血浆皮质醇与心房颤动风险：一项孟德尔随机化研究

摘要

上下文

库欣综合征或临床慢性皮质醇增多症患者中常见心房颤动（AF）、心律失常及相关危险因素。虽然高皮质醇血症可能与房颤有关，但这种关联尚未被确定。

目标

采用2样本孟德尔随机化（MR）设计，确定血浆皮质醇是否与房颤有因果关系。

方法

中的三种遗传变异SERPINA1/SERPINA6系列cortisol-NETwork联合会（12597名参与者）确定了与血浆皮质醇相关的位点和功能。皮质醇相关变异体与房颤之间关联的总结性全基因组关联研究（GWAS）数据来自6项研究（60620例房颤病例和970 216例非病例）和FinnGen联合体（17325例房颤和97 214例非案例）的GWAS荟萃分析。分析中使用了考虑变异体间遗传相关性的固定效应反变加权方法。进行了多变量MR分析，以评估收缩压（SBP）和腰围（WC）的潜在中介作用。SBP和WC的GWAS汇总数据分别来自国际血压联合会（757 601名参与者）和ANthropometric性状遗传调查联合会（232 101名参与者）。

结果

遗传预测血浆皮质醇的标准差增加与房颤风险增加相关（比值比[OR]1.20，95%可信区间1.06-1.35）。当调整遗传预测SBP和WC时，相关性减弱（OR 0.99，95%CI 0.72-1.38）。

结论

来自MR研究的证据表明，血浆皮质醇与房颤风险之间存在正相关，可能通过收缩压和收缩压介导。

皮质醇是一种类固醇激素，在应对压力方面至关重要，并调节人体内广泛的稳态功能。不受调节的皮质醇水平可能有助于代谢病理生理学(1). 皮质醇水平长期异常升高会导致库欣综合征（CS）。CS的常见临床表现包括高血压、肥胖和低钾血症(2-4)所有这些都是心房颤动（AF）的代谢危险因素，房颤是最常见的持续性心律失常。观察证据也表明，房颤可能发生在CS患者中(5).

由于CS患者的皮质醇水平处于人群分布的最末端，CS的共同特征以及房颤的危险因素可能与健康人群长期暴露于高水平皮质醇的潜在结果近似。虽然压力和皮质醇分泌之间的联系是众所周知的(6)在动物组织研究中，研究了应激诱导的高皮质醇血症与房颤之间的关系(7)，人类观察研究尚未调查一般人群中皮质醇和房颤之间的关系。然而，大量队列研究提供了证据支持暴露于外部压力源和房颤之间的潜在关联(8,9).

重要的是，观察设计固有的局限性，如混淆和反向因果关系，排除了对CS患者和普通人群中高皮质醇血症和房颤之间潜在关联的因果解释。为了阐明生理性高皮质醇水平与房颤风险之间的潜在因果关系，我们利用大规模遗传协会的数据进行了一项孟德尔随机化（MR）研究。我们通过收缩压和中心性肥胖（测量腰围）评估了潜在的中介效应。了解皮质醇是否与房颤有因果关系，可以深入了解心血管相关CS症状的治疗和监测，并降低CS发病率。此外，该分析可能提供间接证据，证明长期高皮质醇血症是否会影响普通人群的房颤发病率。

材料和方法

数据来源

晨血浆皮质醇由3个单核苷酸多态性（SNP）代表，rs2749527、rs12589136和rs11621961SERPINA6系列（编码皮质类固醇结合球蛋白）和SERPINA1号机组（编码α1-抗胰蛋白酶，抑制从皮质类固醇结合球蛋白中释放皮质醇的反应中心环的分裂）。SERPINA1号机组和塞尔维亚6个基因均在与皮质醇生理相关的组织中高度表达，如肝脏和胰腺，支持SNP和血浆皮质醇水平之间的关联(10). 这3个部分相关的SNP（连锁不平衡R²在一项全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析中，对12597名欧洲血统参与者的早晨血浆皮质醇水平进行了鉴定，并在2795名参与者中进行了复制(11).

皮质醇相关SNP与房颤之间关联的GWAS汇总数据来自6项研究（Nord-Tröndelag Health Study、deCODE、Michigan Genomics Initiative、DiscovEHR、UK Biobank和AFGen consortium）的GWAS荟萃分析，共有60 620例房颤病例和970 216例非欧洲癌症病例(12)以及FinnGen联合体，共有17325例房颤病例和97214例非欧洲血统病例(13). 收缩压和腰围的GWAS汇总数据分别来自国际血压联合会（n=757601名参与者）(14)ANthropometrics性状联合会的遗传调查（n=232 101名参与者）(15). 之前在GWAS荟萃分析中的个别研究中获得了参与者的道德认可和知情同意。

功率计算

使用mRnD软件进行功率计算(16). 显著性水平设为0.05，皮质醇的变化比例由SNP解释（R²)为0.54%(11). 由于之前缺乏明确评估高皮质醇血症与房颤风险相关性的证据，我们使用了两次大规模调查的平均估计值，以研究慢性心理应激对房颤的影响，其平均比值比（OR）为1.25(8,9). 在这些假设下，GWAS荟萃分析估计了99%的功率，仅FinnGen估计了58%的功率（合并样本中为100%）。

统计分析

R软件的孟德尔随机化软件包用于统计分析(17). 统计方法采用校正SNP相关性的固定效应反方差加权模型。在英国生物银行的367 643名欧洲血统的无关参与者中获得了相关矩阵。采用多变量MR分析评估收缩压和腰围的潜在调节作用。通过对两个数据源的分析得出的MR估计值使用固定效应荟萃分析进行组合。

结果

在2个数据源中，用于代表血浆皮质醇的3个SNP及其与AF的关系如所示表1在GWAS荟萃分析中，较高的遗传代理血浆皮质醇水平与AF风险的统计学显著增加相关，而在FinnGen联合体中，MR估计值具有相似的数值，但不显著(图1). 在对这两个数据源的结果进行荟萃分析时，血浆皮质醇每增加1SD，AF的OR为1.20（95%可信区间1.06-1.35）。在多变量MR分析中，通过调整遗传预测的收缩压或腰围，遗传代理的血浆皮质醇和AF之间的关联性减弱，并且在调整这两种介质后，这种关联性没有持续存在（or 0.99，95%CI 0.72-1.38）(图2).

讨论

这项MR研究首次利用与皮质醇相关的遗传变异来检测与AF的因果关系。结果表明，血浆皮质醇升高的遗传倾向与AF风险增加有关。CS皮质醇水平升高与高血压和中心性肥胖有关(2-4)都会导致左心室肥厚和结构改变(18,19)增加AF风险(20-23). 在这项研究中，遗传预测的皮质醇水平和房颤之间的联系似乎由收缩压和腰围介导，因为调整这些因素后，这种联系减弱了。

这项研究有几个优点。与观察性研究相比，MR不太容易产生偏差，例如残余混杂和反向因果关系。在观察范围内，皮质醇可能会增加房颤的易感性，但房颤也可能导致内应力增加，从而提高循环皮质醇水平。当使用基因工具时，这是不可能的，因为这些是在怀孕时固定的。其次，值得注意的是SERPINA1号机组和塞尔维亚6通过皮质类固醇结合球蛋白参与皮质醇转运，使我们能够使用高度特异的MR仪器。大约80%至90%的循环皮质醇与皮质类固醇结合球蛋白结合，该球蛋白在调节血浆皮质醇水平和调节组织中生物活性游离皮质醇的可用性方面起着关键作用(24,25). 第三，CS的一系列缓慢进展、非特异性症状与常见慢性病汇合并共存，导致普通人群对该疾病的报告严重不足和诊断不足。最后，由于MR近似于一生中长期累积的皮质醇暴露，因此本研究的结果不仅可以鼓励CS患者进行房颤监测，还可以深入了解一般人群中持续高皮质醇血症导致房颤的潜在风险。

然而，这项调查有一些局限性。首先，本研究选择的SNP只能解释早晨血浆皮质醇0.54%的变化。从理论上讲，我们的结果可能会受到弱工具偏差的影响，从而扭曲了对零的估计。然而，我们对位于生物相关位点的SNP的偏好降低了这种可能性。其次，如果我们选择的任何SNP与通过非皮质醇介导途径导致房颤的其他相关SNP连锁不平衡，MR研究的结果也可能会混淆(26,27). 由于连锁不平衡（LD）通常只影响附近的遗传变异，我们的分析通过模拟多个变异对皮质醇的遗传效应来降低LD的风险(27). 此外，如果LD的多个变体被用作独立的遗传暴露，那么对皮质醇的遗传影响将被根本高估。虽然本研究中使用的3个SNP之间可能存在少量LD，但它们也与皮质类固醇结合球蛋白生物化学表现出不同的相关性(11)这表明它们对皮质醇具有独立作用。第三，无论潜在基因型如何，皮质醇的遗传效应都可能通过一种生理代偿机制来缓冲，这种现象被称为通道化，它可能导致与皮质醇遗传关联的偏差(28). 由于皮质醇受到高度调节，代偿过程可能会因皮质醇稳态的扰动而启动，从而导致低估了遗传效应。最后，我们的数据集主要包括欧洲队列，这限制了研究结果对非欧洲人群的适用性。

尽管存在这些局限性，但我们的研究结果强调了高皮质醇血症与房颤的潜在相关性，并为这种关联提供了机制上的见解。总的来说，这些结果支持对CS患者AF的筛查，并建议应更密切地调查长期高皮质醇血症对普通人群AF的影响。

缩写

缩写
 
• 空军

  心房颤动

 
• 反恐精英

  库欣综合征

 
• 全球水资源系统

  全基因组关联研究

 
• 劳埃德

  连锁不平衡

 
• 先生

  孟德尔随机化

 
• 或

  比值比

 
• SBP公司

  收缩压

 
• SNP公司

  单核苷酸多态性

 
• 厕所

  腰围

致谢

作者感谢FinnGen联合会、国际血压联合会和ANthropometric性状遗传调查联合会的研究人员分享了GWAS的汇总数据。

财务支持：S.C.L.感谢瑞典研究委员会（Vetenskapsrádet，2016-01042和2019-00977）、瑞典健康、工作生活和福利研究委员会（Forte，2018-00123）和瑞典心肺基金会（Hjärt-Lungfonden，20190247）的研究支持。S.B.由Wellcome信托基金和皇家学会共同资助的Henry Dale爵士奖学金（204623/Z/16/Z）提供支持。在进行本研究期间，欧盟/欧洲药典创新药物倡议联合承诺组织为欧洲药典提供了支持BigData@心脏赠款编号116074，目前由英国心脏基金会项目赠款RG/18/13/33946资助。这项工作得到了英国医学研究委员会（MR/L003120/1）、英国心脏基金会（RG/13/13/30194；RG/18/13/33946）和NIHR剑桥生物医学研究中心（BRC-1215-2014）的核心资助。这项工作还得到了英国健康数据研究中心的支持，该中心由英国医学研究委员会、工程和物理科学研究委员会、经济和社会研究委员会、英国卫生和社会护理部、苏格兰政府卫生和社会保护局首席科学家办公室、，健康和社会护理研究与发展部（威尔士政府）、公共卫生署（北爱尔兰）、英国心脏基金会和Wellcome。所表达的观点是作者的观点，不一定是NIHR或卫生和社会护理部的观点。

作者贡献：S.C.L.、S.B.和E.A.设计了这项研究。S.C.L.进行了统计分析，并创建了数字。S.C.L、W-H.L.和E.A.起草了手稿。S.C.L.、W-H.L.、S.B.和E.A.解释了数据并编辑了手稿。所有作者都对即将出版的版本给予了最终批准。

其他信息

披露：作者没有利益冲突需要声明。

数据可用性

本研究中使用的所有数据均为公开可用的汇总数据，并引用了相关研究。主要分析所需的数据见表1.

工具书类