数据驱动的平稳跳跃扩散过程推断及其在锥体神经元膜电压波动中的应用

摘要

生物系统的突发活动通常可以表示为低维的朗之万型随机微分方程。然而，在某些系统中，会发生大型和突发事件，并违反了此方法的假设。我们通过提供一种新的方法来解决这种情况，该方法仅基于原始数据的统计数据重建跳跃-扩散随机过程。我们的方法假设这些数据是平稳的，扩散噪声是加性的，跳跃是泊松的。我们使用增量的阈值交叉来检测时间序列中的跳跃。接下来是一个迭代方案，用于补偿错误检测为跳跃的扩散波动的存在。我们的方法基于与这些波动相关的概率计算，并基于Fokker–Planck和Chapman–Kolmogorov微分方程的使用。在一些验证案例之后，我们将此方法应用于弱电鱼类电感应侧线叶锥体神经元膜噪声的记录。这些记录显示了随机发生的大型跳跃式去极化事件，其生物物理学尚不清楚。我们发现，当膜电位接近尖峰阈值时，一些锥体细胞的跳跃速率和噪声强度增加，而它们的漂移函数和跳跃幅度分布保持不变。由于我们的方法完全由数据驱动，因此它为进一步研究这些跳跃式事件的功能作用提供了一种有价值的方法，而无需依赖于无约束的生物物理模型。

1介绍

复杂系统在许多科学领域中普遍存在，包括生物学、神经科学、气候学、工程学以及金融和社会科学[1,2]. 将如此巨大差异的系统结合在一起的共同特征是它们众多微观成分之间的非线性相互作用。这种集体活动导致了宏观秩序的出现，而这种秩序不能简化为微观性质[三]. 通常可以通过实验测量这些宏观变量，从而用低维数据集捕捉系统的突发动力学。因此，寻找系统的宏观表示依赖于从观测到的时间序列中提取动态信息[4].

对于一些系统，高维、微观的自由度可以通过简单的随机波动很好地近似。这些涨落通常作为动态噪声参与系统的宏观演化。系统动力学的低维表示可以表示为随机动力学系统[5]. 更具体地说，通常假设观测数据满足朗之万型随机微分方程（SDE）。一种常见的方法是通过估计第一和第二Kramers–Moyal系数来获得该方程的漂移和扩散函数[6,7]. 由此产生的模型完全是数据驱动的，它捕获了原始数据的核心现象学，而不依赖于关于所观察系统微观成分的知识或假设。该方法已成功应用于多种环境，包括神经元动力学[8,9,10,11,12]，心率变异性[13,14]，湍流[15,16]，校准光镊[17]和其他（参见参考[5]查看）。

然而，在所有提到的情况下，假设噪声是纯扩散的，即具有连续采样路径的随机波动。如果除扩散波动外，在整个时间序列中随机出现大型突发事件，则此描述是不完整的。在这种情况下，跳跃-扩散随机过程为这些数据建模提供了更合适的框架。跳跃扩散过程已被用作神经科学中的空间模型[18,19,20,21]和时间[22]突触轰击的组织，作为棘轮电位中噪声驱动传输的物理模型[23,24,25]以及金融业[26,27]和土壤水分动力学[28]. 如果观测到的系统表现出跳跃-扩散特性，如偏态分布和突然大跳跃，则朗之万方法可能会失败。在这种情况下，尤其是在微观动力学未知的情况下，从实验数据中提取现象学模型将为探索被观测系统的动力学、其与其他系统的相互作用以及扩散噪声源和跳跃噪声源在形成被观测行为中的相互作用提供一个有价值的工具。

在本文中，我们提出了一种新的数据驱动推理方法，该方法适用于实验时间序列的跳跃扩散SDE。通过阈值交叉检测跳跃，并计算错误检测为跳跃的扩散涨落的贡献，我们迭代估计漂移函数、噪声强度、跳跃率和跳跃幅度分布。这种半参数方法的结果是一个跳跃扩散SDE，它成功地拟合了原始数据。我们的方法适用于这些数据是平稳的，具有附加扩散噪声和泊松跳跃的情况。注意，其他研究试图从数据中推断跳跃-扩散动力学，但它们依赖于假设跳跃幅度分布的参数形式[29,30,31]，或者只考虑Lévy过程[32,33].

我们用两个验证案例来测试我们的方法，其中使用具有不同特征的已知跳跃-扩散过程的实现作为验证数据。在这两种情况下，通过仅使用模拟的时间序列，我们精确地恢复了原始模拟中使用的正确参数和函数。我们还比较了验证数据和拟合SDE的自相关函数（ACF）。然后，我们将我们的方法应用于记录电鱼锥体神经元的固有膜电压波动。这些记录包含在更典型的扩散膜噪声中发生的突发和不可预测的跳跃式事件。虽然这些波动的确切生物物理起源尚不清楚，但我们发现这些记录很好地符合跳跃扩散过程。我们通过比较观测和估计的概率密度函数（PDF）和功率谱密度（PSD）来定量评估拟合优度。有趣的是，我们发现一些锥体细胞随着膜电位接近尖峰阈值而增加其跳跃速率和噪声强度，而其漂移函数和跳跃幅度分布保持不变。

在Sect。 2，我们介绍了推理过程中涉及的各个步骤，包括检测方案、与假阳性相关的计算以及迭代方法。在Sect。 三，我们针对一个纯扩散和两个跳跃扩散测试案例验证了该程序，然后将其应用于膜噪声的神经生理学记录。接下来讨论了我们方法的可能推广以及未来使用实验数据的工作（第4).

2方法

2.1定义和概述

让\（\{X（t）\}\）以平稳时间序列的形式表示数据。在以下内容中，\（\{X（t）\}\）是从实验观测或数值模拟中获得的。无论是哪种情况，这里感兴趣的情况是\（\{X（t）\}\）显示扩散波动和突发事件（以下称为跳跃）。发件人\（\{X（t）\}\），我们的目标是适应这种形式的跳转扩散SDE

$$dY（t）=F\bigl（Y（t）\bigr）\，dt+\sqrt{2D}\，dW（t）+dJ（t）$$

(1)

哪里F类是漂移函数，D类是噪声强度，以及\（W（t）\）是一个维纳过程（即布朗运动）。在这里\（J（t）\）是表示跳跃的复合泊松过程

$$J（t）=\sum_{i=0}^{N_{\lambda}（t）}B_{i}$$

（2）

哪里\（N_{\lambda}（t）\）是具有速率的泊松点过程λ、和\（{B_{i}}\）s是从分布中提取的独立且相同分布的跳跃幅度\（Q_{B}\）.对于足够小的采样间隔或时间步长Δt吨，跳跃将以概率发生\（\varGamma_{B}\equiv\lambda\Delta t）.

尽管本文开发的方法适用于广泛的实验数据类型，但我们确实对潜在的动力学过程施加了某些条件。值得注意的是，我们的分析仅限于动力学是平稳的（严格意义上）、扩散噪声是加性的、跳跃具有正振幅的系统(\（B_{i}>0\）)，其中泊松率λ时间恒定且足够小，因此\（\varGamma_｛B｝\ll 1\）此外，我们假设F类是连续的，并且单个稳定不动点来自动力学的确定部分，但我们的方法可以推广到多稳定系统。除了这个限制外，只要漂移函数产生一个平稳过程，我们就不假设它有特定的形状。最后，我们假设跳跃幅度平均大于扩散增量的典型幅度：\（\mathrm{E}[B_{i}]>（2D\Delta t）^{\frac{1}{2}}）一个数量级以上。

就时间序列本身而言，我们假设数据是以高频采样的，因此Δt吨可以假设相对于时间序列的总持续时间而言较小。注意Δ的值t吨是根据产生数据的实验设置的，因此不是我们可以控制的变量。然而，对于实验数据，马尔可夫特性有可能在个别观测的时间尺度上崩溃[5]，但我们假设，在这种情况下，时间序列可以降采样到马尔可夫特性保持的时间尺度。

此外，在下面考虑的情况下，跳跃在数据中明确出现，因此有必要使用跳跃-扩散方法。在情况并非如此的情况下，可以从四阶Kramers–Moyal系数评估跳跃的存在，该系数对于具有不连续性的过程来说是不消失的[31,34]. 最后，请注意，我们对\（\{X（t）\}\）; 我们只假设这些数据是平稳的。事实上，我们将拟合SDE生成的时间序列的ACF（和PSD）与原始数据的ACF和PSD进行比较，以验证推理过程。

下面我们开发了一个数据驱动的推理程序，它成功地生成了估计值D̂,λ̂,F̂、和\（\帽子{问}_{B} \），其中未知函数F类和\（Q_{B}\）是非参数估计的。这个推理过程产生了一个拟合的随机过程\（Y（t）\）这是原始数据的适当模型。在这个意义上，我们隐含地假设数据\（\{X（t）\}\）从以下实现中采样\（Y（t）\）在我们的计算中，我们将一阶平衡PDF\（Y（t）\）,\（P_{Y}\），到的经验PDF\（\{X（t）\}\）（通过核密度估计获得）\（P_{X}\）.

我们的方法是基于通过应用阈值来检测数据中的跳跃\（\theta^{*}>0\）关于增量\（\增量X（t+\增量t）\等于X（t++增量t）-X（t）\）。此过程将创建一个具有不同振幅的检测到的跳跃池。让\（Q_{C}\）是根据这些测量的跳跃幅度估计的经验PDF。此外，让n个是时间序列中的增量总数，以及米是其值大于的增量数\（\theta^{*}\）。我们将（总体）跳跃检测概率定义为\（\varGamma_{C}\equiv\operatorname{Prob}\{text{检测大于}\theta^{*}\text{跨区间}\Delta t\}\的增量），我们根据数据估计为\（\varGamma_{C}=\压裂{m}{n}\）.

这种阈值交叉方法的一个固有挑战是，除了复合泊松过程产生的真正跳跃之外，我们还不可避免地检测到被错误地识别为跳跃的大扩散波动，此后称为假阳性（FP；图1，顶部）。真实跳跃率的直接估计λ和真实跳跃幅度分布\（Q_{B}\）因此是不可能的，因为检测到的跳转池由真跳转和假阳性组成。我们的主要贡献和推理过程的核心部分是FP相关统计的计算，即FP检测概率\（\varGamma_{A}\）≡探针{检测大于的扩散增量\（\theta^{*}\）在给定的时间步长Δt吨}以及绘制FP振幅的分布\（Q_{A}\）.一次\（\varGamma_{A}\）和\（Q_{A}\）计算，然后提取λ（或同等地，\（\varGamma_{B}\）)和\（Q_{B}\）从\（\varGamma_{C}\）和\（Q_{C}\）注意，下标“A”、“B”和“C”在下文中分别指FP、真跳跃和两者的组合。更准确地说，我们从检测到的跳跃池中测量“C”中的数量，在“A”中计算FP统计，在“B”中寻找真正的跳跃统计。

图1

通过对增量应用阈值来检测跳跃,但这也会产生假阳性.顶部：模拟跳跃扩散过程的示例，其中检测到真跳跃（灰点）和假阳性（灰环）。插图显示了如何注册跳跃偏移量，即使后续增量为正数。底部：在顶部面板中增加模拟过程的时间序列。每次增量超过阈值时都会检测到跳跃。在这种夸张的情况下，真实跳跃远远高于阈值，而假阳性几乎没有超过阈值。这种明显的分离通常不是这样的

2.2阈值的选择

为了确保在跳跃检测过程中错过最少数量的真正跳跃，阈值\（\theta^{*}\）理想情况下应设置为尽可能低。然而，如果设置得太低，FP的数量会变得太大，以至于真正跳跃的统计数据，即。，λ和\（Q_{B}\），无法从统计波动中提取\（Q_{C}\）和\（\varGamma_{C}\）因此，我们的目标是中间值为\（\theta^{*}\）它捕获了最真实的跳跃，同时允许可管理的FP数。这取决于我们对正跳跃幅度的假设，更准确地说，是利用正增量和负增量统计之间的不对称性。注意，阈值隐含地取决于原始时间序列的时间步长：较小的Δt吨意味着扩散波动较小，因此\（\theta^{*}\）可以使用。

让\（\{\Delta X_{+}\}\）和\（ΔX_｛-｝\｝\）是的正负增量集\（\{X（t）\}\），分别（图2（A） ）。此外，让\（M_{+}（θ）=\{\Delta X{+}:\Delta X{+}>\theta）和\（M_{-}（θ）=\{-\Delta X_{-{：-\Delta-X_{}>\theta\}）是被截断的约化集θ，其中θ跨越通用范围\（\{\Delta X_{+}\}\）和\（\{-\Delta X_{-}\}\）。我们使用这些集合的样本平均值之间的差异\（上划线{M_{+}}-\上划线{M_{-}}\）作为的函数θ以量化不同增量大小下真实跳跃相对于扩散波动的相对重要性。的价值θ对于其中\（上划线{M_{+}}-\上划线{M_{-}}\）最大值对应于正负增量之间的最大可分性。然而，我们发现，使用拐点，即二阶导数变为0的位置，位于该最大值的左侧（图2（B） ，星号）是更好的阈值选择。这个稍低的值保留了更大的真实跳跃范围，这是理想的，同时避免包含过多的FP。选择这个拐点而不是最大值主要影响对λ，因为它依赖于正确检测时间序列中的真实跳跃。稍高的值\（\theta^{*}\）将引入偏见λ̂例如，在我们在第节中考虑的第一个跳转扩散验证案例中。 3.2，选择最大值作为阈值大致会使上的错误增加1%λ̂与使用拐点时相比。我们的设置方法\（\theta^{*}\）因此，选择尽可能小的值有利于\（\theta^{*}\），以及曲线中的拐点\（上划线{M_{+}}-\上划线{M_{-}}\）提供了实现这一点的可靠方法。

图2

选择 \（\theta^{*}\） 基于对正增量和负增量的统计数据进行比较我们在这里展示了如何将此策略应用于第节中介绍的两个跳跃扩散验证案例。3.2. (一个)真跳跃的存在允许正增量（蓝色直方图）的PDF与超过特定阈值（虚线）的负增量（红色直方图。(B类)该阈值被选为（截断的）正负增量样本均值之间差异的拐点（红色星号）

2.3跳跃检测

这里我们描述了如何将阈值应用于增量，以生成检测到的跳转池。我们应用了一种专门为处理我们在带有跳跃的实验数据中观察到的两个方面而定制的检测方案，它受到了[35]. 首先，如果在足够精细的时间尺度上解析数据，则跳跃的持续时间可能会长于单个采样间隔。其次，跳跃后不必立即出现负增量。在数据中，以及在一些模拟中，跳跃后的扩散增量仍然可能为正，但我们寻求一种方法来确定跳跃实际何时结束（图1，插图）。这两个考虑因素决定了第节中用于计算FP振幅分布的方法。 2.4.2.

当给定增量大于阈值时，跳变开始时间\（T_{\mathrm{on}}\）如果下一个增量低于阈值，则关联的偏移时间\（T_{\mathrm{off}}\）已注册（即使此增量为正）。这定义了持续时间的跳跃\（T_{\mathrm{off}}-T_{\mathrm{on}}=\Delta T\），式中Δt吨是数据的采样间隔。此后，我们将这种跳跃称为单态跳跃，因为它跨越了单个时间步长的持续时间。相反，如果两个或多个连续增量高于阈值，则跳跃具有持续性\（2\增量t\）或者更多，我们称之为二重态、三重态等等。换言之，跳跃偏移时间仅在高于阈值的增量序列的末尾注册。随着开始和偏移时间的确定，跳跃幅度被定义为\（X（T_{\mathrm{off}}）\）和\（X（T_{\mathrm{on}}）\）.

2.4FP和真跳跃统计

这里我们给出了FP检测概率的计算\（\varGamma_{A}\）FP振幅分布的\（Q_{A}\）。然后我们展示了如何使用这些量来提取真实的跳跃率λ以及真实的跳跃幅度分布\（Q_{B}\）根据检测到的跳跃概率\（\varGamma_{C}\）以及检测到的跳跃幅度分布\（Q_{C}\）对于本小节中的计算，我们假设漂移函数F类和噪声强度D类已知。在下一小节中，我们将展示如何将这些计算合并到一个迭代方案中，该方案允许同时估计所有未知量，包括F类和D类此外，请注意，FP相关计算仅涉及等式的扩散部分(1)因为，根据定义，FP发生在真正跳跃之间的纯扩散段。计算单位：Sects。 2.4.1和2.4.2因此仅适用于扩散增量\（\增量Y ^｛\mathrm｛diff｝｝（t）\）最后，请注意，我们对\（\varGamma_{A}\）和\（Q_{A}\）第节。 3.1.

2.4.1FP检测概率

如第节所述。 2.1，对跳跃扩散过程进行采样，如等式(1)在有限的时间间隔内，对观察到的增量应用阈值，可以检测到FP，即扩散（而非真正的跳跃）增量大于阈值。重要的是，这些FP发生的概率取决于间隔开始时的过程值。将此条件检测概率定义为

$$\begin{aligned}\alpha（y）&\equiv\operatorname{Prob}\bigl\{text{检测间隔}[t，t+\Delta t]\text{中的FP，假设}y（t）=y\bigr\}\\&=\operator name{Prob}\bigle（\Delta y^{\mathrm{diff}}（t+\Delta t）>\theta^{*}|y（t。\结束{对齐}$$

(3)

作为α并不明确依赖于时间，这个定义依赖于我们的假设\（Y（t）\）是静止的。这个年-依赖性来自漂移函数F类事实上，如果漂移函数在给定时间是正的（分别是负的），则它将扩散波动偏向（远离）阈值。这转化为FP检测概率，当\（F（y）>0）比什么时候\（F（y）<0）。我们现在转向显式计算\（α（y））.

让\（\varXi_{\Delta Y|Y}（\xi|Y（t）=Y）表示的PDF\（\Delta Y^{\mathrm{diff}}（t+\Delta t）\）以间隔开始时的过程值为条件，其中ξ假定增量的可能值。注意，由于时间步长保持不变，因此始终暗示增量是跨间隔Δ定义的t吨.鉴于我们假设Δt吨为了足够小，我们近似\（\varXi_{\Delta Y|Y}\）作为福克-普朗克方程的短时传播子[36,37]与跳跃扩散过程的扩散部分相关（请记住，这里我们关注的是真实跳跃之间的纯粹扩散段\（Y（t）\）)。因此，我们\（\Delta Y^{\mathrm{diff}}（t+\Delta t）\approxix{\mathcal{N}}和

$$\varXi_{\Delta Y|Y}\bigl（\xi|Y（t）=Y\bigr）\approx\frac{1}{\sqrt{4\pi D\Delta t}}\exp\biggl（-\frac}（\xi-F（Y）\Delta t）^{2}}{4D\Delta-t}\biggr）$$

(4)

也就是说，具有平均值的高斯分布\（F（y）\增量t）和方差\（2D\增量t）.

对于第节中介绍的测试用例。 三（带有\（增量t=10^{-4}\text{s}\）)，我们通过将其与以更精细的时间分辨率求解的相关Fokker–Planck方程的数值解进行比较，验证了该近似(\（增量t/1000\）)跨时间步长Δt吨.数值解确实与等式中的近似值很好地拟合(4)（未显示）。数值积分是使用自定义偏微分方程解算器进行的，该解算器实现了有限体积离散化以及全隐式Euler格式。平流项采用逆风格式处理，扩散项采用空间导数的线性插值剖面。用三对角矩阵算法求解得到的代数方程[38].

一旦增量的条件PDF用公式(4)，我们计算条件FP检测概率，假设过程开始于年，如下所示：

$$\alpha（y）=\int_{\theta^{*}}^{\infty}\varXi_{\Delta y|y}\bigl（\xi|y（t）=y\bigr）\，\mathrm{d}\xi$$

(5)

也就是说，观察到大于\（\theta^{*}\）开始于年最后，根据经验PDF计算无条件FP检测概率\（\{X（t）\}\）,\（P_{X}\）:

$$\varGamma_{A}=\int_{-\infty}^{\infty}\α（y）P_{X}（y）\，\mathrm{d} 年。 $$

（6）

我们在第节中验证了这些计算。 3.1.

2.4.2FP振幅分布

我们现在开始计算\（Q_{A}\）也就是FP振幅的分布。首先，回想一下我们的检测方案允许不同持续时间的跳跃（第2.3)。因此，FP的检测意味着一系列高于阈值的增量（例如，图三（A） ）或至少是一个高于阈值的增量。让\（T^{\mathrm{FP}}_{\mathrm{on}}\）表示FP开始时间，即第一个阈值以上增量开始时的时间\（Y_{0}\equiv Y（T^{mathrm{FP}}_{mathrm{on}}）称为FP的起始值。此外，让τ表示FP持续时间，Δ的整数倍t吨，因此\（τ=δt）对应于FP单线，\（τ=2δt）到FP双绞线，依此类推。

图3

估计 \（Q_{A}\） 通过FP检测的概率分析获得. (一个)登记为FP三重态的扩散波动示例。(B类)A中的情况通过计算来解决\（\rho{i}\），的PDF\（Y_{i}\）有条件的\（Y_{0}\）. (C类)发件人\（\rho{i-1}\），然后我们计算\（\varXi_{i}\），的PDF\（\增量Y_｛i｝\）有条件的\（Y_{0}\），用于评估\（Z_{i}\）（阴影区域）我给定，th增量高于阈值\（Y_{0}\）。请注意，尽管它们看起来很相似\（\varXi_{i}\）的略有不同

为了计算\（Q_{A}\），让我们首先确定影响FP振幅的因素。首先，必须注意的是，FP振幅将表现出类似的年-如前一节所述的依赖性。实际上，从开始的增量\（Y_{0}\equiv Y（T^{mathrm{FP}}_{mathrm{on}}）=Y\）当\（F（y）>0）比什么时候\（F（y）<0）其次，FP的振幅还取决于其持续时间，τ例如，三重态FP的三个增量将相加，并且往往具有比单重态更大的振幅。FP振幅一个因此将与\（Y_{0}\）和τ，但请注意τ也取决于\（Y_{0}\）事实上，在漂移函数更正的情况下，往往会出现更长的FP，反之亦然。为了说明这些依赖性，让我们定义三变量随机变量\（A，tau，Y_{0}），根据其联合PDF分发\（P_{A，\tau，Y_{0}}（A，i\增量t，Y）\），其中我们显式地写入τΔ的整数倍t吨。那么我们寻求的是边际：

$$Q_{A}（A）=\int_{-\infty}^{\infty}\sum_{i=1}^{\ infty{P_{A，\tau，Y_{0}}（A，i\增量t，Y）\，\mathrm{d} 年, $$

(7)

其中总和在所有可能的FP持续时间上延伸，并且其中\（a>0）表示所有可能的振幅。根据条件PDF的定义，我们可以将联合PDF展开如下：

$$\begin｛aligned｝P_｛A，\tau，Y_｛0｝｝｝（A，i\Delta t，Y）&=P_｛A|\tau，Y_｛0｝｝｝（A|i\Delta t，Y）P _｛\tau，Y_｛0｝｝（i\Delta t，Y）\\&=P_｛A|\tau，Y_｛0｝｝（A|i\Delta t，Y）P_｛Y _｛0｝｝｝（Y），\ end｛aligned｝$$

(8)

哪里\（P_{\tau|Y_{0}}（i\Delta t|Y）=\operatorname{Prob}（\text{检测持续时间的FP}i\Delta-t\text{，给定起始值}Y）\）是FP持续时间的条件概率质量函数τ.因此，我们可以写出公式(7)作为¹

$$Q_{A}（A）=\int_{-\infty}^{\infty}\Biggl{d} 年。 $$

(9)

大括号中的总和是年，以及等式(9)只是计算相对于起始值的平均值\（Y_{0}\）这个和可以进一步解释为所谓的混合分布：考虑一组随机变量，其中一个是根据一定的概率（其混合料重量)然后根据自己的PDF（其混合物成分)。这个实验的结果本身就是一个随机变量，其PDF称为混合物分布并表示为集合中随机变量的PDF的总和，按其各自的概率加权。在我们的例子中，对于固定值\（Y_{0}\），根据可计数的混合权重集绘制FP持续时间\（P_{\tau|Y_{0}}\），然后根据相关的混合成分实现FP振幅\（P_{A|\tau，Y_{0}}\）在实践中，由于随后的混合权重可以忽略不计，所以在前几个项之后，总和将被截断。

根据方程式(9)，我们看到这是为了达到期望\（Q_{A}\）、功能\（P_{A|\tau，Y_{0}}\）,\（P_{\tau|Y_{0}}\）、和\（P_{Y_{0}}\）必须首先进行计算。让我们首先考虑后者。因为\（Y_{0}\）根据定义，表示\（Y（t）\）在高于阈值的增量开始时，我们可以用以下联合PDF来表示其PDF\（\Delta Y^{\mathrm{diff}}（t+\Delta t）\）和\（Y（t）\）:

$$\开始{对齐}P_{Y_{0}}（Y）&=K\int_{\theta^{*}}^{infty}P_{\Delta Y，Y}（\xi，Y）\，\mathrm{d}\xi\\&=K\ int_{\t theta^{**}}^{\infty{\varXi_{\DeltaY|Y}\bigl xi\\&=K P_{Y}（Y）\int_{\theta^{*}}^{\infty}\varXi_{\Delta Y|Y}\bigl（\xi|Y（t）=Y\bigr）\，\mathrm{d}\xi\\&=K P_{X}（Y）\alpha（Y，\结束{对齐}$$

(10)

哪里K（K）是一个归一化常数，在最后一行中，我们替换了\（P_{Y}\）根据经验PDF\（\{X（t）\}\）。请注意，我们与\（\theta^{*}\）作为下限以强制执行\（Y_{0}\）与阈值以上增量的开始有关。现在让我们考虑一下\（P_{A|\tau，Y_{0}}\）.

在下文中，我们通过用索引标记时间来简化符号我，因此\（i=0）表示时间\（T^{\mathrm{FP}}_{\mathrm{on}}\）,\（i=1）时间\（T^{\mathrm{FP}}_{\mathrm{on}}+\Delta T\）,\（i=2 \）时间\（T^{\mathrm{FP}}_{\mathrm{on}}+2\Delta T\），等等。用这个符号，\（Y_{i}\equiv Y（T^{mathrm{FP}}_{mathrm{on}}+i\增量T）\）表示我FP开始时间后的第个点，以及\（\Delta Y_{i}^{\mathrm{diff}}\equiv Y_{i}-Y_{（i-1）}\）这个我扩散增量。此外，我们这里的重点是持续时间的FP\（i \增量t\），对应于我连续高于阈值的增量。因此，即将进行的计算涉及隐式取决于事件的PDF\（增量Y^{\mathrm{diff}}_{n}>\theta^{*}，对于所有n\lei}）.

对于持续时间的FP\（τ=iδt）开始于\（Y_{0}\），我们将其振幅定义为\（A=Y_{i}-Y_{0}\），我们寻找条件PDF\（P_{A|\tau，Y_{0}}\）为此，让\（\rho_｛i｝（y）\equiv P_｛y_｛i｝| y_｛0｝｝（y|y_｛0｝）\）表示的PDF\（Y_{i}\）,\（i>1），条件为\（Y_{0}\）.自一个表示为\（Y_{i}\）和\（Y_{0}\），我们可以直接写

$$P_{A|\tau，Y_{0}}（A|i\Delta t，Y_{0{）=\rho_{i}（A+Y_{0}）$$

(11)

这个\（\rho{i}\）的，用于\（i>1），根据以下事实按顺序进行评估\（Y_｛i｝=\Delta Y^｛\mathrm｛diff｝｝_｛i｝+Y _｛i-1｝\）。此总和的PDF，以\（Y_{0}\），给出

$$开始{对齐}\rho_{i}（y）&=\int_{-\infty}^{\infty}P_{\Delta y_{i{，y_{i-1}|y_{0}（\xi，y-\xi|y_{0{）\，\mathrm{d}\xi\\&=\int _{-\ infty{^{\infty}P_ Delta y_{i}|y_ i-1}，y_{0}}（\ xi|y-\xi，y_{0}）P_{y_{i-1}|y_{0{}（y-\xi|y_{0}）\，\mathrm{d}\xi\\&=\int_{-\infty}^{\infty}P_{\Delta y_{i}|y_{i-1{}，\mathrm{d}\xi。\结束{对齐}$$

(12)

为了强制执行高于阈值的增量条件，\（增量Y^{\mathrm{diff}}_{n}>\theta^{*}，对于所有n\lei}），我们评估\（P_{\增量Y_{i}|Y_{i-1}}\）基于等式(4)，但我们截断了下面的分布\（\xi=\theta^{*}\）:

$$P_{\Delta Y_{i}|Y_{i-1}}（\xi|Y）=K\textstyle\begin{cases}\varXi_{\Delta Y_}i}|Y_{i-1'}（\si|Y（t）=Y）&\text{if}\xi>\theta^{*}，\\0&\text}otheric}，\end{casesneneneep$$

(13)

哪里K（K）是一个归一化常数。使用等式(13)和(12)，我们完成了\（P_{A|\tau，Y_{0}}\）在等式中(11)。在图中三（B） ，我们看到了\（\rho{i}\）对于FP三元组。发件人\（\rho{i}\），我们还可以计算\（\Delta Y^{\mathrm{diff}}_{i}\），条件为\（Y_{0}\）（这将有助于计算\（P_{\tau|Y_{0}}\）)。将此PDF定义为\（\varXi{i}（\xi）\equiv P_{\Delta Y_{i}|Y_{0}}（\ xi|Y_{0{）\）。我们将其计算为\（Y_{i-1}\）:

$$\开始{对齐}\varXi_{i}（\xi）&=\int_{-\infty}^{\infty}P_{\Delta Y_{i{，Y_{i-1}|Y_{0}}（\ xi，Y|Y_{0{）\，\mathrm{d} 年\\&=\int_{-\infty}^{\infty}\varXi_{\Delta Y_{i}|Y_{i-1}}（\xi|Y）\rho_{i-1}（Y）\，\mathrm{d} 年，\结束{对齐}$$

(14)

其中\（\varXi_{\Delta Y_{i}|Y_{i-1}}\）在\（Y_{0}\）由于马尔可夫特性而消失。在图中三（C） ，我们看到了\（\varXi_{i}\）代表FP三胞胎。

现在我们来计算\（P_{\tau|Y_{0}}\），观察到持续时间FP的概率τ，取决于起始值\（Y_{0}\）我们对事件的条件概率感兴趣\（\{\tau=i\增量t\}\），其中我是一个整数。此事件相当于事件的交集\（E_{1}\equiv\{\Delta Y_{1}^{\mathrm{diff}}>\theta^{*}，E_{2}\equav\{Delta Y_2}^{\ mathrm}diff}>\ttheta^{**}，\ldots\）和\（E_{i+1}'\equiv\{\Delta Y_{i+1}^{\mathrm{diff}}\le\theta^{*}\}\）换句话说，我们获得了持续时间的FP\（i \增量t \）当第一次我增量高于阈值，但\（（i+1）\）th增量低于阈值。

通过连续应用条件概率的定义，我们可以展开\（P_{\tau|Y_{0}}\）如下：

$$开始{对齐}P_{\tau|Y_{0}}}\Biggl[E'_{i+1}\Big|\Biggl（\bigcap_{n=1}^{i}E_{n}\Biggr），Y_{0}\Bigr]\cdot\operatorname{Prob}\Biggl[E_{i}\Big|\Biggl（\bigcap_{n=1}^{i-1}E_{n}\Biggr），y_{0}\Bigcr]\\&\quad{}\cdot\operatorname{Prob}\Bigl[E_{i-1{\Big|1|\Bigl name{Prob}（E_{2}|E_{1}，y_{0}）\cdot\operatorname{Prob}（E_{1}|y_{0}）。\结束{对齐}$$

让\（Z_{i}（y_{0}）\equiv\operatorname{Prob}[E_{i}|（\bigcap_{n=1}^{i-1}E_{n}），y_{0}]\）,\（i>1），表示我th增量高于阈值，假设\（i-1）之前的增量也高于阈值，并且给定了起始值\（y_{0}\）.这些\（Z_{i}\）的可以从\（\varXi_{i}\）方程的(14)如（图三（B） ，阴影区域）：

$$开始{对齐}Z_{i}（y_{0}）&=\operatorname{Prob}\bigl（xi），\mathrm{d}\xi。\结束{对齐}$$

(15)

现在我们得到了期望的概率质量函数：

$$P_{\tau|Y_{0}（i\Delta t|Y_{0{）=\operatorname{Prob}$$

(16)

我们利用了这个事实\（1-Z_{i+1}\）等于\（（i+1）\）th增量低于阈值，并且我们已经定义\（Z_{1}（y_{0}）\equiv\operatorname{Prob}（E_{1}|y_{0}）=\alpha（y_0}）\），即在\（Y_{0}\）高于阈值。一次方程式(10), (11)、和(16)进行评估后，我们应用等式(9)以获得所需的\（Q_{A}\）使用这种方法，我们在理论和模拟之间获得了极好的一致性，如第。 3.1.

2.4.3真实跳跃率

我们对真实跳跃率的估计λ依赖于整体跳跃检测概率的知识\（\varGamma_{C}\）以及FP检测概率\（\varGamma_{A}\）（均在第2.1)。回想一下，我们计算\（\varGamma_{A}\）根据方程式(6)，而我们估计\（\varGamma_{C}\）直接从数据中\（m/n\），其中米是具有的时间步数\（增量X（t）>\theta^{*}\）（从真正的跳跃或FP）和n个是数据时间序列中的时间步总数。另一方面，从\（\varGamma_{C}\）我们可以写：

$$\begin{aligned}\varGamma_{C}&\equiv\operatorname{Prob}\bigl\{text{检测大于}\theta^{*}\text{跨区间}\Delta t\bigr\}\\&=\operator name{Prob}\bigr\{（\text{检测跨}\Deltat的FP）\cup-\varGamma_{A}\varGarma_{B}\\&=\varGamma_{A{+\lambda\增量t-\varGadma_{A}\lambda \增量t，\end{aligned}$$

(17)

哪里\（\varGamma_{B}=\lambda\Delta t）是在间隔Δ中观察到真实跳跃的概率t吨这仅仅是概率加法定律的一种表述，其内容如下：检测到间隔Δ中跳跃的概率t吨是观察到真实跳跃的概率加上观察到FP的概率之和，减去同时观察到两者的概率，其中我们使用FP和真实跳跃是独立事件这一事实。对于第。 3.2，隔离λ在等式中(17)准确度高达0.02%。

2.4.4真实跳跃幅度分布

如前一小节所述，我们获得了真实跳跃幅度分布的估计值\（Q_{B}\）基于从时间序列测量的跳跃幅度的经验PDF\（Q_{C}\）以及计算出的FP振幅分布\（Q_{A}\）。因为检测到的跳跃是真实跳跃和FP的混合，所以我们可以先写，

$$Q_{C}=W_{A}Q_{A{+W_{B} 问_{B} $$

(18)

哪里\（W{A}=\frac{\varGamma{A}}{\varGamma{C}}）是检测到的跳转为FP的概率，以及\（W{B}=\frac{\varGamma{B}}{\varGamma{C}}）这是一次真正的跳跃。这里的微妙之处在于，与FP相反，真正的跳跃永远不会自己被检测到，因为它们总是以扩散波动求和。换句话说，我们从不观察\（B_{i}\）是直接的，但更确切地说是\（B_{i}\）s加上扩散增量。在足够短的时间步长内，扩散增量是高斯变量，并且几乎彼此独立。为了计算\（Q_{B}\），因此我们将假设这些增量是高斯的，平均值为零，方差为\（2D\增量t）.正确核算年-平均值的相关性将更精确，但需要\（Q_{C}\）分解为一系列分布，由参数化年，这将需要在数据中检测到大量跳跃。

让Ξ̃表示平均值和方差为零的高斯分布\（2D\增量t）. The\（Q_{B}\）在等式中(18)因此应该用卷积来代替\（\波浪线{\varXi}\ast Q_{B}\）此外，\（W_{A}\）事实上必须减少一个因素\（（1-\varGamma_{B}）\）以说明FP可能在与真实跳跃相同的间隔内发生的概率。这导致

$$Q_{C}=\frac{\varGamma_{A}（1-\varGamma_{B}）}{\varGamma_{C{}Q_{A{+\frac{\varGamma_{B{}{\valGamma_}C}}（\tilde{\varXi}\astQ_{Bneneneep）$$

(19)

从这个方程中，我们分离出卷积项并应用基本的反褶积算法[39]提取\（Q_{B}\）.让（f）是测量的卷积信号，其中卷积核小时已知。我们寻找完整的信号克，因此\（f=（h \ ast g）\）。我们估计克每次迭代时\（g{k+1}=g{k}+[f-（h\astg{k{）]\），使用\（g{0}=f\）。一旦达到正确的信号，算法就会收敛，因为（f）和\（（（h\ast g{k}）\）然后变为零。

2.5迭代过程、噪声强度和漂移函数

现在，我们转向对等式中所有未知数进行同步数据驱动估计的问题(1)。为此，我们合并了Section的计算。 2.4在图4，由三个主要分支组成。前两个初始分支I和II是独立的，只执行一次；然后是进行迭代的分支III。在分支I中，设置了阈值（第2.2)然后应用于时间序列以生成检测到的跳转池，从中\（\varGamma_{C}\）和\（Q_{C}\）获得（第2.3)。噪声强度在分支II中估算，以及漂移函数的初始猜测\（\帽子{F}（F）_{1}\)，在分支III的第一次迭代中都使用它们来计算\（{\varGamma}_{B}\）和λ̂（第2.4)。分支III中的最后一步使用D̂,\（{\varGamma}_{B}\）、和λ̂估计漂移函数F̂，它被反馈到分支III的第一步，以迭代地完善估计过程。

图4

迭代过程流程概述在这两种验证情况下，经过大约10次迭代后得到了令人满意的估计。阈值和噪声强度是直接根据I和II中的数据估计的，而真正的跳跃率和振幅分布以及漂移函数出现在迭代阶段III中。注意，真正的跳跃统计数据尚未在II中建立，这就是为什么我们求助于福克-普朗克方程来获得漂移函数的初步猜测\（\帽子{F}（F）_{1}\).对F类随后在第三分支末尾获得

2.5.1噪声强度

如图所示4，估计D类不依赖于所选的值\（\theta^{*}\）然而，它仍然使用对增量应用阈值的概念。的确，计算D̂依赖于分区\（\{X（t）\}\）分为大多数无跳段，其长度和数量对用于检测的阈值敏感：阈值越低，检测到的跳数越多（其中一些是FP），并且这些分区越短，如下所述，这可能会歪曲对D类另一方面，高阈值会在这些段中留下大量真正的跳跃。因此，这里的目标是改变阈值θ为了获得D类.

在无穷小采样间隔的极限下，\（\增量t\右箭头0\），二次变量\（[Y^{\mathrm{diff}}（t）]\）纯扩散过程收敛于所谓的积分变分，对于加性噪声和时间无关噪声，积分变分给出[40,41]

$$\bigl[Y^{\mathrm{diff}}（t）\bigr]=\int_{0}^{T} 二维\，\mathrm{d} 秒=2DT$$

(20)

哪里\（T=（n-1）\增量T \）是的总持续时间n个样品\（\{X（t）\}\）。因此，我们可以估计D类通过样本二次方差，也称为已实现方差，\（RV（t）\）[40,41]:

$$\hat{D}\approx\frac{1}{2T}RV（t）=\frac{1}}{2T_}\sum_{k=0}^{n-1}\bigl（X^{\mathrm{diff}}（t_{k+1}）-X^{mathrm}diff}（t_{k}）\bigr）^{2}$$

(21)

例如，对于测试扩散过程\（F（y）=-\mathrm{0.2}年\)和\（D=\mathrm{0.15}\）取样地点：\（增量t=\mathrm{0.01}\mbox{s}\）(\（N=10^{6}\）)，等式(21)估计D类误差为0.002%。相反，应用公式(21)对于跳转-扩散过程的实现，返回值被高估了D̂正如预期的那样，由于大量非扩散的正增量\（\{X（t）\}\）还请注意，如果阈值设置得足够低，可以检测到最小的真实跳跃，一般来说，它也可以删除最大的扩散增量，这是正确应用等式所必需的(21)。只需从等式中的总和中删除检测到的跳跃(21)因此，会导致低估D̂.

为了避免这个问题，我们只考虑\（\{X（t）\}\）在计算D̂，因为它们基本上不受正跳跃的影响，除了跳跃偏移后的短暂瞬态。事实上，在每一次跳跃之后，我们预计会看到一个短暂的过程失衡。由于跳跃具有正振幅，负增量统计在该瞬态期间偏向于负值（例如图1)。计算D̂因此基于应用公式(21)到的无跳段\（\{X（t）\}\），但仅包括负增量，并忽略每个段开始时的初始瞬态（持续时间如下所示）。对于以下各种值重复此操作θ.成功估算D类仅基于负增量依赖于我们的假设Δt吨很小，因为在这种情况下，增量几乎是独立的，并且分布为\（\数学｛N｝（0,2D\增量t）\）.对于较大的Δt吨，增量PDF可能会变得不对称，这意味着负增量的统计数据与正增量的统计信息不同，这将导致我们对D类.

让\（T_{\mathrm{off}}\）和\（T_{\mathrm{on}}\）分别表示跳跃偏移和起始时间。请注意，这些时间的值和检测到的跳跃次数都取决于阈值的特定值。然后我第th段定义为\（S（t）\}_{i}={X（t）：t_{\mathrm{off}}（i）并且持续时间长\（T_｛i｝=T_｛\mathrm｛on｝｝（i+1）-T_｛\mathrm｛off｝｝（i）\），然后让\（δS（t）是它的\（n_{i}\）增量。除此之外\（n_{i}\）增量，我们只保留\（n_{i}^{-}\）为负值且发生在近似持续时间的瞬态之后Φ因此，我们只剩下每个段的以下增量子集：

$$\bigl\{\Delta S（t）\bigr\}_{i}^{-}=\bigl$$

(22)

对于每个部分，我们得到一个估计值\（\帽子{D}（D）_{i} \）如下：

$$\帽子{D}（D）_{i} =\frac{1}{2T_{i}^{-}}\sum_{k=1}^{n_{i}^{-{}\bigl（\bigl\{Delta S（t_{k}）\bigr\}^{-}_{i} \biger）^{2}$$

(23)

哪里\（T_{i}^{-}=n_{i}^{-{\增量T\）是组合的有效持续时间\（n_{i}^{-}\）负增量。然后我们计算D̂作为\（\帽子{D}（D）_{i} \）的，加权\（T_{i}/T\）.

更准确地说，以下是为了实现D̂:

• 从最大值开始\（\{\增量X（t）\}\），降低阈值，直到检测到最大的5%的跳跃，这是具有最显著瞬态的跳跃。

• 让\（\{S^{*}（t）\}^{i}\）是这些跳跃之后的线段（图5（A） ）。对每个时间步长进行平均，创建一个触发跳变的平均轨迹（图5（A） ），黑线）。

  图5

  

  精明的 D̂ 依赖于分区 \（\{X（t）\}\） 在不同阈值的无跳段中我们在这里展示了如何将此策略应用于第节中介绍的两个跳跃扩散测试案例。3.2. (一个)从数据中最大5%的跳跃中获得跳跃触发平均值（黑色曲线），并用于获得瞬态时间尺度的最大估计值Φ（虚线）。(B类)用于计算的最佳值的无跳段D̂单位：C(C类)不同的估计D类针对不同的阈值生成。我们启发式地选择最小值作为最佳值。A和B中的痕迹来自案例2

• 确定Φ当跳跃触发平均值稳定时的近似力矩，此处量化为当其导数小于0.05时（结果与该特定值无关：变化Φ此处使用的值每一侧的一个数量级都会得到以下估计值D类差异小于0.2%）。这为我们估计了跳跃后平衡所需的最大时间尺度。

• 使用Φ对于阈值的每个值，提取\（S（t））的（图5（B） ）并应用等式(23)至负增量\（t>\varPhi\）（忽略其中的段\（T_｛i｝<\varPhi\）).

这个方案的结果是一个估计D̂对于阈值的每个值，选择最小值作为最佳估计值（图5（C） ）。这是因为这种方法高估了D类两端的阈值范围不同，但原因不同。对于低θ，检测到更多跳跃，这使得\（S（t））的较短，这意味着关联的D̂更容易受到瞬态残差的影响。另一方面，非常高的阈值会使\（S（t））’s，它偏向于负增量的统计数据。最佳平衡是在这两者之间的某个位置实现的，其中分段足够大，初始瞬态可以忽略不计，并且分段中不可避免的跳跃不会显著改变负增量的统计数据。中间值的启发式选择，即与最小值相对应的值D̂估计值，在两种验证情况下都给出了良好的结果（误差小于0.1%，见表2).

2.5.2漂移功能

漂移函数的估计F类依赖于微分Chapman–Kolmogorov方程[42]描述了随机过程的转移概率的演化，其中跳跃与扩散涨落同时发生。让\（Y（t）\）具有转移概率的跳跃扩散过程\（P_{Y|Y_{0}\）对于正泊松跳跃和加性扩散噪声的情况，微分Chapman–Kolmogorov方程简化为（参见附录)

$$开始{对齐}\frac{\partial P_{Y|Y_{0}}（Y，t|Y_{0{，t_{0}0}}（Y，t|Y_{0}，t_{0}）\\&{}-\lambda P_{Y|Y_{0{}{d} 第条。\结束{对齐}$$

(24)

如果\（Y（t）\）假设已经达到其平衡状态，则左侧消失，在右侧，我们可以用一阶平衡PDF代替转移概率，\（P_{Y}\）,²我们假设等于经验PDF，\（P_{X}\），测量的时间序列\（\{X（t）\}\）然后，可以根据公式计算漂移函数(24)如果D类,λ、和\（Q_{B}\）已知（或估计）。

然而，请注意F̂在迭代过程的分支III的第一步中需要（图4)，自FP相关统计以来，\（\varGamma_{A}\）和\（Q_{A}\），是基于漂移函数计算的。初步估计\（\帽子{F}（F）_{1}\)因此需要漂移函数。这个特殊的估计在整个推理过程中只需要一次，可以通过以下方法获得\（λ=0）在等式中(24)因此，它成为与随机过程扩散部分相关联的福克-普朗克方程。Fokker–Planck方程的稳态解可用于建立噪声强度、漂移函数和\（P_{Y}\）[37,43]:

$$P_{Y}（Y）=\frac{K}{\hat{D}}\exp\biggl（-\int\frac{\hat{F}（F）_{1} （y）}{\hat{D}}\，\mathrm{d} 年\biggr）$$

（25）

哪里K（K）是一个归一化常数，这里我们再次假设\（P_{Y}=P_{X}\）第一个初步估计必然比真实情况更为平坦F类，因为跳跃的存在\（P_{X}\）比没有跳跃时要宽。连续迭代通过合并对λ和\（Q_{B}\）在等式中(24).

三结果

这里我们介绍了上述方法的三个应用。首先，我们验证了\（\varGamma_{A}\）和\（Q_{A}\）对于纯扩散过程的情况。然后，我们将全迭代格式应用于两个具有不同特征的模拟跳跃扩散过程。最后，我们将我们的推断方法应用于电鱼锥体细胞的电生理记录。

3.1FP统计计算的验证

为了确认\（Q_{A}\）和\（\varGamma_{A}\）是准确的，我们从一个简单的测试用例开始，其中我们考虑时间序列\（\{X^{\mathrm{diff}}（t）\}\）从模拟纯扩散过程中获得。由于这里没有跳跃，增量的分布不具备正确识别阈值所必需的不对称性。因此，仅针对这个测试用例，我们选择了一个特定的值，\（θ{*}=0.1），这显示了我们的方法处理不同持续时间的FP的能力。然而，这里给出的结果在以下范围内仍然有效\（\theta^{*}\）对于本纯扩散验证案例中使用的参数（表1)，此范围从0.025扩展到0.2。上限是由这样一个事实设定的，即超过上限时，检测到的FP太少，从而无法实现任何统计计算。另一方面，由于检测到太多FP，因此会出现下限，例如，每隔一个时间点就会出现FP。在这种情况下，Δt吨太大，估计λ由于检测到的FP数量的统计波动，变得不精确。

在这种情况下应用阈值会导致检测到完全由FP组成的跳转池。现在的目标是比较测量值\（Q_{C}\）和\（\varGamma_{C}\）通过计算\（Q_{A}\）和\（\varGamma_{A}\）.如果我们得到了\（\varGamma _｛C｝\近似值\varGamma _｛A｝\）还有那个\（Q_{C}\近似Q_{A}\），那么我们将有效地证明真正的跳跃率为零，\（λ=0）并且我们的方法正确计算了FP振幅分布。在这个纯扩散测试案例中，这些计算依赖于正确噪声强度的知识D类和正确的漂移函数F类，但在随后的部分中不会出现这种情况。

具有的特定值D类和F类用于模拟\（\{X^{\mathrm{diff}}（t）\}\）（表1)，我们发现FP要么是单重态，要么是双重态，或者是三重态，它们对测量的振幅分布有不同的贡献\（Q_{C}\）事实上，更长的FP往往具有更大的振幅，FP持续时间总是Δ的倍数t吨在测量的振幅分布中创建不同的模式（图6（A） ，蓝色直方图）。通过从公式(9)，我们可以写\（Q_{A}（A）=\sum_{i=1}^{\infty}Q_{i}（A）\），其中

$$Q_{i}（a）=\int_{-\infty}^{\infty}P_{a|\tau，Y_{0}}（a|i\Delta t，Y）P_{\tau|Y_{0}}{d} 年 $$

(26)

是与持续时间FP相关的单个分布\（i \增量t\）（图6（A） ，黄色曲线）。然后将这些分布求和，得到\（Q_{A}\），这与\（Q_{C}\）对于这个纯扩散示例（图6（A） ，黑色曲线）。

图6

对于纯扩散过程,我们正确计算了FP振幅分布 \（Q_{A}\） 和FP检测概率 \（\varGamma_{A}\）. (一个)将阈值应用于\（\增量X ^｛\mathrm｛diff｝｝（t）\），我们获得了一组具有一定持续时间和振幅范围的FP。从后者我们测量\（Q_{C}\）（蓝色直方图）。我们将此分布正确计算为\（\sum_{i} 问_{i} \），其中\（Q_{i}\）在等式中定义(26)。(B类)检测FP的概率与年、计算的（黄色曲线）和模拟的蒙特卡罗（蓝色圆点）

此外，通过应用公式(5)我们计算年-相关检测概率，\（α（y））（图6（B） ，黄色曲线）。正如预期的那样，此函数非私人依赖于年并反映了本例中使用的特定漂移函数的非线性。如果使用了乘法噪声，则噪声强度\（D（y）\）也会影响\（α（y））。为了验证此计算\（α（y）），我们对扩散过程进行蒙特卡罗模拟

$$dY^{\mathrm{diff}}（t）=F\bigl（Y^{\fathrm{diff}}（t）\bigr）\，dt+\sqrt{2D}\，dW（t）$$

（27）

持续时间Δt吨，但时间步长为\（增量t/1000\）以及沿着年-轴。对于每个初始条件，我们将FP检测概率评估为蒙特卡罗运行次数之间的比率，其中\（Y^{\mathrm{diff}}（\Delta t）>Y^{\ mathrm}diff}（0）+\theta^{*}\），以及蒙特卡罗运行的总数（图6（B） ，蓝点），其结果与计算的\（α（y））最后，我们获得了总体FP检测概率\（\varGamma_{A}\）根据方程式(6)，在这个纯扩散测试用例中，它与\（\varGamma_{C}\）只有0.06%。

3.2迭代方案的验证

在应用迭代程序之前（图4)对于实际数据，我们首先根据数值积分公式生成的时间序列对其进行验证(1)（使用Euler–Maruyama方案）。我们考虑了两个验证案例：在案例1中，跳跃的幅度与扩散波动相当，跳跃在时间上比案例2更稀疏（即以更低的速度发生），其中跳跃远大于背景噪声，其速度是案例1的两倍（图7（A） ）。用于生成和分析这些验证数据的具体功能和参数如表所示1可概括为：案例1为低速率、低振幅、高噪声，案例2为高速率、高振幅、低噪声。使用线性漂移函数进行的初步测试表明，拟合的SDE与数值数据之间拟合成功。我们现在选择一个更一般和任意的形状，其中漂移函数是非线性和非单调的。唯一的限制是它会产生一个稳定的不动点，并且由此产生的随机过程是平稳的。因此，我们将分析限制在漂移函数上，这些漂移函数大多是递减的。虽然用于仿真的参数和函数是已知的，但它们并没有用于推理过程，只有\（\{X（t）\}\）为评估所提方法的性能，我们比较了估计值D̂,λ̂,F̂、和\（\帽子{问}_{B} \）他们真正的价值观。

表1验证案例的参数和功能

图7

我们的推理方法成功地将随机模型拟合到原始数据. (一个)实现两种不同验证案例的跳跃扩散过程。(B类)根据我们的方法推断的跳转扩散SDE的模拟结果。(C类)原始验证数据（黑点）的PDF与拟合SDE（黄色曲线）最后一次迭代的PDF之间的比较。还显示了与第一次迭代相关的PDF（蓝色曲线）。(D类)原始ACF和估计ACF之间的类似比较

我们选择这两种特定的情况是因为它们挑战了我们方法的敏感性和鲁棒性。在案例1中\（\{X（t）\}\）与纯扩散过程没有太大区别，这使得估计更容易F类，但难以提取\（Q_{B}\）在FP中。相比之下，情况2中的跳跃与扩散波动很好地分离开来，这使得可以更直接地估计\（Q_{B}\）然而，这种情况下出现的大幅跳跃会显著改变\（\{X（t）\}\）及其PDF格式，使其更难估计F类然而，在这两种情况下，我们都发现可以通过我们的方法精确地恢复原始SDE。例如，模拟等式(1)与D̂,λ̂,F̂、和\（\帽子{问}_{B} \）最后一次迭代不仅产生与原始时间序列相似的时间序列（图7（A） 和7（B） ），但也在重建的PDF和原始PDF之间产生了极好的拟合（图7（C） ），带有\（O（10^{-4}）\）根-平方误差（按范围归一化\（\{X（t）\}\）)和ACF（图7（D） ）。

检查上一次迭代的结果，我们确实看到恢复了正确的漂移函数（图8（A） ）。这是通过使用所谓的微分Chapman–Kolmogorov方程实现的。然后用它计算下一个\（Q_{A}\）和\（\varGamma_{A}\）（图8（B） ），允许正确的\（Q_{B}\）从测量值中分离\（Q_{C}\）（图8（C） ）。在比较我们的估计值和D类和λ（表2)。还要注意的是，尽管这里没有显示，但当我们将我们的方法应用于混合情况时，我们在原始和重建之间获得了相同的拟合质量，例如，在混合情况下，小跳跃幅度与较高的速率而不是较低的速率配对，反之亦然。

表2估算参数与正确参数的比较

图8

我们的推理过程从等式中恢复了正确的参数和函数。(1)。(一个)在最后一次迭代（黄色曲线）中恢复正确的漂移函数（黑点）。显示第一次迭代结果以进行比较（蓝色曲线）。(B类)我们看到测量的振幅分布\（Q_{C}\）实际上是\（Q_{A}\）（黄色曲线）和\（\波浪线{\varXi}\ast Q_{B}\）（黑点，见公式(19)). (C类)在对后者进行反卷积之后，我们确实恢复了正确的\（Q_{B}\）（黄色曲线）。注意，在案例2中，第一次和最后一次迭代是混淆的，因为真正的跳跃振幅几乎与FP的振幅直接分离

3.3实验数据应用

我们现在开始将我们的推理方法应用于参考文献[44]. 这些数据包括弱电鱼锥体神经元膜电压波动的体外细胞内记录小吻翎电鳗这些鱼具有主动感应机制，从而产生高频(∼700至1000 Hz）的振荡电场。这种电信号，以及由物体、猎物和同类引起的任何畸变，都是由鱼身上的电受体感应的。然后，这些信息被发送到后脑，在那里它达到了电感应处理的第一阶段，即电感应侧线叶（ELL）。参考文献中的记录[44]分别取自ELL的中央外侧段和中央内侧段（分别取自CLS和CMS）的神经元。为了隔离电压门控离子通道对膜电位波动的影响，用阻断锥体细胞突触传递的药物（CNQX和APV）处理ELL。由此产生的波动完全归因于细胞内本征源，我们称之为膜噪声。这类噪声的主要来源通常被认为是离子通道的随机打开和关闭，即通道噪声[45]. 在这种情况下，我们不能排除其他潜在的贡献，因为在这些细胞中观察到了非平凡的胞体-树突相互作用[46]. 还应注意，通过在电池上施加不同的保持电流，参考[44]记录了不同超极化水平下相对于尖峰阈值的持续膜噪声。

这里感兴趣的是存在被称为光点的大型跳跃状事件，这些事件会突然使细胞去极化（图9（A） ，星号）。尽管参考[44]提出了一个关于这些光点的功能作用的假设，其发生的机制尚不清楚。这一点，再加上有限的数据量，阻碍了这一现象任何有意义的机制模型的发展。然而，这里开发的跳跃-扩散推理方法特别适合于绕过这一知识鸿沟。事实上，由此产生的现象学模型为动态解释可用数据提供了一个有用的工具，而无需依赖约束较差的生物物理机制。例如，我们可以解决这样的问题：模型的某些参数或函数是否随着平均膜电位的变化而变化？

图9

CLS细胞中的膜噪声可以用跳跃扩散SDE建模. (一个)CLS锥体神经元膜电压波动的样本记录（顶部）。保持电流用于保持电池低于峰值阈值20 mV。星号显示了在这条轨迹中发现的四个最大的光点。根据第。2.1，拟合的SDE（底部）的模拟在质量上与原始数据相似（此处\（增量t=1.2\text{ms}\）)。(B类)数据和模拟PDF（分别为黄色曲线和黑点）之间的紧密匹配证实了这种相似性。(C类)尽管在推理过程中没有任何作用，但数据的功率谱（黑色）也与模拟的功率谱相符（黄色）。数据功率谱中的缺口是由于消除了实验伪影造成的

在这里，我们分析了两个CMS和两个CLS细胞的记录，每个细胞都有五个或六个超极化水平：低于阈值的−25到0 mV，水平之间有5 mV的步长。需要使用这些与峰值阈值相关的相对水平来比较可能具有不同阈值的细胞（例如，−67到\（-63~\mbox{mV}\）用于CMS单元[44]). 移除实验伪影后（参见第3.4)，我们总共获得了23条记录道，每条记录道持续约10秒。将我们的推理方法应用于这些记录道，可以在结果模拟和原始数据之间产生良好的拟合（图9（A） ）：PDF的区别仅在于\（O（10^｛-2｝）\）归一化根平方误差和功率谱在彼此的95%置信区间内（图9（B） 和9（C） ）。

通过比较估计的SDE参数和功能，可以进一步了解D̂,λ̂,\（\帽子{问}_{B} \）、和F̂跨越所有迹线。因此，我们看到，例如，CLS细胞增加了它们的跳跃速度（图10（A） ），但不包括跳跃幅度（图10（B） ），因为它们接近阈值。另请注意，我们无法测量CMS细胞的任何显著跳跃成分。相反，这些细胞中的波动可以用纯扩散很好地描述。此外，随着去极化，所有细胞的扩散噪声强度都会增加，这在CMS细胞中更为明显（图10（C） ）。最后，为了将不同的漂移函数与标量测量进行比较，我们将线性拟合应用于F类（如前一节所述）附近(\（{\pm}0.2~\mbox{mV}\）)稳定不动点。这种拟合产生的斜率参数可以解释为测量静息膜电压周围电位函数的宽度或宽度。使用这种测量方法，我们没有发现系统的细胞内趋势，但我们确实观察到细胞类型之间的巨大差异：CLS细胞比CMS细胞具有更广泛的潜在功能（图10（D） ）。

图10

CLS电池增加其速率和噪声强度,但不包括跳跃幅度,当它们接近阈值时,所有细胞在水平上保持稳定的漂移功能. (一个)CLS细胞跳跃率。误差条显示一个标准偏差，假设检测到的点点数为泊松。(B类)光点的平均振幅。误差条显示一个标准偏差，从原始振幅值的1000个自举样本计算得出。我们观察到振幅方差（未显示）也缺乏系统性趋势。(C类)所有单元的噪声强度。误差条显示一个标准偏差，它是根据原始数据增量的1000个引导样本计算得出的。(D类)漂移函数的局部斜率，由\（{\pm}2~\mbox{mV}\）稳定不动点附近的范围。误差线太小，无法在此刻度上看到，但计算为线性最小二乘拟合斜率参数的95%置信区间

3.4数据处理

对于每个单元，原始数据由连续的、60到70秒的阶梯状轨迹组成，以20 kHz采样。每一步都会持续∼10 s，对应于不同的保持电流，该电流用于从先前水平产生5 mV超极化。为了将每个电平的记录分割成不同的记录道，我们首先确定不同保持电流之间的过渡时间。这是通过视觉完成的，因为过渡是明确的，我们省略了这些时间的±0.5秒。在−5和\（0~\mbox{mV}\）水平时，录音中会出现一些尖峰（1到4）。在随后的不应期内，它们被手动从痕迹中去除。

结果记录道的一个显著方面是存在缓慢、大振幅（1 Hz，\（{\sim}1~\mbox{mV}\）)准振荡叠加着更快的随机波动。这种缓慢成分的确切来源尚不清楚，但可能与持续性钠通道有关，这些钠通道已被证明存在于ELL细胞的体细胞和近端顶端树突中[44]并在内鼻星状神经元中产生缓慢的阈周振荡[47]. 无论如何，这些缓慢的振荡超出了这里介绍的方法的范围。因此，应用移动平均滤波器（0.05s窗口大小）来从信号中去除该低频内容。

使用陷波滤波器去除所有60 Hz倍数的线噪声，但数据也被其他频带中的伪影污染，可能来自其他来源的干扰。这在900–3000 Hz中最为突出，但也具有较低的频率，例如100、270和550 Hz。为了解释这个伪影，我们选择了一个900 Hz截止的低通滤波器和以其他问题频率为中心的20 Hz宽带截止滤波器的组合。电生理记录可以由高频测量噪声控制[48]. 在我们的案例中，这被视为PSD在1000 Hz以上变平，因此此处使用的900 Hz截止值不会导致重要生物信号的丢失。

该处理链的最终结果是时间序列，其波动表现为典型的跳跃-扩散过程。然而，我们确实在最小的时间尺度上观察到了显著的高阶相关性(\（\mathrm{O}（\Delta t）\）,\（增量t=50~{\mu}\mbox{s}\）)。为了量化这些相关性，我们使用了爱因斯坦-马尔可夫时间尺度的概念[5]. 这是马尔可夫特性不再适用的时间尺度的度量。随机时间序列通常在小时间尺度上偏离马尔可夫特性，可能是由于噪声源相关性、动力学中存在惯性分量或测量噪声所致[5]. 以下[5]以及[49]，我们通过求τ使其最小化

$$\chi^{2}=\iinit\frac{[P（x{1}，x{2}，x{3}）-P{d} x个_{1} \，\mathrm{d} x个_{2} \，\mathrm{d} x个_{3}, $$

(28)

哪里\（x{1}=x（t）\）,\（x_{2}=x（t+\tau）\）,\（x{3}=x（t+2\tau））、和\（\西格玛^{2}\）是与分子中分布相关联的协方差矩阵的轨迹之和。对于适当的马尔可夫过程，\（\chi^{2}=0\）,∀τ在这种情况下，我们发现\（\chi^{2}\）1.2ms，表明数据的爱因斯坦-马尔可夫时间尺度比采样间隔Δ大一个数量级以上t吨这意味着，在单个观测的时间尺度上，数据的演变具有与马尔科夫描述不相容的历史依赖性。然而，如果我们在较粗的时间尺度上观察数据，例如1.2 ms的马尔可夫-爱因斯坦时间尺度，则马尔可夫特性基本满足。在这种情况下，我们只能希望使用公式(1)作为这些数据的有效模型。为了解决这个问题，我们以1.2毫秒的间隔重新采样数据(∼830 Hz采样率），并获得应用我们的方法的最终时间序列（图。9（A） ，顶部），时间步长等于马尔可夫-爱因斯坦时间尺度。注意，这种情况在概念上类似于朗格文扩散模型（其中粒子的位置本身不是马尔科夫的）仅在特定时间尺度上简化为爱因斯坦模型（其中位置是马尔科夫）[43].

4讨论

在本研究中，我们开发了一个迭代程序，该程序仅基于相关随机过程的实现来恢复跳跃扩散SDE的参数和函数。当跳跃的大小与扩散涨落相当时（情况1），以及当跳跃比扩散涨落大得多时（情况2），验证了这种方法。我们将此方法应用于电鱼锥体神经元中记录的膜电压波动。我们的分析表明，这些数据确实可以表示为跳跃-扩散过程。我们发现锥体神经元在接近尖峰阈值时，其跳跃速度和噪声强度增加，而其跳跃幅度和漂移函数保持不变。

我们的方法依赖于五个主要部分：使用微分Chapman–Kolmogorov方程来估计漂移函数，使用无跳跃段上的二次变量来估计扩散噪声强度，通过增量的阈值交叉检测跳跃，将检测到的跳跃建模为真实跳跃和FP的混合，以及计算用于从检测到的跳跃池中提取真实跳跃统计的FP统计。

虽然我们非参数地估计了漂移函数和真实跳跃幅度分布，但我们的研究确实局限于加性扩散噪声、恒定跳跃率和泊松跳跃的情况。放宽加性噪声假设需要扩散函数的估计方案\（D（y）\）对于纯扩散过程，可以通过估算第二Kramers–Moyal系数直接获得该函数，该系数是根据增量的第二条件矩定义的。评估这一时刻只需要了解跨时间步的条件PDF。然而，对于泊松跳跃扩散过程，参考[31]已经表明，扩散函数实际上可以用增量的第二条件矩、跳跃率和跳跃幅度的第二矩表示。因此，应该可以包括对\（D（y）\）到我们方法的迭代部分（图4)。实际上，可以在每次通过时使用跳跃率和幅度分布的估计来估计扩散函数。此外，我们的分析仅限于跳跃幅度平均比扩散涨落大一个数量级或更大的噪声强度。当扩散波动和跳跃具有相似的平均幅度时，检测到的FP数量变得太大，估计λ和\（Q_{A}\）由于统计波动增加而变得不精确。为了解决这种特殊情况，需要更精细的时间分辨率。

对于恒定跳跃率的假设，应该可以提取一个速率函数\（λ（y））只要年-等式的从属版本(17)可以写入。这将需要一个足够长的数据时间序列，例如生成\（\varGamma_{C}（y）\）然而，放松泊松跳跃的假设将更加困难。真实跳跃的检测概率，\（\varGamma_{B}=\lambda\Delta t），显然需要用适当的表达式进行修改。此外，这里使用的Chapman–Kolmogorov微分的具体形式，等式(24)，取决于泊松跳跃的假设（参见附录)因此，需要根据跳跃过程的精确非泊松性质进行扩展。更具体地说，方程式中的最后两项(24)，它最初是基于泊松跳跃过程的转换率定义的，现在可以从修改后的\（\varGamma_{B}\）注意，对于振幅为零的真跳跃的特殊情况，漂移函数可以直接从增量的第一个条件矩估计，而不依赖于公式(24) [31].

4.1薄膜噪音

在CLS神经元中观察到的膜噪声的异常特征，最初在参考文献[44]并在这里表示为跳跃扩散SDE，可能与电传感处理中的新方法有关。我们在这里进行的分析是通过计算研究这种可能性的第一步。

噪声对神经系统信息处理的积极影响已得到广泛认可[50]. 虽然最初认为通道噪声与突触噪声相比太弱，无法影响神经元的输出统计数据[51,52]，它已经被证明显著影响神经元的可靠性和动作电位计时[47,53,54,55,56,57]. 由于信道噪声源于电压门控离子通道的随机开放，因此已成功地用具有电压依赖转换率的马尔可夫链种群来模拟信道噪声[45]. 然而，为了寻求更具计算效率的模型，人们使用了各种近似方法来将这些马尔可夫链的集体行为建模为简单的扩散SDE[57,58,59,60]（有时称为信道噪声的扩散近似[61,62]，参考扩散近似^三用于突触轰击）。例如，其中一种方法直接在膜方程中引入电流噪声项[57,63]，有效地将阈下电压局部建模为Ornstein–Uhlenbeck过程。因此，我们在观察到的CMS膜噪声（在不同的保持电位下）和纯扩散SDE之间获得良好的匹配可能并不奇怪。在膜噪声由乘法电导噪声更准确地描述的情况下[57]然而，我们可能期望偏离这里使用的简单SDE，类似于扩散近似如何歪曲某些类型突触驱动的阈下电压分布[64].

我们不能完全排除CMS细胞中出现小的、难以检测的斑点的可能性。尽管我们的方法证明能够处理这种情况（第3.2)在这种情况下，有限的可用实验数据使我们无法最终排除CMS膜噪声模型中存在跳跃分量。此外，在这两种类型的细胞中，我们发现噪声强度和保持电位之间呈正相关（图10)。这与在这些相同的细胞中观察到的膜电位变化如何随着去极化而增加是一致的[44]以及大鼠新皮质锥体神经元[65]. 仅涉及Na的简单马尔可夫模型⁺和K⁺通道能够重现这种相关性[66].

CLS神经元中出现的斑点表明，离子通道共同激活，产生突然的去极化电流。它显示在[67]钠通道出现在ELL锥体细胞的簇状或热点中。这可能使膜局部去极化，以充分耦合簇内的通道。或者，如在[68]. 无论具体的耦合机制如何，通常使用的信道间独立性假设[45,57]很可能被这些光点侵犯了。事实上，我们已经成功地将跳跃扩散SDE拟合到CLS膜噪声，这表明在这种情况下也可以应用扩散近似。然而，这种演绎方法需要在动力学方案中对局部通道耦合进行初步描述。

考虑到闪变背后未知的生物物理机制，我们拟合的跳跃扩散模型具有独特的定位，可以解决与其功能作用相关的问题。因此，未来的工作将旨在将我们拟合的跳跃扩散模型作为膜噪声项纳入更完整的CLS细胞模型中[69]. 通过解释与电感应输入相关的突触输入，由此产生的模型可以研究光点协助或影响尖峰的可能性，也许是通过一种类似随机共振的现象。在听觉脑干神经元模型中，随机共振，以及更普遍的随机易化，已被证明由通道噪声介导[51]以及在模型神经元阵列中[70]以及在新皮质锥体神经元模型中由突触噪声介导[71]. 由于短脉冲与AMPA驱动的兴奋性突触后电位具有相似的形状和振幅，这就引出了随机共振在检测微弱电感应信号（如小猎物）中是否起作用的问题。这确实是假设的，但在参考文献中没有明确显示[44]：膜噪声的电压依赖性使得不可能独立于膜电位改变噪声水平、发生率或脉冲幅度。然而，这个假设的价值可以通过用我们拟合的带气泡膜噪声的SDE表示进行数值实验来评估。

最后，尽管我们在这里将我们的方法应用于突触输入完全被阻断的记录，但它可能适用于某些类型的突触输入模式，例如相关轰击。我们还希望将此方法应用于脉冲型电鱼主动感应率的波动，在这种情况下也会发生跳跃事件[72].

附录

我们在这里使用的微分Chapman–Kolmogorov方程的特殊形式，等式(24)，依赖于泊松跳跃的假设。为了完整性，并明确此方程对泊松统计的依赖性，我们提供以下简短推导：

让\（X（t）\）是一个一维连续时间的马尔可夫过程，可能具有不连续的样本路径，并且具有转移概率\（p（x，t|x{0}，t{0}）\）Chapman–Kolmogorov方程具有以下微分形式[42]:

$$\开始{对齐}\frac{\partial p（x，t|x_{0}，t_{0}）}{\paratil t}=&-\frac}\partial}{\pertial x}\bigl[F（x，t）p（x、t|x{0}，t_{0}）\bigr]+\ frac{\ partial^{2}{\protialx^{2{}\bigr[D大[W（x|\tile{x}，t）p（\tile{x}，t|x_{0}，t_{0}）-W（\tile{x}|x，t）p（x，t|x{0}，t_{0}），\结束{对齐}$$

(29)

哪里

$$W（x|\tilde｛x｝，t）\equiv\lim_｛\Delta t\rightarrow 0｝\frac｛p（x，t+\Delta t|\tilde｛x｝，t）｝｛\Delta t｝$$

(30)

等式的第一项和第二项(29)与…的连续部分相关\（X（t）\）在偏微分方程的术语中，常被称为平流项和扩散项[38]. 等式中的最后一项(29)另一方面，表示概率质量如何通过\（X（t）\），作为函数W公司是不同值之间的瞬时转换率x实际上，样本路径连续性表示为\（W（x|\颚化符{x}，t）=0\）[42]在这种情况下，公式(29)简化为福克-普朗克方程。注意，在漂移和扩散函数都消失的情况下，等式(29)简化为统计力学中的所谓主方程[36,73].

为了评估方程(30)，我们首先介绍三个相互排斥且共同详尽的事件：\（E_{0}=\{\mbox{没有跳转}[t，t+\Delta t]\}\）,\（E_｛1｝=\｛\box｛正好一个跃入｝[t，t+\Δt]\｝\）、和\（E_{2}=\{\mbox{}[t，t+\Delta t]\}\中的两个或多个跳跃），因此\（E_{i}\cap E_{j}=\varnothing\），用于\（i\neq j）、和\（\operatorname{Prob}（\bigcup_{i}E_{i}）=1\）从总概率定律，我们得到

$$p（x，t+\Delta t|\tilde{x}，t）=\sum_{i=1}^{3}p（x、t+\Delta t|\tillde{x{，t；E_{i}）\cdot\operatorname{Prob}（E_{i}）$$

(31)

假设不连续性是通过具有参数的泊松过程发生的λ，我们可以使用众所周知的结果[74,75]:

$$\begin{aligned}&\operatorname{Prob}（E_{0}）=1-\lambda\Delta t+o（\Delta t），\\&\operatorname{Prob}$$

(32)

哪里\（o（\增量t）\）比Δ快归零t吨:

$$\lim_{\Delta t\rightarrow 0}\frac{o（\Delta t）}{\Delta-t}=0$$

(33)

在等式中插入总和(31)到等式的极限(30)结果为三个极限之和，与\（E_｛0｝\）,\（E_{1}\）、和\（E_{2}\）:

$$W（x|\tilde{x}，t）\equiv\lim_{\Delta t\rightarrow 0}\sum_{i=0}^{3}\frac{p（x，t+\Delta t|\tilde{x}，t；E_{i}）\cdot\operatorname{Prob}（E_{i{）}{\Delta-t}$$

(34)

其中，由于跳跃事件之间的样本路径连续性，第一项消失\（\lim_{\增量t\rightarrow0}p（x，t+\增量t|\波浪线{x}，t；E_{0}）/\增量t=0\），而第三个根据等式消失(33)\（\lim_{\Delta t\rightarrow 0}\operatorname{Prob}（E_{2}）/\Delta t=0\）.如果根据\（Q_{B}\），则此分布可以定义为\（Q_{B}\equiv\lim_{\Delta t\rightarrow 0}p（x，t+\Delta t|\波浪线{x}，t；E_{1}）\），这导致

$$开始{对齐}W（x|\tilde{x}，t）&=\lim_{\Delta t\rightarrow0}\frac{p（x，t+\Delta t|\tilde{x}，t，E_{1}lambda\增量t+o（\增量t））}{\增量t}\\&=\lambda-Q_{B}（x-\波浪线{x}）。\结束{对齐}$$

(35)

当插入公式(29)，这个产量

$$\开始{对齐}\frac{\partial p（x，t|x_{0}，t_{0}）}{\paratil t}=&-\frac}\partial}{\pertial x}\bigl[F（x，t）p（x、t|x{0}，t_{0}）\bigr]+\ frac{\ partial^{2}{\protialx^{2{}\bigr[D大]\\&{}-\lambdap（x，t|x_{0}，t_{0}）+\lambd\int Q_{B}（x-\tilde{x}）p（\tilde}x}，t|x{0}，t_{0}）\，\mathrm{D}\ tilde{x}。\结束{对齐}$$

(36)

如果我们假设时间齐次漂移函数、加性噪声和\（Q_{B}\），我们恢复方程式(24).