糖尿病胰岛素治疗中血糖的限时控制

摘要

为了研究胰岛素脉冲注射糖尿病患者血糖的有限时间控制，我们提出了一个具有初始和边界条件的脉冲微分方程模型。如果系统有解决方案，就应该实现血糖控制的目标，否则目标就无法实现。通过构造两个比较系统并使用比较原理，获得了系统具有解的几个条件。此外，还进行了一些数值模拟。结果表明，相对较高的初始胰岛素水平有利于血糖控制。在预定的有限时间内，注射剂量和注射周期是保证控制目标实现的两个重要的可调节因素。

1介绍

糖尿病是一种常见的慢性病，其特点是由于机体不能产生胰岛素或对所产生的胰岛素利用不足，导致血糖浓度过高。糖尿病通常分为三种主要类型：1型糖尿病，常见于儿童和青少年，是由机体免疫系统功能失常引起的，胰腺几乎不产生胰岛素；2型糖尿病常见于成年人，被认为是由葡萄糖-胰岛素调节系统功能障碍（如胰岛素抵抗）导致的，因此机体细胞无法通过利用胰岛素及时吸收葡萄糖；以及妊娠期糖尿病，这是在妊娠期间首次发现的不同程度的葡萄糖不耐受。近几十年来，全世界糖尿病患者数量迅速增加，糖尿病已成为世界范围内的一种流行病。这种疾病的长期并发症，包括可能的失明、截肢和肾衰竭，影响着全世界数亿人。基于这样一个现实，许多研究者都有动机研究糖尿病的发病机制和治疗以及与之相关的其他问题。

目前糖尿病患者的治疗包括药物治疗、胰岛素补充和饮食调整。胰岛素的皮下注射通常通过注射器或胰岛素泵进行。胰岛素泵是一种管理胰岛素或其类似物的医疗设备。在临床实践中，胰岛素泵广泛用于治疗1型和2型糖尿病，它可以极大地缓解糖尿病患者的疼痛[1–9]. 即使如此，患者的生活方式仍然受到严重影响，例如，患者必须在饭前手动注射胰岛素以避免高血糖，注射剂量需要根据摄入的碳水化合物仔细计算[4,5]. 因此，近年来，研究人员一直在试图解决开发人工胰腺的技术问题[10,11]可以替代真正健康胰腺的内分泌功能[4,12,13].

为了仔细选择正确的胰岛素剂量和注射时间，建立并研究了几个数学模型。然而，这些研究大多集中于足够长时间后葡萄糖浓度的变化。但在某些临床情况下，葡萄糖浓度需要在有限的时间内控制在一定的水平。例如，血糖水平极高的危重病患者需要在相对较短的时间内降低血糖浓度。本文提出了胰岛素注射有限时间控制的脉冲微分方程模型。通过定性分析，我们将给出将葡萄糖浓度控制在预定范围内的条件。

论文的其余部分组织如下。在Sect。 2建立了具有初始值和边界值条件的胰岛素脉冲注射的数学模型。在Sect。 三利用比较定理讨论了解的存在性。最后，在第节中提供了一些讨论和数值模拟。 4.

2模型公式

糖尿病胰岛素治疗的数学模型在理解胰岛素治疗糖尿病的药理机制方面发挥了重要作用，它们也被用于预测不同治疗方案的疗效。为了设计有效的血糖控制策略，研究人员建立了许多模型来模拟葡萄糖和胰岛素的相互作用。例如，正常人的葡萄糖-胰岛素调节系统在[14–18]胰岛素敏感性被认为是一个整体[19–22]. 为了确定内分泌代谢系统持续振荡的主要原因，在[23–26]. Doran等人[27]建立了ICU危重病人胰岛素治疗的数学模型，并考虑了胰岛素输注。注意到胰岛素注射在整个治疗过程中是一种相对短暂的行为，因此可以看作是一种脉搏。脉冲微分方程模型在描述这种行为方面有很大的优势。目前，已经提出了几个脉冲微分方程模型来研究胰岛素在糖尿病治疗中的脉冲注射[4,9,12].

文献中的大多数研究集中于无限时间内的动力学行为，对应于血糖水平的长期控制。然而，在临床实践中，当血糖浓度远远高于正常水平时，患者的生命将在很短的时间内受到威胁。因此，如何在给定的时间内降低葡萄糖浓度是医生考虑的问题。也就是说，葡萄糖浓度需要在有限的给定时间内降至正常水平。据我们所知，关于葡萄糖浓度的有限时间控制的研究很少。在我们之前关于血糖控制的工作的基础上，本文构建了一个新的血糖有限时间控制的数学模型，并定性分析了实现控制目标的条件。

在[4]，Huang等人扩展了Li、Kuang和Mason提出的模型[16,23]通过合并周期性脉冲注射胰岛素，模型如下：

$$\left\{\textstyle\begin{array}{ll}\left。\文本样式\开始{数组}{l}{\frac{dG（t）}{dt}}=G{\mathrm{in}}-\sigma{2}G-a（c+\frac{mI}{n+I}）G+b，\\{\frac{dI（t）{dt}=\frac{\sigma_{1} 克^{2} }{\alpha_{1}^{2}+G^{2neneneep}-d_{i}i（t），\end{array}\显示样式\right\}，\quad t\neq k\tau，\\left。\textstyle\begin{array}{l}G（t^{+}）=G（t），\\I（t^}+}，=I（t）+\sigma，\end{arrays}\displaystyle\right\}，\quad t=k\tau，\end{arraym}\disposystyle\\right$$

(1)

哪里\（G（t）\）和\（I（t）\）是当时血浆中的葡萄糖浓度和胰岛素浓度t吨分别是。\（G_{\mathrm{in}}\）是平均葡萄糖输入，\（\西格玛_{2} G公司（t） \）代表胰岛素依赖性葡萄糖摄取和\（aG（c+\frac{mI（t）}{n+I（t）}）\）代表胰岛素依赖性葡萄糖消耗。\（b>0\）和\（d_{i}>0\）分别是肝葡萄糖生成率和胰岛素降解率。\（\压裂{\西格玛_{1} 克^{2} （t）}{\alpha_{1}^{2}+G^{2{（t）{）代表胰岛素分泌对葡萄糖浓度升高的反应。\（\sigma{1}\）,\（西格玛{2}）,\（\字母{1}\）,一,c（c）,米和n个是积极的，含义与[4]. 参数\（\西格玛（\text｛mU｝）>0\）和\（\tau（\text{min}）>0\）分别是胰岛素注射的剂量和周期，即，\（\西格玛（\text{mU}）\）每个人都会冲动地注射胰岛素τ时间。紧接在k个表示第次注入\（t=k\tau^{+}\）在这里。

型号(1)建议研究周期性注射胰岛素后无限时间内葡萄糖浓度的变化，作者[4]确实提供了几种长期注射策略，以有效降低血糖水平，降低患者的经济成本。然而，考虑到一些常见的临床情况，当患者受到高血糖水平的威胁时，需要通过在给定时间内注射胰岛素将血糖浓度控制在理想范围内。在这种情况下，长期注射策略不再适用。鉴于这种情况，我们提出了以下脉冲注射胰岛素和有限时间控制葡萄糖的微分方程模型：

$$\left\{\textstyle\begin{array}{ll}\left。\文本样式\开始{数组}{l}{\frac{dG（t）}{dt}}=G{\mathrm{in}}-\sigma{2}G-a（c+\frac{mI}{n+I}）G+b，\\{\frac{dI（t）{dt}=\frac{\sigma_{1} 克^{2} }{\alpha_{1}^{2}+G^{2neneneep}-d_{i}i（t），\end{array}\显示样式\right\}，\quad t\neq k\tau，\\left。\文本样式\开始{数组}{l}G（t^{+}）=G（t），\\I（t^}+}{0}>0，\end{array}\displaystyle\right$$

(2)

哪里吨是给定的有限时间，τ仍然是注射胰岛素的时期\（k=1,2，\ldot，{p-1}，p\tau=T\）.\（\sigma（\text{mU}）>0）也是每次注射的剂量。\（G_{0}\）是葡萄糖浓度的初始水平，远高于正常水平。\（G_{U}\）和\（G_{L}\）是人们可以忍受的血浆浓度的上下限。如果葡萄糖浓度控制在\（G_{U}\）和\（G_{L}\），可以避免低血糖和高血糖。我们的目标是确保血糖浓度控制在\（G_{U}\）和\（G_{L}\）此刻吨之后\（p-1\）胰岛素脉冲注射次数与剂量σ.

三葡萄糖的有限时间控制

在本节中，我们通过分析系统来考虑葡萄糖的有限时间控制(2). 首先，我们建立了两个变量比较系统我，研究比较系统和系统之间的关系(2)并得到一些基本性质。然后我们给出了两个比较系统的上下界。系统的条件(2)得到了一个解。

3.1初步

从系统的第一和第三方程(2)，我们可以

$$\开始{对齐}[b]G（T）={}&G_{0}\exp\biggl[-\int_{0{0}^{T}\biggl（\sigma_{2}+ac+\frac{am{I}（s）}{n+{I}}\bigr）\，ds\biggr]\\&+（G_{mathrm{in}}+b）\int_}^{T}\bigl[\exp\biggl（-\int_{u}^{T}\biggl（\sigma_{2}+ac+\frac{am{I}（s）}{n+{I}}\bigr）\，ds\biggr）\biggr]\，du\\={}&G_{0}\exp\bigl[-（\sigma_{2{+ac）T\bigr]\exp\biggl[-\int_}^{T} \frac{am{I}}{n+{I}（s）}\，ds\biggr]\\&+（G_{mathrm{in}}+b）\exp\bigl[-（\sigma_{2}+ac）T\bigr]\\&\times\int_{0}^{T}\biggl\{exp\bigl[（\siga_{2]+ac frac{am{I}}{n+{I}}\，ds\biggr]\biggr\}\，du。\结束｛对齐｝$$

(3)

此外，根据系统的第二和第四方程(2)，我们制定了以下两个比较系统：

$$\left\{\textstyle\begin{array}{l@{quad}l}\frac{dI{1}（t）}{dt}=-d_{i}i{1{（t对$$

(4)

和

$$\left\{\textstyle\begin{array}{l@{quad}l}\frac{dI{2}（t）}{dt}=\sigma{1}-d_{i}i{2{（t{数组}\displaystyle\right$$

(5)

哪里\（k=1,2，点，p-1，点=T）.

显然，我们有\（I_{1}（t）\leq I（t）\ leq I_{2}（t）\）,\（在[0，t]\中）然后，通过集成，我们得到

$$I{1}（t）=I{0}\exp（-d_{I}t）+\frac{\sigma\exp$$

(6)

和

$$I_{2}（t）=\biggl（I_{0}-\frac{\sigma{1}}{d_{i}}\biggr）\exp（-d{i}t）+\frac{\sigma\exp$$

(7)

哪里\（t\in（k\tau，（k+1）\tau]\子集[0，t]\）,\（k=0,1，\ldots，p-1）.

通过计算[4]我们知道，因为\（k\tau^{+}\leqb{1}\leq b{2}\leg（k+1）\tau）,

$$\int_{b_{1}}^{b_2}}\frac{am{I{1}（t）}{n+{I_1}}（t）}，dt=\ln\biggl（\frac}n+{I{1}{}（b_2}）}{n+{I{1}}$$

(8)

同样，我们可以从系统中获得(5)，用于\（k\tau^{+}\leqb{1}\leq b{2}\leg（k+1）\tau）,

$$开始{对齐}[b]\int_{b{1}}^{b{2}}\frac{am{I{2}{（t）}{n+{I{2]}（t gl（\frac{d\ln（n+{I{2}}（t））}{dt}\biggr）\，dt\\={}&\frac{am}{d_{I}}\int_{b{1}}^{b{2}}\frac}\sigma{1}{n+{I{2}{}{b{2}}\biggl（\frac｛d\ln（n+｛I_｛2｝｝（t））｝｛dt｝\bbiggr）^｛-\frac｛am｝｛d_｛I｝｝｝｝。\结束｛对齐｝$$

(9)

根据(三)和(8)，替换\（I_｛1｝（t）\）对于\（I（t）\），我们有

$$\开始{对齐}[b]G（T）\leq{}&G{0}\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）T\bigr）\exp\biggl（-\int_{0}^{T}\frac{amI{1}+ac）T\bigr）\int_{0}^{T}\exp\bigl（（\sigma_{2}+ac+ac）T\bigr）\bigl（\frac｛n+I_｛1｝（T）｝｛n+I_｛｛n+I_｛1｝（u）｝\biggr）^｛\frac｛am｝｛d_｛I）}}\\&\times\biggl\{\frac{G{0}}{（n+I{0}）^{\frac{am}{d_{I}}}+（G{\mathrm{in}}+b）\int_{0}^{T}\exp\bigl，du\biggr\}。\结束｛对齐｝$$

(10)

类似地，替换\（I_{2}（t）\）到(三)对于\（I（t）\），我们有

$$\开始{对齐}[b]G（T）\geq{}&G{0}\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）T\bigr）\exp\biggl（-\int_{0}^{T}\frac{amI{2}+ac）T\bigr）\int_{0}^{T}\exp\bigl（（\sigma_{2}+ac+ac）T\bigr）\exp\bigl（-\frac｛am｝｛d_｛i｝｝\int_｛0｝^｛T｝\frac｛\sigma｛1｝｝｛n+i_｛2｝（s）｝\，ds\biggr）\bigl（\frac｛n+i_｛2｝（T）｝｛n+i_｛0｝｝\biggr）^｛\frac｛am｝}+ac）T\bigr）\\&&\times\int_｛0｝^｛T｝\exp\bigl（（\sigma\｛2｝+ac）u\bigr）\exp\bigl（-\frac｛am｝｛d_｛i｝｝\int_｛u｝^｛T｝\ frac｛\sigma\ 1｝｝｝｛n+i_｛2｝（s）｝\，ds\biggr）\biggl（\frac{n+I{2}（T）}{n+I{2}（u）}\bigger）^{\frac}am}{d_{I}}}\，du。\结束｛对齐｝$$

(11)

根据(6)，我们可以

$$\开始{对齐}和I{1}（0）=I{0}，\qquad I{1{（\tau）=I_{0}\exp（-d_{I}\tau d_{I}T），\\&\开始{aligned}[b]I{1}（T）&\geqI{0}\exp（-d_{I}T）+\frac{\sigma[\exp_{0}-\压裂{\sigma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\biggr）\exp$$

(12)

和

$$\开始{对齐}[b]I{1}（t）&=I{0}\exp（-d_{I}t）+\frac{\sigma\exp_{i} t吨)\exp（d_{i}\tau）_{0}-\压裂{\sigma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\biggr）\exp$$

(13)

哪里\（k=0,1,2，\ldot，p-1，kτ<t（k+1）τ）.

根据(7)，我们可以

$$\开始{对齐}和I{2}（0）=I{0}，\qquad I{2{（\tau）=I_{0}\exp（-d_{I}\tau}&I{0}\exp\bigl（-d_{I}（T-\tau）\bigr）+\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\bigl[1-\exp\bigl（-d_{I{（T-\T au）\ bigr}{1-\exp（-d_{i}\tau）}，\end{aligned}\\&\begin{aligned}i{2}（T）&=\biggl（i_{0}-\frac{\sigma{1}}{d_{i}}+\ frac{\ sigma[\exp（d_{i}（p-1）\tau）-1]}{1-\exp i}}\bigl（1-\exp（-d_{i}T）\bigr），\end{aligned}\\&\begin{aligned}[b]i{2}（T）\geq{}&\biggl（i_{0}-\frac{\sigma{1}}{d_{i}}\biggr）\exp（-d_{i}t）+\frac}\sigma{1}{d_{i}}+\frac{\simma（\exp[-d_{i}\tau）-\exp t）+\frac{\sigma{1}}{d{i}}\bigl（1-\exp（-d_{i} t吨)\bigr）\\&+\frac｛\sigma｝｛1-\exp（-dd｛i｝\tau）｝\bigl[\exp（-dd｛i｝\tau）-\exp（-d_{i} t吨)\bigr]，\end{对齐}\end}对齐}$$

(14)

和

$$\开始{对齐}[b]I_{2}（t）&\leq\biggl（I_{0}-\frac{\sigma{1}}{d_{i}}\biggr）\exp（-d_{i}t）+\frac}\sigma{1}{d_{i}{+\frac{\simma（1-\exp_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d_{i}}-\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\biggr）\exp。\结束｛对齐｝$$

(15)

3.2比较系统的上下限

在下面，我们给出了比较系统的上下界(4)和(5). 这些结果将用于讨论系统解的存在性(2)初边值问题。

提议1

如果 \（I_{0}\geq\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\）,然后是系统(4)满足 \（I{1}（t）\geqI{1{（t）\triangleqI{0}\exp（-d_{I}t）+\frac{\sigma[\exp.如果 \（I_{0}<\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\）,然后是系统(4)满足 \（I_｛1｝（t）\geq I_｛1｝（\tau）\triangleq I_｛0｝\exp（-d_｛I｝\tau）\）.

证明

为了方便起见，我们表示\（q=\exp（-d{i}\tau））然后我们就知道了\（0<q<1）.来自(6)，我们很容易得到\（I_｛1｝（t）\）是单调递减的\（（kτ，（k+1）τ]\）,\（k=0,1,2，\ldot，p-1）此外，

$$I_{1}\bigl（（k+1）\tau\bigr）=我_{0}个^{k+1}+\frac{\sigmaq（1-q^{k}）}{1-q}$$

和

$$\开始{对齐}[b]I_{1}\bigl[（k+1）\tau\bigr]-I_{1{[k\tau]&=I_{0}个^{k+1}+\frac{\sigmaq（1-q^{k}）}{1-q}-I_{0}个^{k}-\frac{\sigmaq（1-q^{k-1}）}{1-q}\\&=I_{0}个^{k} （q-1）+\σq^{k}=q^{k}\bigl[\σ-（1-q）I_{0}\bigr]。\结束｛对齐｝$$

(16)

如果\（I_{0}\geq\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\）,\（I_｛1｝（t）\）是单调递减的\（（kτ，（k+1）τ]\）和\（{I_{1}（（k+1）τ）,\（k=0,1,2，\ldot，p-1）是单调递减序列，那么\（I_{1}（t）\geqI_{1}（p\tau）=I_1}（t）=I_{0}\exp（-d_{I}t）+\frac{\sigma[\exp.

相反，如果\（I_{0}<\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\）,\（I_｛1｝（t）\）是单调递减的\（（kτ，（k+1）τ]\）和\（{I_{1}（（k+1）τ）,\（k=0,1,2，\ldot，p-1）是单调递增序列，那么\（I_｛1｝（t）\geq I_｛1｝（\tau）=I_｛0｝\exp（-d的。这就完成了证明。□

提议2

如果 \（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d_{i}}>\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\）,然后是系统(5)满足

$$I_{0}>I_{2}（t）\geqI_2}（t）\triangleqI_1}（d）+frac{\sigma_{1}}{d_{I}}\bigl（1-\exp（-d_{I}t）\bigr）$$

如果 \（I_{0}\geq\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\） 和 \（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d{i}}\leq\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\）,然后是系统(5)满足

$$I{2}（t）\geqI{2{（\tau）\triangleqI{0}\exp（-d_{I}\tau$$

和

$$\开始{对齐}[b]I{2}（t）\leq{}&I{2neneneep \bigl[（p-1）\tau^{+}\bigr]\\={}&I{2}\bigl[（t-\tau）^{+{2}\ bigr]\triangleq I{0}\exp\bigl（-d_{I}（t-\tao）\bigr）\\&+\frac{\sigma{1}{d_{I}\ bigl[1-\exp\bigl（-d_{I}（t-\tau）\biger）\bigr]+\frac{\sigma[1-\exp。\结束｛对齐｝$$

证明

发件人(7)，我们知道如果\（I_{0}\geq\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\），然后\（I_{2}（t）\）是单调递减的\（（kτ，（k+1）τ]\）,\（k=0,1,2，\ldot，p-1）此外，

$$I_{2}\bigl（（k+1）\tau\bigr）=I_{0}个^{k+1}+\frac{\sigma{1}}{d_{i}\bigl（1-q^{k+1}\biger）+\frac{\simma q（1-q_{k}）}{1-q}$$

和

$$I_{2}\bigl（（k+1）\tau^{+}\bigr）=我_{0}个^｛k+1｝+\frac｛\sigma\｛1｝｝｛d_｛i｝｝\bigl（1-q^｛k+1｝\bigr）+\frac｛\sigma（1-q^｛k+1｝）｝｛1-q｝$$

通过计算，我们可以很容易地得到

$$\开始{对齐}[b]I_{2}\bigl[（k+1）\tau\bigr]-I_{2{[k\tau]&=I_{0}个^{k} （q-1）+\frac{\sigma{1}}{d_{i}}q^{k}（1-q）+\sigma q^{k}\\&=q^{k}\biggl[i{0}（q-1 d_{i}}-i{0}\biggr）+\sigma\biggr]\end{aligned}$$

(17)

和

$$I{2}\bigl[（k+1）\tau^{+}\bigr]-I{2}\ bigl[k\tau^}+}\bigr]=q^{k}\biggl[（1-q）\biggl（\frac{\sigma{1}}{d_{I}}-I{0}\bighr）+\sigma\biggr]$$

(18)

所以如果\（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d_{i}}>\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\），然后\（I_{2}（t）\）是单调递减的\（（kτ，（k+1）τ]，{I_{2}（（k+1）τ）和\（{I_{2}（（k+1）\tau^{+}）\}\）,\（k=0,1,2，\ldot，p-1），是单调递减序列，因此我们得到\（I_{2}（t）和\（I_{2}（t）\leqI_{2}（0^{+}）=I_{0}\）对于\（在[0，t]\中）.

如果\（I_{0}\geq\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\）和\（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d{i}}\leq\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\），然后\（I_{2}（t）\）是单调递减的\（（kτ，（k+1）τ]\）,\（I_｛2｝（（k+1）\tau）和\（{I_{2}（（k+1）\tau^{+}）\}\）,\（k=0,1,2，\ldot，p-1），是单调递增序列，因此我们得到\（I_{2}（t）\geq I_{2]（\tau）\）和\（I_{2}（t）\leq I_{2]（（p-1）\tau^{+}）=I_{2}[（t-\tau）^{+{]\）对于\（在[0，t]\中）。这就完成了证明。□

3.3系统解的存在性(2)

现在我们讨论系统解的存在性(2)用于有限时间血糖控制。

为了方便起见，我们表示

$$\beart｛collected｝f_{i｝（t_｛1｝，t_｛2｝）=\biggl（\frac｛n+i_｛i｝（t_｛2｝）｝｛n+i_｛i｝（t_｛1｝）｝\biggr）^｛\frac｛am｝｛d_｛i｝｝｝｝，\ quad i=1,2，\ qquad G_｛s｝=\frac｛G_｛\mathrm｛in｝+b｝｛\sigma_｛2｝+ac｝，\\d_｛1｝=\sigma_｛2｝+ac+\frac｛am\sigma\｛1｝｝｛d_｛i｝（n+i_｛2｝（t））｝，\quad d_｛2｝=\sigma\｛2｝+ac+\frac｛am\sigma\｛1｝｝｛d_｛i｝（n+i_｛2｝（\tau）））｝。\结束{聚集}$$

定理3.1

假设 \（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d_{i}}>\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\） 以下两个条件成立:

$$G_{0}f_{1}（0，T）-G_{s}\leq（G_{U} -G_{s} ）\exp\bigl[（\sigma_{2}+ac）T\bigr]$$

(19)

和

$$G_｛0｝\exp（-D_{1} 吨)+\裂缝{1}{D_{1}}（G_{\mathrm{in}}+b）\bigl（1-\exp（-D_{1} 吨)\大）\geq G_{L}f_{2}（T，0）$$

(20)

然后是系统(2)具有满足初边值问题的解.

证明

根据提议(1)和不平等(10)，我们可以

$$开始{对齐}和开始{校准}[b]和\int_{0}^{T}\exp\bigl（（\sigma{2}+ac）u\bigr）\bigle（n+I{1}（u）\biger）^{-\frac{am}{d_{I}}，du\\&\quad\leq\int_0}{1}（T）\biger）^{-\frac{am}{d_{I}}\，du\\&\quad=\bigl（n+I{1}（T）\ biger）T\bigr）-1\bigr]，\end{对齐}\end}对齐}$$

(21)

$$开始{对齐}和开始{校准}[b]G（t）\leq{}和\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）t\bigr）\bigle（n+I_{1}（t）\biger）^{frac{am}{d_{I}}}\\&\times\biggl\{frac}G{0}}{（n+1{0}）+（G_{\mathrm{in}}+b）\bigl（n+I_{1}（t）\bigr）^{-\frac{am}{d_{I}}\frac}1}{\sigma{2}+ac}\bigl[\exp\ bigl\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）T\bigr）f_{1}（0，T）+G_{s}\bigl[1-\exp\bigl。\end{aligned}\end{alinged}$$

(22)

根据提议(2)和不平等(11)，我们有

$$开始{聚集}开始{对齐}\exp\biggl（-\frac{am}{d_{i}}\int_{0}^{T}\frac}\sigma{1}}{n+i{2}（s）}\，ds\biggr）和\geq\exp\biggl}（T）}\，ds\biggr）\\&=\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（T））}\biggr_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（T））}\biggr）\exp\biggl（\frac{am\sigma_{1} u个}{d_{i}（n+i_{2}（T））}\biggr），\\f_{2{（u，T）\geqf_{2]（0，T），\end{聚集}$$

我们可以得到

$$开始{对齐}[b]&\int_{0}^{T}\exp\bigl（（\sigma{2}+ac）u\bigr（0，T）\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（T））}\biggr）\int_{0}^{T}\exp（d_{1} u个)\，du\\&\quad=\frac{f_{2}（0，T）}{D_{1}}\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（T））}\biggr）\bigl[\exp（d_{1} 吨)-1\bigr]\end｛对齐｝$$

(23)

然后根据(11)

$$\开始{对齐}[b]G（T）\geq{}&G_{0}\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）T\bigr）f_{2}（0，T）\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（T））}\biggr_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（T））}\biggr）\bigl[\exp（d_{1} 吨)-1\bigr]\\={}&f_{2}（0，T）\exp（-D_{1}T_{1} 吨)-1\bigr]\biggr\}\geq G_{L}。\结束｛对齐｝$$

(24)

这就完成了证明。□

定理3.2

假设 \（I_{0}\geq\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\）,\（I_{0}\geq\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\）,\（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d{i}}\leq\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\）,不平等(19)以下条件成立:

$$G_{0}f_{2}（0，T）+\frac{1}{D_{2{}（G_{\mathrm{in}}+b）\exp（-am\tau）\bigl[\exp_{2} T型)-1\bigr]\geq G_{L}\exp（D_{2} T型), $$

(25)

然后是系统(2)具有满足初边值问题的解.

证明

根据提议(2)和不平等(11)，我们有

$$开始{对齐}和开始{校准}\exp\biggl（-\frac{am}{d_{i}}\int_{0}^{T}\frac}\sigma{1}}{n+i{2}（s）}\，ds\biggr）和\geq\exp\biggl 2}（\tau）}\，ds\biggr）\\&=\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（\tau））}\biggr_{1} 吨}{d_{i}（n+i{2}（\tau））}\biggr）\exp\biggl（\frac{am\sigma_{1} u个}{d_{i}（n+i{2}（\tau））}\biggr），\\&\开始{aligned}和\frac{n+i}2}_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d_{i}}_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d_{i}}）\exp（-d_{i}（T-\tau））+\frac{\simma（1-\exp），\结束{对齐}$$

然后我们得到

$$\开始{对齐}[b]&\int_{0}^{T}\exp\bigl（（\sigma{2}+ac）u\bigr）\exp\biggl（-\frac{am}{d_{i}}\int__{u}^{T}\frac}\sigma{1}}{n+i{2}（s）}\，ds\biggr）f_2}（u，T）\，du\\&\quad\geq\exp（-am \tau）\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i_{2}（\tau））}\biggr）\int_{0}^{T}\exp（d_{2} u个)\，du\\&\quad=\frac{\exp（-am\tau）}{D_{2}}\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}{d_{i}（n+i_{2}（\tau））}\biggr）\bigl[\exp（d_{2} T型)-1\bigr]。\结束｛对齐｝$$

(26)

根据(11)

$$\开始{对齐}[b]G（T）\geq{}&G_{0}\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）T\bigr）f_{2}（0，T）\exp\biggl（-\frac{am\sigma_{1} 吨}｛d_｛i｝（n+i_｛2｝（\tau））｝\biggr）\\&+（G_｛_{1} 吨}{d_{i}（n+i_{2}（\tau））}\biggr）\bigl[\exp（d_{2} T型)-1\bigr]\\={}&\exp（-D_{2} T型)\biggl \{G_{0}f_{2}（0，T）\&+\frac{（G_{\mathrm{in}}+b）\exp（-am\tau）}{D_{2{}}\bigl[\exp_{2} T型)-1\bigr]\biggr\}\geq G_{L}。\结束｛对齐｝$$

(27)

通过对定理的类似讨论3.1，我们还可以\（G（T）\leq G_{U}\）。这就完成了证明。□

定理3.3

假设 \（I_{0}\geq\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\）,\（I_{0}\leq\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\）,\（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d{i}}\leq\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\）,不平等(25)以下条件成立:

$$G_{0}f_{1}（0，T）-G_{s}f_1}（\tau，T）\leq\bigl（G_{U} -G_{s} f_{1}（\tau，T）\bigr）\exp\bigl（（\sigma_{2}+ac）T\biger）$$

(28)

然后是系统(2)具有满足初边值问题的解.

证明

因为\（I_{0}\geq\frac{\sigma{1}}{d_{I}}\）和\（I_{0}\leq\frac{\sigma}{1-\exp（-d_{I}\tau）}\），我们有\（一）_{0}-\压裂{\sigma{1}}{d{i}}\leq\frac{\simma}{1-\exp（-d{i}\tau）}\）.

根据提议(1)和不平等(10)，我们可以

$$开始{对齐}和开始{校准}[b]和\int_{0}^{T}\exp\bigl（（\sigma{2}+ac）u\bigr）\bigle（n+I{1}（u）\biger）^{-\frac{am}{d_{I}}，du\\&\quad\leq\int_0}{1}（\tau）\bigr）^{-\frac{am}{d_{I}}\，du\\&\quad=\bigl（n+I{1}（\tau）\biger）^{\\frac{am}{d_{I}{}}\frac}1}{\sigma{2}+ac}\bigl[\exp\bigl[（\sigma{2}+ac）T\bigr）-1\bigr]，\end{对齐}\end}对齐}$$

(29)

$$开始{对齐}和开始{校准}[b]G（t）\leq{}和\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）t\bigr）\bigle（n+I_{1}（t）\biger）^{frac{am}{d_{I}}}\\&\times\biggl\{frac}G{0}}{（n+1{0}）+（G{\mathrm{in}}+b）\bigl\exp\bigl（-（\sigma{2}+ac）T\bigr）f_{1}（0，T）+G_{s}f_{1}（\tau，T）\bigl[1-\exp\bigle（-。\end{aligned}\end{alinged}$$

(30)

通过对定理的类似讨论3.2，我们还可以\（G（T）\geq G_｛L｝\）。这就完成了证明。□

4数值模拟与讨论

本文建立了一个具有初值和边值条件的脉冲微分方程模型，研究糖尿病胰岛素治疗中葡萄糖的有限时间控制。与中建议的系统（2.2）相比[4]，我们的新模型专注于周期性注射胰岛素下葡萄糖的有限时间控制。这对于一些临床情况是有意义的，例如，严重疾病患者的血糖水平非常高，需要在相对较短的时间内控制在一定的水平。通过应用比较定理，我们得到了几个结果，这些结果保证了葡萄糖浓度在有限时间内下降到安全水平。这可能有助于临床上糖尿病患者的胰岛素治疗。

根据初始胰岛素水平的关系(\（I_{0}\）)，注射剂量(σ)和注射周期(τ)，我们获得了系统解存在的充分条件(2)（见定理3.1，定理3.2，定理3.3). 对于每种情况，我们都给出了葡萄糖浓度的上下限。在临床上，我们对血糖水平的上限更感兴趣。定理的上界3.2与定理中的相同3.1，因此有两种类型的上限（参见不等式(22)和(30)). 显然，两者都是\（f_{1}（0，T）=（分形{n+I_{1{（0）}{n+I_{1｝（T）}）^{分形{am}{d_{I}}}）和\（f_{1}（\tau，T）=（压裂{n+I_1}（\T）}{n+I{1}（T）}）^{压裂{am}{d_{I}}}）单调地减少σ，因此血糖水平的上限是σ也就是说，我们在第。 三将随着注射剂量的增加而减少。

然而\（[0，T]\）不一定是当时的葡萄糖浓度吨（即G（T））。为了评估控制目标时的控制效果(\（G_{L}<G（T）\leq G_{U}\）)实现后，我们进行了一系列数值模拟，以探索影响控制效果的因素。

在我们的模拟中，我们设置\（T=120\mbox（最小值）其他参数值的选择和调整[16,17,20,23,24]和[18]（参考表1). 就像在[16,23]和[4]进行单位转换。

表1模型参数值[4]

我们首先研究初始胰岛素浓度水平的影响\（I_{0}\）关于葡萄糖水平。我们设置了\（σ=500\mbox{mU}）,\（τ=30\mbox{最小}）,\（G_{0}=210\mbox{mg/dl}），然后尝试三种不同的初始胰岛素浓度。图1显示较小的\（I_{0}\）导致葡萄糖浓度下降到安全水平的时间更长。在整个期间吨，控制效果也更好\（I_{0}\）较小。

图1

模型生成的轮廓的比较(2)具有不同的初始胰岛素值\（G_{0}=210\mbox{mg/dl}）,\（σ=500\mbox{mU}）和\（τ=30\mbox{最小}）

然后我们研究了总注射量固定时胰岛素的注射策略。由于很少有文献考虑葡萄糖浓度的有限时间控制，因此我们很难引用吨从文献中。然而，我们认为吨这取决于特定患者的身体状况，根据不同患者的临床情况，它可以更大或更小。我们在这里选择一个值\（T=120\）来说明我们的结果。对于预定义的时间\（T=120\mbox（最小值），实践了三种不同的注入模式（见图2). 注入频率固定为\（τ=10\mbox{min}，30\mbox}，60\mbox{min}\），相应的剂量为\（σ=200\mbox{mU}、600\mbox{mU和}1200\mbox}mU}\）。我们比较了这些配置文件，发现类似的结果[4]和[9]也就是说，在胰岛素总注射量固定的情况下，小剂量、短周期的脉冲注射对控制血糖水平更有效。

图2

模型生成的轮廓的比较(2)相同的总胰岛素注射量与不同的分娩期

要了解\（G（T）\）和注射模式(σ和τ)，我们研究方程式(2)和(三)一起。在等式中(三)，我们请客\（G（T）\）作为的函数σ和τ（其中σ和τ隐藏在\（I（t）\）). 图三显示葡萄糖浓度吨注射剂量越大σ较小，并且喷射周期τ更长。显然，表面\（G（T）（σ，τ））与平面相交\（G（T）=190\），所以当且仅当注射剂量σ和注射周期τ落在\（（\西格玛，\陶）\）-平面，血糖控制的目标(\（G（T）<G_{U}\）)可以实现。

图3

的表面\（G（T）\）作为的函数σ和τ由Model生产(2)带有\（G_{0}=210\mbox{mg/dl}）,\（σ=400\mbox{mU}）

我们还调查了\（G（T）\）和σ用于固定τ，以及\（G（T）\）和τ用于固定σ（参考图4和5). 在图中4，我们设置\（\tau=30\mbox｛min｝，20/mbox｛min｝，15/mbox｛min｝）分别是。模拟表明，对于固定τ,\（G（T）\）随增加而减少σ.对于不同的τ胰岛素注射频率越高，控制效果越好。图5确认，对于固定注射剂量吨当注入周期时变高τ变长了。

图4

模型生成的轮廓的比较(2)使用不同的注射剂量\（G_{0}=210\mbox{mg/dl}）,\（σ=400\mbox{mU}）

图5

模型生成的轮廓的比较(2)不同的注射周期\（G_{0}=210\mbox{mg/dl}）,\（σ=400\mbox{mU}）

通过模拟，我们发现，作为σ和τ,\（G（T）\）是的单调函数σ（或τ). 然而，由于\（G（T）\）。我们将在未来继续这项工作。根据一些临床情况，除了及时控制血糖水平吨(\（G_{L}<G（T）\leq G_{U}\）)在模型中(2)，我们也可以尝试其他类型的约束。例如，可以考虑积分约束来控制整个时间间隔内的血糖水平\（[0，T]\）还可以考虑成本效益分析。那么问题可以表述为找到最佳控制参数σ和注射时间\（t{i}\）最小化目标函数

$$J{1}（\sigma，t_{1}，t_{2}，\ldots，t_{p}）=\frac{p\sigma^{2}}{2}+\int_{0}^{t}\biggl（G（t）-\frac{alpha G{U}+\beta-G{L}}{2]\biggr）^{2{，dt$$

或

$$J{2}（\sigma，t_{1}，t_{2}，\ldots，t_{p}）=\frac{p\sigma^{2}}{2}+\int_{0}^{t}\biggl（G（t）-\frac}\alpha G{U}+\beta-G{L}}{2]\biggr）\较大）^{2}\，dt$$

哪里\（0\leq\alpha，\beta\leq1）和\（α+β=1）胰岛素注射不一定是周期性的\（t{i}\）表示脉冲注入的时间点\（[0，T]\）。我们将在未来的工作中继续这些研究。