风险预测的空间模型和协助巴基斯坦消灭脊髓灰质炎病毒的次国家优先次序

摘要

背景

巴基斯坦是仅有的三个脊髓灰质炎病毒仍然流行的国家之一。对于巴基斯坦根除脊髓灰质炎方案来说，确定高危地区对于确定干预目标和分配有限资源至关重要。

方法

使用分层贝叶斯框架，我们开发了一个空间泊松-障碍模型，以联合建模一个或多个麻痹性脊髓灰质炎病例的概率，以及在疫情爆发时检测到的病例数。使用免疫接种不足率、常规免疫接种率、人群免疫接种率以及季节性和病史来预测未来的病例风险。

结果

使用前6个月的指标和模型的估计系数预测每个地区6个月内的预期病例数。在过去3年的案例中，根据接收器工作特性（ROC）曲线下的面积测量，该模型实现了平均90%的预测精度。

结论

巴基斯坦许多关键水库地区的脊髓灰质炎病毒风险大幅下降。该模型的结果已被用于优先考虑巴基斯坦的次国家地区，以接受额外的免疫活动、额外的监测或其他特殊干预。

背景

全球根除脊髓灰质炎倡议自1988年启动以来取得了巨大成功。在撰写本文时，只有巴基斯坦、阿富汗和尼日利亚仍然是脊髓灰质炎的地方病，2016年仅记录了37例1型野生脊髓灰质炎病毒（WPV1）病例。2016年巴基斯坦报告的20例病例是一个日历年内历史最低的病例数，与2015年相比减少了63%。然而，传播仍在相当大的地理范围内发生，2016年八个省中有四个省报告了WPV1病例。巴基斯坦约有2500万名5岁以下儿童[1]这对分配有限的资源提出了挑战。随着该计划接近零病例的目标，确定最有可能感染的地区并优先考虑这些地区的干预措施是该计划的优先事项，并应加快根除的步伐。

在世界卫生组织（WHO）东地中海地区，GPEI的关键战略包括（1）实现至少三剂口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的高覆盖率，（2）实施补充免疫活动（SIAs），以及（3）使用世卫组织标准定义开展敏感流行病学和实验室监测[2]. 巴基斯坦于1994年开展了第一次SIA，并于1995年开始了急性弛缓性麻痹（AFP）监测[三]. 自20世纪90年代以来，巴基斯坦的病例负担急剧下降，但由于常规免疫接种率低和安全问题，前两项GPEI战略的持续实施一直具有挑战性。截至2012年，巴基斯坦只有53%的儿童接种了所有基本疫苗，包括卡介苗-盖林、麻疹和三剂脊髓灰质炎和白喉、百日咳和破伤风，俾路支省和信德省的省级接种率分别低至16%和29%[4]. 此外，联邦直辖部落地区（FATA）和开伯尔-普赫图赫瓦（KP）的疫苗接种禁令和安全限制，以及FATA、俾路支省、，自2008年以来，信德省定期限制该计划在受冲突影响地区持续实施人口覆盖率高的社会影响评估[5]. 这些方案挑战导致了少数免疫接种不足（少于三剂口服脊髓灰质炎疫苗）的儿童，并使传播得以持续。

自2011年以来，巴基斯坦计划一直在实施和加强国家根除脊髓灰质炎紧急行动计划，以改进管理和问责战略，突出核心传播库，并确保该计划创建和使用高质量数据[5,6]. 为了帮助确定国家以下地区方案干预的优先次序，我们开发了一个空间模型，以估计巴基斯坦155个地区未来野生型脊髓灰质炎病毒感染病例的风险。先前的研究强调了空间风险模型在指导脊髓灰质炎规划干预方面的实用性，例如预测尼日利亚未来WPV1病例风险地区的准确率为86%[7]. 这些模型指导了国家以下地区免疫规划的优先次序以及外地技术和行政人员的分配。空间风险模型是根据其预测病例位置的准确性进行统计评估的，它的使用在方法上偏离了编制疾病风险规划指标、根据专家意见分配权重以及线性组合成风险评分的通用方法[8,9]. 不幸的是，空间风险模型之前还没有应用于巴基斯坦野生动植物病毒的风险建模。在本文中，我们将描述我们为模拟巴基斯坦地区未来WPV1病例的风险所做的努力，并描述伊斯兰堡国家应急行动中心（N-EOC）如何将这些努力纳入2016-2017年NEAP，以优先考虑巴基斯坦地区。

方法

数据描述

我们的建模工作依赖于巴基斯坦AFP监测数据，该数据由世卫组织管理，是麻痹性脊髓灰质炎病例信息的来源。AFP病例是通过巴基斯坦广泛的监测网络确定的，该监测网络依靠被动和主动（扫描和病例搜索）监测，在地区、省和国家各级进行监督[6]. 然而，AFP可由WPV以外的许多病毒引起[10]. 对于每个儿童AFP病例，初始调查包括两个粪便样本（待检测脊髓灰质炎病毒）、人口统计学、瘫痪发病日期、通过RI的OPV病史以及SIA，以及临床症状。在我们的分析中，发现WPV1阳性的AFP病例被视为感兴趣的结果，发现未感染脊髓灰质炎的AFP，即非脊髓灰质AFP（NPAFP），被视为来自人群的随机样本[11,12,13]. 年发病率达到每10万名15岁以下儿童中有2名或2名以上NPAFP的监测系统被认为足以检测到循环中的WPV1[14].

统计方法

利用NPAFP剂量历史，我们构建了地区级疫苗接种率的估计值，例如零剂量RI（从RI接受零剂量OPV）和免疫不足（定义为从出生到AFP调查期间接受三剂或更少剂量OPV的儿童）。然而，在我们的数据中，每个地区在6个月内观察到的NPAFP数量可能很小，从0到74不等，这导致了6个月期间的差异，这在考虑5岁以下儿童时是难以置信的。为了缓解这个问题，我们使用了带有时间结构的时空交互的分层贝叶斯时空模型[15]生成地区级疫苗接种率的平滑估计。简单地说，时空模型借用了空间和时间上的信息，以估计从中提取观测数据的潜在速率。有关型号规格和交互选择的更多详细信息，请参阅附加文件的第1节1.

最初为尼日利亚北部开发的动态免疫模型[16]使用巴基斯坦特有的疫苗功效实施[13]估计地区人口免疫水平。免疫模型使用分层贝叶斯模型，利用NPAFP病例报告的年龄和SIA剂量来估计地区级、年度、特定年龄的SIA覆盖率。然后，一个假设的队列通过真实的SIA日历进行，体验估计的特定年龄SIA年覆盖率和疫苗类型。结果是对五岁以下人群免疫水平的月度地区血清型特异性估计，这是每个六个月期间的平均值。

自2003年以来，巴基斯坦的脊髓灰质炎发病率很低，且在空间上存在异质性，在6个月的地区级观察中，91%（4185人中有3804人）报告的野生型脊髓灰质病毒1型病例为零。为了解释这个大量的零，我们实现了一个空间泊松-障碍模型[17]使用分层贝叶斯框架。泊松-跨栏模型明确建模了我们预期在没有传播病毒的地区使用贝努利分量的零病例的过量观测值，以及至少给出一个具有截断泊松的病例总数。在6个月期间，一个地区至少有一个WPV1病例的概率（伯努利）和至少一个病例的WPV1总病例数（截断泊松）被联合建模为前一时期协变量的函数，即一组独立的空间结构随机效应，也称为卷积模型[18]以及观测级随机效应，以解释过度分散。值得注意的是，为独立的区域随机效应分配了一个双变量先验分布，以允许区域级贝努利模型和截断泊松模型之间的相关性。WPV1病例的预期数量被定义为至少一例WPV1的概率与至少一例给定的WPV1患者的预期数量的乘积，用作风险度量。类似的建模方法已用于预测尼日利亚的WPV1和WPV3[7]. 完整的建模细节，包括之前的发布规范，可以在附加文件的第2节中找到1.

模型选择分两个阶段进行。在第一阶段，我们基于64个季节性组合（淡季为1月至6月）、1型脊髓灰质炎病毒疫苗衍生免疫、免疫不足分数、零剂量RI分数、最近邻区病例（定义为前6个月邻区麻痹性WPV1病例，平方根转换）拟合模型，贝努利部分的近期病例（定义为麻痹性WPV1病例和平方根变换），在截断泊松模型中只有随机效应，并选择了最小化偏差信息标准（DIC）的模型[19]. 在第二阶段，我们为伯努利部分包括选定的协变量，并考虑模型截断泊松部分的所有协变量组合，然后再次选择使DIC最小化的协变量。

通过将我们的预测与实际数据进行比较，评估了我们模型的预测准确性。所选模型首先使用2003年至2009年前6个月的数据进行拟合，然后用于预测2009年下半年的病例。在随后的每个6个月期间，使用所有历史数据重复该程序，并根据2003年至2016年前6个月的数据对2016年下半年进行最终预测。对于每组预测，计算接收器操作员特性（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）。ROC曲线的AUC是总结ROC曲线形状和位置的单个值，并具有有用的解释，即随机选择的有病例的地区比随机选择的无病例的地区风险得分更高的概率[20,21]. AUCs介于0.7和0.9之间表示预测能力适中，AUCs高于0.9表示预测能力强[22].

所有建模均在R 3.2.1中完成[23]. 使用RStan通过马尔可夫链蒙特卡罗拟合SIA覆盖模型[24,25]. 使用综合嵌套拉普拉斯近似（INLA）拟合用于平滑接种率的时空模型和空间泊松-跨栏模型[26,27]在INLA包中实施[28,29]，为这些类型的时空模型提供了一种快速准确的替代马尔可夫链蒙特卡罗方法的方法[15,30,31,32].

结果

估计剂量史和疫苗衍生免疫

2003年1月至2016年6月，巴基斯坦AFP监测收集了43301例NPAFP病例的数据，2003年至2016年，平均年发病率从每10万名5岁以下儿童4.3例增加到11.4例。符合NPAFP疫苗接种剂量历史数据的时空平滑模型表明，零剂量RI和免疫不足率（少于三次剂量）在巴基斯坦具有高度异质性（图1和2)。旁遮普省、信德省和KP省大多数地区的零剂量RI和免疫不足率较高，西部各省、俾路支省和FATA最低。零剂量RI率通常高于免疫不足率，这表明RI存在明显差距。我们的动态免疫模型表明，巴基斯坦各地的免疫力在空间和时间上都是可变的（图三)由于SIA覆盖率和每种血清型的疫苗效力的差异，疫苗之间的差异[13].

图1

2016年1月至6月零常规免疫（RI）剂量平滑估计图（左），以及2003年至2016年巴基斯坦联邦直辖部落地区（FATA）开伯尔区观察到的零RI率平滑模型示例（右）

图2

2016年1月至6月免疫不足部分的平滑估计图（左）和2003年至2016年开伯尔区观察到的免疫不足部分平滑估计图

图3

根据动态免疫模型估算的截至2016年6月30日的1型脊髓灰质炎病毒疫苗衍生人群免疫地图（左），以及2003年至2016年开伯尔补充免疫活动日历的动态免疫轨迹和95%可信区间（右）。横轴上的虚线表示SIA的时间，颜色表示SIA中使用的疫苗，其中mOPV1表示血清1型的单价口服脊髓灰质炎疫苗（OPV），bOPV表示血清1和3型的二价OPV，tOPV表示三价OPV（血清1-3型），IPV是脊髓灰质炎灭活疫苗

协变量与WPV1病例的相关性

跨栏模型的伯努利和截断泊松部分达到最低DIC的模型如表所示1相关性正朝着预期的方向发展，高季节、高免疫不足率、近期病例和近期邻近病例与至少一例病例呈正相关（比值比大于1），较高的人群免疫率与发病概率较低相关。至少一个病例的病例数最好用旺季、免疫不足率、零剂量RI率、近期病例和近期邻近病例来描述。正如预期的那样，季节、免疫不足率、零剂量RI率和最近的邻近病例与病例呈正相关（相对比率高于1）。

表1最终风险模型所选协变量的后验中位数和95%可信区间

预测性能

我们所选模型的预测精度很高（图4)。AUC值始终高于0.8，通常高于0.9。在过去3年中，AUC范围为0.84至0.97，平均值为0.90。此外，由50个风险得分最高的地区组成的名单的敏感性，即过去3年内，病例排名前50的地区的比例，在0.78至0.97之间。除2012年下半年外，这两项指标总体表现良好，KP的病例数超过了我们模型的预测。

图4

曲线下的区域，即随机选择的有病例的地区比随机选择的无病例的地区具有更高风险评分的概率，用于根据2003年至观察数据（左）和敏感性前6个月的模型数据预测各地区的WPV1病例，或真阳性率，包含每个时间点前50个高风险地区的列表（右）

WPV1的预测风险

沿着KP、FATA和俾路支省（与阿富汗接壤）、信德省北部和卡拉奇附近地区，至少发生一例WPV1病例的概率最高（图5)。在免疫力低、人口多的地区，预计至少发生一例病例的病例数最高，这主要取决于人口规模和人口免疫力。最终风险评分，定义为预期案例数，并在附加文件第2节中描述1，表明在奎达区块（奎达、皮申和K.Abdullah区）、信德省北部和卡拉奇附近，与阿富汗接壤的边境沿线是风险最高的地区。

图5

2016年7月至12月，至少一个病例的概率（左）、至少一个案例的预期病例数（中）和总体风险评分（预期病例数）（右）

风险模型的项目影响

N-EOC与省级EOC合作，使用模型的结果评估项目的总体风险状况。为了操作风险建模结果，结合此处描述的建模结果、基因测序结果（包括从环境和健康儿童粪便样本中分离出的病毒）以及当地对地区和联邦委员会访问和安全状态的了解，以及巴基斯坦境内和阿富汗边境地区的社会文化联系，将155个地区划分为四级（图6)。一级代表巴基斯坦被视为脊髓灰质炎病毒“核心宿主”的前11个地区。通过基因测序数据，有强有力的证据表明，WPV的本地谱系在核心水库中持续循环至少2年[6]. 二级地区由接下来的33个地区组成，这些地区被视为高风险地区，而三级地区则被视为脆弱地区。第四级包括所有其他地区。表2显示了层级分类对免疫接种和部署的操作策略的规划影响。

图6

将纳入2016-2017年巴基斯坦消灭脊髓灰质炎国家紧急行动计划的最终风险等级分类，插图中为卡拉奇。这个最终列表包含了建模输出、基因测序结果以及访问和安全的本地知识

表2 2016年7月至2017年6月各地区风险分类的方案影响

讨论

我们的结果表明，季节性、免疫力、免疫不足率、近期病例和邻近地区的近期病例是至少一例WPV1病例的最预测因素。根据季节性、免疫不足率、零放射免疫剂量率、近期病例和近期邻近病例，对至少发生一例病例的病例数进行类似预测。所有关联的点估计值都朝着预期的方向发展，即免疫力和剂量史降低，以及近期病例与病例风险增加和更大疫情相关。

我们的建模工作表明，2014年的大规模疫情和过去两年来的最新改善可以用FATA和KP省主要由SIA驱动的人口免疫来描述。例如，从2010年开始，KP中血清型1和2的免疫力急剧下降，部分原因是SIA覆盖率下降（尽管运动频率很高）。此外，由于罕见的三价口服脊髓灰质炎疫苗运动，2型免疫下降，而1型免疫下降是因为SIA主要使用二价和三价口服脊灰病毒，其对1型脊髓灰质炎疫苗的效力低于单价口服脊髓空洞炎疫苗。最后，2015年开始的改善是由于FATA军事干预推动了疫苗接种者准入的改善[33].

根据2016年5月最终确定的2016-2017年《国家环境行动计划》中的建议，除了涵盖所有地区的五个国家级bOPV SIA外，一至三级地区还参与了四个bOPV SI。此外，一级地区扩大了以社区为基础的疫苗接种战略，该战略雇用当地个人，主要是被认为更容易接触家庭儿童的妇女，作为社区内的永久疫苗接种者。在2016年7月至12月的6个月期间，44个一级和二级地区中只有两个地区发生了病例（每个地区一例），这充分反映了针对这些地区的努力。在此时间段内报告病例的其他三个县中，有两个被归类为四级县（四级县中五个县中有四个），尽管它们在风险模型中排名前30；从建模和规划的角度来看，KP省北部剩余的四级区将被视为相对令人惊讶。我们强调，即使是四级地区也受到了相当大的项目关注，2016年计划设立五个SIA。

我们的方法确实有几个局限性。我们开发了一个6个月时间尺度的模型，该模型与编程相关，但与估计的大约1个月脊髓灰质炎病毒感染期不一致[34]. 此外，我们对观察到的仅占WPV1感染约0.5%的WPV1麻痹病例进行了建模[35]. 如果由于监测失败、年长儿童或成年人的粘膜免疫功能减弱导致循环沉默，则这种病例的缺失可能会产生误导[36,37]或者，正如在以色列观察到的那样，由于只使用灭活脊髓灰质炎疫苗，体液免疫率高，导致粘膜免疫低下[38]. 最后，协变量不能很好地解释的区域将具有随机效应捕获的较大剩余风险，并且由于这些风险在时间上是不变的，尽管指标有所改善，但我们可能会高估具有长期WPV1病例历史的区域的风险。

2009年，巴基斯坦项目启动了环境监测（ES），以补充AFP监测。自2009年以来，该项目已从6个地点的47个样本增长到2016年覆盖33个地区的62个地点的648个样本[14,39]. 由于ES随着时间的推移有选择性地扩大部署，以及对ES阳性的独特解释（这意味着至少有一种感染），ES数据不容易被包括在我们当前的建模框架中作为预测因子。同样，由于采样位置是根据持续感染的历史选择的[39]如果将阳性样本作为结果纳入，我们预计阳性样本将主要加强有病例史地区的高风险状态。我们基于案例的统计模型的一个局限性是，没有一种简单的方法将ES数据合并为预测值或结果。替代方法，如包含遗传信息的传播模型或包含ES和AFP相对敏感性的统计模型，可能更适合合并ES数据。然而，尽管ES没有明确包括在WPV1病例的风险模型中，但在该计划中广泛使用ES来确定传播率较低的感染地区，并且对于评估根除进展至关重要。

尽管存在局限性，但我们的建模方法提供了一个原则性框架，用于对区域进行风险分类排序，并通过AUC和敏感性进行了衡量。实际上，风险分析通常将相同的一级地区确定为N-EOC成员的程序知识和科学直觉的集合，建模方法的最大影响是促进那些根据免疫状况看起来容易感染但尚未感染过WPV1病例的地区，低（高）风险层。这些宣传活动通过在其他地区部署基于社区的疫苗接种战略和扩大四个次国家SIA的地理范围，影响了资源的分配。此外，该方法提供了一种量化绝对风险和风险随时间变化的度量标准，但仅凭案例或直觉并不总能很好地捕捉到这一点。

结论

这项研究首次使用空间模型进行风险预测和次国家优先排序，以帮助巴基斯坦根除脊髓灰质炎。这种风险建模方法已应用于野生型脊髓灰质炎病毒1型（WPV1）病例史和国家预防小儿麻痹症计划（NPAFP）剂量史，以生成巴基斯坦境内的风险预测和地区排名表，随后被巴基斯坦国家EOC用于帮助将地区划分为风险等级，作为其消灭小儿麻痹症国家行动计划（NEAP）的一部分。这一方法将有助于最大限度地发挥巴基斯坦消灭脊髓灰质炎工作可用资源的影响。