回
中期	厚度	颞中回
帕拉希普	厚度	海马旁回
发布	厚度	后扣带回
邮政中心	厚度	中央后回
预中心	厚度	中央前gyurs
早熟的	厚度	早熟的
额上	厚度	额上回
顶叶上的	厚度	顶上回
超时间	厚度	颞上回
超级参数	厚度	阴道上回
时间极点	厚度	时间极
MeanCing公司	平均厚度	尾前扣带、峡部扣带、后扣带和嘴前扣带
MeanFront公司	平均厚度	尾侧额中回、吻侧额中、额上、眶额外侧回、眶额内侧回和额极
平均气温	平均厚度	颞下回、颞中回和颞上回
MeanMed温度	平均厚度	镰状、海马旁和舌回、颞极和颞横极
MeanP公司	平均厚度	顶上回、顶下回、缘上回和楔前回
MeanSensMotor公司	平均厚度	中央前回和中央后回
平均温度	平均厚度	颞下、颞中、颞上、梭形、海马旁和舌回、颞极和颞横极

表中的每种表型对应于数据中的两种表型：一种用于左半球，另一种用于右半球。

工具书类

阿尔茨海默病协会（2014）：“2014年阿尔茨海默氏病事实和数字”。，10, 47–92.在谷歌学者中搜索

阿尔茨海默病合作研究（2006）：“ADNI程序手册”，URLhttp://adni-info.org/科学家/doc/adni_GeneralProceduresManual.pdf。在谷歌学者中搜索

Anna，S.，L.Lena，F.Charlotte，K.Toru，W.Bengt和G.Caroline（2011）：“发病年龄分层阿尔茨海默病家族中包括CLU基因在内的8p21.1区域的关联”，《阿尔茨海默氏病杂志》。，23, 13–20.10.3233/JAD-2010-101359在谷歌学者中搜索公共医学

Aslibekyan，S.，L.K.Vaughan，H.W.Wiener，B.A.Hidalgo，D.J.Lemas，D.M.O'Brien，S.E.Hopkins，K.L.Stanhope，P.J.Havel，K.E.Thummel，B.B.Boyer和H.K.Tiwari（2016）：“循环维生素D和甲状旁腺激素的关联分析确定阿拉斯加原住民Yup'ik的新基因座”，《基因营养》。，11, 23. 统一资源定位地址http://dx.doi.org/10.1186/s12263-016-0538-y。10.1186/12263-016-0538-年在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Bach，F.R.（2008）：“Bolasso”，摘自：第25届机器学习国际会议论文集——ICML’08，计算机协会（ACM）。统一资源定位地址http://dx.doi.org/10.1145/13090156.1390161。10.1145/1390156.1390161在谷歌学者中搜索

Bates，D.、M.Mächler、B.Bolker和S.Walker（2015）：“使用lme4拟合线性混合效应模型”，《统计软件杂志》。，67, 1. 统一资源定位地址http://doi.org/10.18637%2Fjss.v067.i01。10.18637/jss.v067.i01在谷歌学者中搜索

Beecham，G.W.，E.R.Martin，Y.-J.Li，M.A.Slifer，J.R.Gilbert，J.L.Haines和M.A.Pericak-Vance（2009）：“基因组范围的关联研究暗示了晚发性阿尔茨海默病的12号染色体风险位点”，《美国遗传学杂志》。，84, 35–43.2016年10月10日/j.ajhg.2008年12月08日在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Bertram，L.，C.Lange，K.Mullin，M.Parkinson，M.Shoao，M.F.Hogan，B.M.Schjeide，B.Hooli，J.DiVito，I.Ionita，H.Jiang，N.Laird，T.Moscarillo，K.L.Ohlsen，K.Elliott，X.Wang，D.Hu-Line，M.Ryder，A.Murphy，S.L.Wagner，D.Blacker，K.D.Becker和R.E.Tanzi（2008）：“除APOE外，全基因组关联分析还揭示了推定的阿尔茨海默病易感性位点”，《美国遗传学杂志》。，83, 623–632.2016年10月10日/j.ajhg.2008年10月08日在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Bertram，L.，M.B.McQueen，K.Mullin，D.Blacker和R.E.Tanzi（2007）：“阿尔茨海默病遗传关联研究的系统荟萃分析：AlzGene数据库”，《自然遗传学》。，39、17–23。10.1038/ng1934年在谷歌学者中搜索公共医学

生物医学研究论坛，L.（2013）：“Alzgene–基于Hamshere等人（2007）的联合分析和Butler等人（2009）的荟萃分析的假定Ad连锁区域”，URLhttp://www.alzgene.org/linkage.asp。在谷歌学者中搜索

Bunea，F.、Y.She、H.Ombao、A.Gongvatana、K.Devlin和R.Cohen（2011）：“惩罚最小二乘回归方法及其在神经影像学中的应用”，《神经影像学》，第55期，第1519-1527页。2016年10月10日/j.neuroimage.2010.12.028在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Butler，A.W.，M.Y.Ng，M.L.Hamshere，P.Forabosco，R.Wroe，A.Al-Chalabi，C.M.Lewis和J.F.Powell（2009）：“阿尔茨海默病连锁研究的荟萃分析——网络资源”，《神经生物学》。老化，301037-1047。2016年10月10日/j.neurobiolaging.2009.03.013在谷歌学者中搜索公共医学

Carbonetto，P.和M.Stephens（2012）：“回归中贝叶斯变量选择的可缩放变分推理及其在遗传关联研究中的准确性”，贝叶斯分析。，第7页，73–108页。10.1214/12-BA703在谷歌学者中搜索

Chalise，P.和B.L.Fridley（2012）：“稀疏正则相关分析惩罚函数的比较”，Comput。统计数据分析。，56, 245–254.2016年10月10日/j.csda.2011.07.012在谷歌学者中搜索公共医学

Chang，C.（2017）：“距离矩阵–PLINK 1.9”，网址http://www.cog-genomics.org/plink/1.9/distance。在谷歌学者中搜索

Choi，C.和E.N.Benveniste（2004）：“大脑中的Fas配体/Fas系统：免疫和凋亡反应的调节器”，《大脑研究评论》，44，65–81。10.1016/j.brainresrev.2003.08.007在谷歌学者中搜索

Clayton，D.和H.-T.Leung（2007）：“全基因组关联研究分析的R包”，Hum.Hered。，64, 45–51.10.1159/000101422在谷歌学者中搜索

Corder，E.，A.Saunders，W.Strittmatter，D.Schmechel，P.Gaskell，G.Small，A.Roses，J.Haines和M.Pericak Vance（1993）：“晚期家族中载脂蛋白E 4型等位基因的基因剂量与阿尔茨海默病的风险”，《科学》，261921–923。10.1126/科学.8346443在谷歌学者中搜索公共医学

Delaneau，O.，J.-F.Zagury和J.Marchini（2013）：“疾病和人群遗传学研究中改进的全染色体分期”，《自然方法》，10，5-6。10.1038/nmeth.2307在谷歌学者中搜索公共医学

Donoho，D.L.和J.M.Johnstone（1994）：“通过小波收缩实现理想的空间适应”，《生物统计学》，第81、425–455页。10.1093/生物技术/81.3.425在谷歌学者中搜索

Edland，S.、F.W.-D.Vriesé、D.Compton、G.Smith、R.Ivnik、B.Boeve、E.Tangalos和R.Petersen（2003年）：“胰岛素降解酶（IDE）遗传变异与阿尔茨海默病风险：载脂蛋白E（APOE）作用改变的证据”，《神经科学》。莱特。，345, 21–24.10.1016/S0304-3940（03）00488-9在谷歌学者中搜索公共医学

Efron，B.和R.Tibshirani（2007年）：“关于测试基因集的重要性”，Ann.Appl。统计数字，1，107–129。2014年7月10日-AOAS101在谷歌学者中搜索

Ertekin-Taner，N.（2003）：“晚发性阿尔茨海默病家系中-T连环蛋白基因到染色体10上数量性状位点的精细映射”，《人类分子遗传学》。，12, 3133–3143.10.1093/hmg/ddg343在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Erten-Lyons，D.、A.Jacobson、P.Kramer、A.Grupe和J.Kaye（2010）：“FAS基因脑容量与阿尔茨海默病的疾病进展”，阿尔茨海默斯痴呆。，6, 118–124.2016年10月10日/j.jalz.2009.05.663在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Escoufier，Y.（1973年）：《向量变量统计》，《生物计量学》，29751。10.2307/2529140在谷歌学者中搜索

Fallin，M.D.、M.Szymanski、R.Wang、A.Gherman、S.S.Bassett和D.Avramopoulos（2010年）：“阿尔茨海默病病例和对照中染色体10q11-q21连锁区域的精细定位”，《神经遗传学》，第11期，第335-348页。2007年10月10日/10048-010-0234-9在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Fan，J.，S.Guo和N.Hao（2011）：“超高维回归中使用改装交叉验证的方差估计”，J.R.Stat.Soc.Ser。B统计方法。，74, 37–65.10.1111/j.1467-9868.2011.01005.x在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Fischl，B.（2012）：“自由冲浪者”，《神经影像》，62774-781。2016年10月10日/j.neuroimage.2012.01.021在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Freeman，C.（2007-2012）：“GTOOL，”网址：http://www.well.ox.ac.uk/~cfreeman/software/gwas/gtool.html。在谷歌学者中搜索

Gatz，M.、C.A.Reynolds、L.Fratiglioni、B.Johansson、J.A.Mortimer、S.Berg、A.Fiske和N.L.Pedersen（2006）：“基因和环境在解释阿尔茨海默病中的作用”，Arch。精神病学杂志，63，168。10.1001/解剖63.2.168在谷歌学者中搜索公共医学

Ge，T.，J.Feng，D.P.Hibar，P.M.Thompson和T.E.Nichols（2012）：“体素-基因组关联研究的增强能力：随机场理论最小二乘核机器和快速置换程序”，《神经影像》，63，858–873。2016年10月10日/j.neuroimage.2012.07.012在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Greenlaw，K.，E.Szefer，J.Graham，M.Lesperance，F.S.Nathoo和阿尔茨海默病神经成像倡议（2017）：“成像遗传学的贝叶斯群体稀疏多任务回归模型”，生物信息学，33，2513–2522。10.1093/生物信息学/btx215在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Hamshere，M.L.，P.A.Holmans，D.Avramopoulos，S.S.Bassett，D.Blacker，L.Bertram，H.Wiener，N.Rochberg，R.E.Tanzi，A.Myers，F.W.-D.Vrieze，R.Go，D.Fallin，S.Lovestone，J.Hardy，A.Goate，M.O'Donovan，J.Williams和M.J.Owen（2007）：“723对晚发性阿尔茨海默病患者亲属的全基因组连锁分析”，《人类分子遗传学》。，16, 2703–2712.10.1093/hmg/ddm224在谷歌学者中搜索公共医学

Hibar，D.（2014）：“ADNI_Genetics_Convert_to_PLINK，”https://github.com/dhibar/ADNI_Genetics_Convert_to_PLINK，[提交：10a49fe55b6bfd9746a1e027292660705e26a045]。在谷歌学者中搜索

Hoggart，C.J.、J.C.Whittaker、M.D.Iorio和D.J.Balding（2008）：“全基因组和重新排序关联研究中所有SNP的同步分析”，《公共科学图书馆·遗传学》。，4，e1000130。10.1371/日记本第100代，邮编：100130在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Horvitz，D.G.和D.J.Thompson（1952年）：“从有限宇宙中不进行替换的抽样的一般化”，《美国统计协会期刊》，第47期，第663–685页。10.1080/01621459.1952.10483446在谷歌学者中搜索

Kambow，M.I.，F.Y.Demirci，X.Wang，R.L.Minster，M.M.Carrasquillo，V.S.Pankratz，S.G.Younkin，A.J.Saykin，G.Jun，C.Baldwin，M.W.Logue，J.Buros，L.Farrer，M.A.Pericak-Vance，J.L.Haines，R.A.Sweet，M.Ganguli，E.Feingold，S.T.DeKosky，O.L.Lopez，M.Barmada（2012）：“阿尔茨海默病的全基因组关联研究”，Transl。精神病学，2，e117。10.1038/tp.2012.45在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

神经成像实验室（2015）：“LONI图像数据档案”http://ida.loni.usc.edu，查阅日期：2015-07-01。在谷歌学者中搜索

Lasierra-Cirujeda，J.、P.Coronel、M.Gimeno和M.Aza（2013）：“阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白溶解和谷胱甘肽”，《血液医学杂志》，2013年，31。10.2147/JBM.S35496在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Leng，C.、Y.Lin和G.Wahba（2006）：“关于套索和模型选择相关程序的说明”，《Stat.Sin。，16, 1273–1284.在谷歌学者中搜索

Liu，H.，H.Wang，S.Shenvi，T.M.Hagen和R.-M.Liu（2004）：“衰老和阿尔茨海默病中的谷胱甘肽代谢”，Ann.N.Y.Acad。科学。，1019, 346–349.10.1196/年鉴1297.059在谷歌学者中搜索公共医学

Luan，J.、A.Teumer、J.-H.Zhao、C.Fuchsberger和C.Willer（2014）：“IMPUTE2:1000基因组插补食谱，”http://genome.sph.umich.edu/wiki/IMPUTE2:_1000_Genomes_Imputation_Cookbook，访问日期：2014-06-15。在谷歌学者中搜索

Lucotte，G.，F.Loirat和S.Hazout（1997）：“载脂蛋白E等位基因的梯度模式*4在西欧的频率”，《人类生物学》。，69, 253–262.在谷歌学者中搜索公共医学

Lykou，A.和J.Whittaker（2010）：“使用带有积极约束的拉索进行稀疏CCA”，计算。统计数据分析。，54, 3144–3157.2016年10月10日/j.csda.2009.08.002在谷歌学者中搜索

Ma，T.，C.A.Hoeffer，E.Capetillo-Zarate，F.Yu，H.Wong，M.T.Lin，D.Tampellini，E.Klann，R.D.Blitzer和G.K.Gouras（2010）：“mTOR通路的失调调节介导阿尔茨海默病小鼠模型中突触可塑性的损伤”，《公共科学图书馆·综合》第1卷第5期，e12845页。10.1371/journal.pone.0012845在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Maiese，K.（2014）：“通过哺乳动物雷帕霉素靶点瞄准阿尔茨海默病”，《医学年鉴》，46，587-596。10.3109/07853890.2014.941921在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Manly，J.J.、S.Bell-McGinty、M.-X.Tang、N.Schupf、Y.Stern和R.Mayeux（2005）：“在城市社区实施诊断标准并估计轻度认知障碍的频率”，Arch。神经病学。，62, 1739.10.1001/首席执行官62.11.739在谷歌学者中搜索公共医学

Marchini，J.和B.Howie（2010）：“全基因组关联研究的基因型插补”，《自然评论遗传学》。，11, 499–511.10.1038/编号2796在谷歌学者中搜索公共医学

Meda，S.A.、B.Narayanan、J.Liu、N.I.Perrone-Bizzozero、M.C.Stevens、V.D.Calhoun、D.C.Glahn、L.Shen、S.L.Risacher、A.J.Saykin和G.D.Pearlson（2012年）：“大规模多元平行ICA方法揭示了ADNI队列中阿尔茨海默病的新型成像-遗传关系”，《神经影像》，第60、1608–1621页。2016年10月10日/j.neuroimage.2011.12.076在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Meinshausen，N.和P.Bühlmann（2006）：“拉索的高维图和变量选择”，《Ann.Stat.》，第34期，第1436–1462页。10.1214/009053606000000281在谷歌学者中搜索

Meinshausen，N.和P.Bühlmann（2010）：“稳定性选择”，J.R.Stat.Soc.Ser。B统计方法。，72, 417–473.10.1111/j.1467-9868.2010.00740.x号在谷歌学者中搜索

Miller，J.W.，D.J.Harvey，L.A.Beckett，R.Green，S.T.Farias，B.R.Reed，J.M.Olichney，D.M.Mungas和C.DeCarli（2015）：“多种族老年人队列中的维生素D状态和认知下降率”，JAMA Neurol。，第721295页。10.1001/jamaneuro.2015.2115在谷歌学者中搜索

Mueller，S.G.，M.W.Weiner，L.J.Thal，R.C.Petersen，C.R.Jack，W.Jagust，J.Q.Trojanowski，A.W.Toga和L.Beckett（2005）：“阿尔茨海默病早期诊断的方法：阿尔茨海默氏病神经成像倡议（ADNI）”。，1, 55–66.2016年10月10日/j.jalz.2005.06.003在谷歌学者中搜索

Nam，D.，J.Kim，S.-Y.Kim和S.Kim（2010）：“GSA-SNP：多态性基因集分析的一般方法”，《核酸研究》，38，W749-W754。10.1093/nar/gkq428在谷歌学者中搜索

Nathoo，F.S.，K.Greenlaw和M.Lesperance（2016）：“贝叶斯群稀疏多任务回归模型的正则化参数选择及其在成像基因组学中的应用”。神经成像中的模式识别（PRNI），2016年国际研讨会，IEEE，第1-4页。10.1109/PRNI.2016.7552328在谷歌学者中搜索

Nathoo，F.S.，L.Kong和H.Zhu（2017）：“成像遗传学统计方法综述”，ArXiv电子印刷品，URLhttp://arxiv.org/pdf/1707.07332.pdf。2002年10月10日在谷歌学者中搜索

Omelka，M.和Š。Hudecová（2013）：“Mantel检验与广义距离协方差检验的比较”，《环境计量学》，24449-460。10.1002/env.2238在谷歌学者中搜索

Parkhomenko，E.、D.Tritchler和J.Beyene（2009）：“稀疏典型相关分析在基因组数据整合中的应用”，《统计应用》。遗传学。分子生物学。，8, 1–34.10.2202/1544-6115.1406在谷歌学者中搜索

Polman，J.A.E.，R.G.Hunter，N.Speksnijder，J.M.van den Oever，O.B.Korobko，B.S.McEwen，E.R.de Kloet和N.A.Datson（2012年）：“糖皮质激素调节海马体中的mTOR通路：差异效应取决于应激史，”《内分泌学》，153，4317–4327。2012年10月21日-1255日在谷歌学者中搜索公共医学

Pompella，A.、A.Visvikis、A.Paolicchi、V.D.Tata和A.F.Casini（2003）：“谷胱甘肽的变化是细胞的主角”，《生物化学》。药理学。，第61499–1503页。2016年10月10日/S0006-2952（03）00504-5在谷歌学者中搜索公共医学

Price，A.L.，N.J.Patterson，R.M.Plenge，M.E.Weinblatt，N.A.Shadick和D.Reich（2006）：“主成分分析纠正了全基因组关联研究中的分层，”《自然遗传学》。，38, 904–909.1038/ng1847年10月10日在谷歌学者中搜索公共医学

Purcell，S.，B.Neale，K.Todd Brown，L.Thomas，M.A.Ferreira，D.Bender，J.Maller，P.Sklar，P.I.de Bakker，M.J.Daly和P.C.Sham（2007）：“PLINK：全基因组关联和基于群体的连锁分析的工具集，”Am.J.Hum.Genet。，81, 559–575.10.1086/519795在谷歌学者中搜索公共医学

Radchenko，P.和G.M.James（2008）：“变量包含和收缩算法”，美国统计协会，103，1304–1315。10.1198/016214508000000481在谷歌学者中搜索

Rajeevan，H.、U.Soundararajan、J.R.Kidd、A.J.Pakstis和K.K.Kidd（2011）：“ALFRED：研究和教学的等位基因频率资源”，《核酸研究》，第40期，D1010–D1015。10.1093/nar/gkr924在谷歌学者中搜索

Ridge，P.G.、S.Mukherjee、P.K.Crane和J.S.K.Kauwe（2013年）：“阿尔茨海默病：分析缺失的遗传力”，《公共科学图书馆·综合》，第8卷，e79771页。10.1371/日记本.0079771在谷歌学者中搜索公共医学

Robert，P.和Y.Escoufier（1976）：“线性多元统计方法的统一工具：RV系数”，应用。统计，25，257。10.2307/2347233在谷歌学者中搜索

Scott，W.K.，J.M.Grubber，P.Connally，G.W.Small，J.R.Gilbert，J.L.Haines和M.A.Pericak-Vance（2000）：“使用基于家族的微卫星标记关联测试对12号染色体阿尔茨海默病基因座进行精细定位，”Neurobiol。老龄化，21，129。10.1016/S0197-4580（00）82380-5在谷歌学者中搜索

Shen，L.，S.Kim，S.L.Risacher，K.Nho，S.Swaminathan，J.D.West，T.Foroud，N.Pankratz，J.H.Moore，C.D.Sloan，M.J.Huentelman，D.W.Craig，B.M.DeChairo，S.G.Potkin，C.R.Jack，M.W.Weiner和A.J.Saykin（2010）：“全基因组脑成像表型关联研究，用于识别MCI和AD的数量性状位点：ADNI队列研究”，NeuroImage，531051-1063。2016年10月10日/j.neuroimage.2010.01.042在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Speir，M.L.，A.S.Zweig，K.R.Rosenbloom，B.J.Raney，B.Paten，P.Nejad，B.T.Lee，K.Learned，D.Karolchik，A.S Hinrichs，S.Heitner，R.A.Harte，M.Haeussler，L.Guruvadoo，P.A.Fujita，C.Eisenhart，M.Diekhans，H.Clawson，J.Casper，G.P.Barber，D.Hausler，R.M.Kuhn和W.J.Kent（2015）：“UCSC基因组浏览器数据库：2016年更新”，URLhttp://dx.doi.org/10.101/1027037。10.1093/nar/gkv1275在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Szefer，E.K.（2014）：影像学和基因组数据的联合分析，以确定与认知障碍相关的关联加拿大不列颠哥伦比亚省伯纳比西蒙·弗雷泽大学硕士论文。在谷歌学者中搜索

Tebbenkamp，A.T.N.和D.R.Borchert（2010）：“通过艾伦脑图谱的元分析分析成年小鼠脑中伴侣mRNA的表达”，《公共科学图书馆·综合》，第5卷，e13675页。10.1371/journal.pone.0013675在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Thierry-Mieg，D.和J.Thierry Mieg（2006）：“AceView：一个全面的cDNA支持的基因和转录物注释”，《基因组生物学》。，7，S12。10.1186/gb-2006-7-s1-s12在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Thyrock，A.、E.Ossendorf、M.Stehling、M.Kail、T.Kurtz、G.Pohlentz、D.Waschbüsch、S.Eggert、E.Formstecher、J.Müthing、K.Dreisewerd、S.Kins、B.Goud和A.Barnekow（2013年）：“一种新的Mint1亚型，但不是传统Mint1，与小GTPase Rab6相互作用，”《公共科学图书馆·综合》第8卷第64149页。10.1371/journal.pone.0064149在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Ullah，A.Z.D.、N.R.Lemoine和C.Chelala（2012年）：“SNPnexus：一个用于新的和公共已知遗传变体功能注释的网络服务器（2012年更新）”，《核酸研究》，第40期，W65–W70。10.1093/nar/gks364在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

美国人口普查局（2011）：“表：2010年人口普查中的居民人口数据”，美国商务部，URLhttp://www.census.gov/2010census/data/asportation-dens-text.php。在谷歌学者中搜索

Wang，H.，F.Nie，H.Huang，S.Kim，K.Nho，S.L.Risacher，A.J.Saykin和L.Shen（2011）：“通过群体解析多任务回归和特征选择识别数量性状位点：ADNI队列的成像遗传学研究”，生物信息学，28，229-237。10.1093/生物信息学/btr649在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Wanschers，B.F.，R.van de Vorstenbosch，M.A.Schlager，D.Splinter，A.Akhmanova，C.C.Hoogenraad，B.Wieringa和J.A.Fransen（2007）：“Rab6B双音频–D1相互作用在神经元细胞逆行转运中的作用”，《实验细胞研究》，313，3408–3420。10.1016/j.yexcr.2007.05.032在谷歌学者中搜索公共医学

Wechsler，D.（2009）：韦氏记忆量表：WMS-IV；技术和口译手册皮尔逊。在谷歌学者中搜索

Witten，D.M.、R.Tibshirani和T.Hastie（2009）：“应用于稀疏主成分和典型相关分析的惩罚矩阵分解”，《生物统计学》，第10515-534页。10.1093/生物统计/kxp008在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Wu，T.T.，Y.F.Chen，T.Hastie，E.Sobel和K.Lange（2009）：“Lasso的全基因组关联分析惩罚了逻辑回归”，生物信息学，25714-721。10.1093/生物信息学/btp041在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Zaykin，D.V.（2005）：“全基因组扫描中真正关联的等级”，《遗传学》，171，813–823。10.1534/基因105.044206在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Zhu，W.，Y.Y.Yuan，J.Zhang，F.Zhou，R.C.Knickmeyer和H.Zhu（2016）：“阿尔茨海默病神经成像倡议研究二次成像表型的全基因组关联分析”，NeuroImage出版社，URLhttp://dx.doi.org/10.1016/j.neuroimage.2016.09.055。2016年10月10日/j.neuroimage.2016.09.055在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

Zou，H.和T.Hastie（2005）：“通过弹性网的正则化和变量选择”，J.R.Stat.Soc.Ser。B统计方法。，67, 301–320.10.1111/j.1467-9868.2005.00503.x在谷歌学者中搜索

Züchner，S.，J.R.Gilbert，E.R.Martin，C.R.Leon-Guerrero，P.-T.Xu，C.Browning，P.G.Bronson，P.Whitehead，D.E.Schmechel，J.L.Haines和M.A.Pericak-Vance（2008）：“与9p21.3相关的晚发性阿尔茨海默病家族的关联研究”，《遗传学年鉴》。，72, 725–731.10.1111/j.1469-1809.2008.00474.x号在谷歌学者中搜索公共医学公共医学中心

在线发布：2017-11-1

印刷出版：2017-11-27

本作品是根据Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0许可证授权的。