高级生理学和病理生理学：对重症监护医学的意义和相关性

摘要

细胞缺氧是危重病患者受伤的基本机制。研究人体对低压导致的缺氧反应定义了高空医学和生理学领域。一种新的范式表明，对极端环境挑战（例如，低压缺氧、高压、微重力、寒冷、炎热）的生理和病理生理反应可能与危重病中的反应类似。本综述探讨了人类对高原缺氧的反应可作为探索危重病病理生理学要素的一种手段。

介绍

低氧血症是危重病的常见后果。危重病中的低氧血症可能由换气不足、通气/灌注不匹配、右向左分流或肺泡毛细血管膜扩散受限引起。低氧血症my也会因呼吸低分数吸入氧张力而发生；例如，在高海拔。组织缺氧（细胞或线粒体氧可用性降低）可能是低氧血症的结果，也可能是心输出量减少或红细胞浓度降低（贫血）导致氧气输送减少的结果。组织缺氧也可能与全身炎症反应综合征相关。这可能是由于与微循环功能障碍相关的组织氧输送减少，或可能通过细胞能量途径和线粒体功能的改变而发生，导致利用可用氧的能力下降，这一现象称为细胞缺氧[1].

相反，组织缺氧可能引发并维持危重症的许多方面。缺氧上皮细胞激活释放肿瘤坏死因子α和IL-8，导致血管通透性和IL-6（急性期反应的主要细胞因子）释放的病理性增加[2]. 缺氧介导的细胞死亡将产生炎症反应，进一步使危重症的级联持续下去。此外，心肌组织缺氧可能损害收缩功能，从而减少总血流量，进一步加剧整体组织缺氧[三].

长期来看，对持续低氧血症和组织缺氧的反应可能是有害的。例如，在生活在2500米以上的当地人或长寿居民中发生的Monge病（慢性高原病）中，过度红细胞增多加上缺氧性肺血管收缩可能导致肺动脉高压和肺心病，导致充血性心力衰竭[4,5]. 然而，时间也可能允许有益的适应过程，使个体能够在严重组织缺氧的情况下生存下来，而在更严重的情况下，这种缺氧可能是致命的。

低氧适应发生的机制尚不清楚。此外，在危重病的背景下探索这些机制是困难的。危重病患者构成异质群体；入院前患者的特征（例如年龄、健康状况、合并症）和诱发疾病（例如创伤、感染、缺血事件）差异很大。此外，许多病理和生理过程同时发生，仅将疾病的一个特征（组织缺氧）的原因和影响区分开来是极其困难的。然而，无论何种原因，组织缺氧都可能存在缺氧适应过程，研究健康个体通过攀登高海拔逐渐暴露于缺氧环境中可能会揭示危重患者缺氧适应过程的本质。换言之，把知识“从山腰带到床边”是可能的。与在重症监护病房观察到的情况相比，这种方法具有相对均匀的研究人群和环境挑战的优势，以及“病前”信息和功能水平的可用性。最后，该方法还为患者缺氧实验提供了一种伦理替代方案；所有相关人员都愿意参与攀登或徒步旅行，因此他们会暴露在缺氧环境中。

高级生理学和病理生理学

对流层是大气层的最低部分，覆盖着地球的整个表面。在对流层内，气压随着海拔高度（海平面以上的垂直高度）的增加而下降。空气中氧的浓度保持不变，因此，随着大气压的降低，氧的分压成比例地降低。这种情况称为低压缺氧。作为参考，珠穆朗玛峰大本营海拔高度（5300米）的氧气分压约为海平面值的一半。珠穆朗玛峰的山顶是地球表面海拔8850米的最高点，氧气分压约为海平面值的三分之一。

高原生理学可分为低压缺氧（对缺氧的急性反应）引起的短期变化研究和长期适应和适应研究。在极端高度（例如8000米以上）急性暴露于周围大气中会迅速致命[6]. 适应是一系列有益的过程，低地人类通过这些过程对氧气分压的降低做出反应。这些变化倾向于降低氧分压从环境空气到组织的梯度（典型的氧级联），并与导致高原疾病的病理变化不同。适应高海拔描述了在低压低氧环境中自然选择导致的几代人发生的变化，这在一些高海拔居民群体中可以观察到。

高海拔疾病可分为影响低地或高地居民上升到高于其习惯海拔高度的急性综合征和影响长期居住在高海拔地区的个人的慢性疾病。成人高原急性综合征有急性高原反应、高原肺水肿和高原脑水肿。

缺氧和炎症是损伤的机制

缺氧符合病原体标准[7]用于急性高原疾病。急性高原病、HAPE和高原脑水肿的发病率和严重程度与上升速度和获得的最大高度有关，这表明易感人群存在剂量-反应关系[8]. 然而，许多研究也表明炎症可能在高原疾病的发病机制中起作用[8–16]. 几项研究未能令人信服地证明急性炎症反应与急性高原病的发生之间有任何关联[12,15,17]. 另一方面，许多研究表明，患有先前存在的炎症疾病（例如腹泻病、上呼吸道感染）的人更容易患急性高原疾病（即急性高原疾病发生在低海拔地区或上升速度较慢）[8,13,14,18]. 这种模式与摩尔和摩尔的“两次打击模式”相一致，即一次侮辱可以使身体对二次侮辱（例如，严重创伤后出现缺氧和低血容量）产生更严重的反应[19].

HAPE的最初发病机制被认为是不均匀的缺氧性肺血管收缩，导致肺毛细血管应激性衰竭和正常左心房压力下的高渗透性水肿[20]. 虽然HAPE早期的肺泡液没有显示炎症激活[21]，来自已建立HAPE的个体的支气管肺泡灌洗液具有高水平的炎症细胞和介质[9,10,16]. 在现场进行支气管肺泡灌洗时，HAPE患者的细胞总数显著增加，以巨噬细胞为主，细胞因子水平升高，包括IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α[10].

在HAPE后期住院患者中，中性粒细胞的比例增加，观察到的炎症过程在程度和模式上与重症监护室的急性呼吸窘迫综合征相似[9]. 炎症成分的发展可能改变HAPE的自然病史；有趣的是，HAPE（和高原脑水肿）的恢复时间似乎与病程有关。这可以通过假设来解释，在早期HAPE中，机械毛细血管应力衰竭导致肺泡内液体积聚，缺氧缓解将降低肺动脉高压，水肿将迅速缓解。在更成熟的HAPE中，出现了严重的炎症，解决需要逆转炎症状态，并且需要更多的时间。危重病患者可能会出现类似的损伤模式：在进入危重病护理之前，在病房中长时间复苏效果不佳的患者通常比那些在最初受辱后迅速复苏的患者恢复时间长得多。研究缺氧和炎症之间的相互作用，作为缺氧环境中健康个体发生损伤的机制，有可能提高我们对危重病患者中这些相互作用的理解。

缺氧的生理和代谢反应：增加输送或减少利用

与亚急性低压缺氧相比，急性缺氧后的反应模式与危重病不同阶段的反应模式存在相似之处。

对急性低压缺氧的生理反应有助于增加向组织的氧气输送：通气、心输出量和血红蛋白浓度增加（血红蛋白浓度最初因血液浓度而增加，后来因红细胞生成增加而增加）。同样，教科书中关于适应低压缺氧的范例强调了增加氧气流量的机制的发展（增加通气量、心输出量、氧气携带和毛细血管）[6].

然而，这些观察结果并不能充分解释个体对低压缺氧环境耐受性的差异。基线心肺功能（最大耗氧量）和对慢性缺氧反应的变化都不能解释个体在适应长期缺氧方面的差异[22]或高空性能[23]. 最大耗氧量、最大心率和中风量均减少[24]驯化后，尽管血氧含量正常化至海平面值（血红蛋白浓度增加）[25]. 此外，适应环境的个体呼吸纯氧（导致含氧量高于海平面时的含氧量）不会将最大耗氧量恢复到海平面值[26]. 这些令人惊讶的发现表明，氧气携带并不是高空最大耗氧量的限制因素。这可能与中枢神经系统对最大运动能力的限制、组织内氧流量的限制或细胞代谢的下调相一致。

一个由经验证据支持的替代模型表明，与氧气输送无关的机制可能发挥更大的作用：该替代模型提出，驯化不仅通过增加氧气流量实现，还通过减少利用率实现。因此，部分环境适应可能通过氧输送的改变来调节，也可能通过细胞氧需求的减少来调节，可能通过冬眠/昏迷或预适应途径，或通过提高代谢底物的使用效率。事实上，低氧耐受系统很少激活厌氧代谢，但倾向于降低能量转换状态，并减少昂贵的细胞活动，如离子泵和蛋白质转换[27]. 在这方面，值得注意的是，其他耐低氧物种往往通过减少需求（冬眠、降低代谢率）而不是增加供应来适应缺氧[27].

这些机制在危重病中是否可以并行？现有的经验数据表明可能是这样的。在危重病早期（例如严重脓毒症、围手术期或严重创伤），线粒体和代谢活性高[28]增加供氧量（或在有证据表明供氧水平降低的情况下保持正常供氧量）可降低随后的死亡率[29–35]. 相反，在已确诊的危重病中，增加供氧最多也无益，甚至可能增加死亡率[34–37]. 在已确定的危重病中，线粒体活性和氧化磷酸化降低[28]; 正如这些效应可能有助于适应低压缺氧一样，辛格及其同事提出，这种“代谢需求减少”可能会对危重疾病的细胞缺氧提供保护[38].

在危重病和高原缺氧期间，急性反应似乎是通过增加氧气输送来弥补组织缺氧（与战斗或飞行反应一致），而长期反应似乎侧重于减少利用率，可能是通过冬眠/晕厥，通过“预处理”现象[39]或通过提高氧气利用效率。

通过研究暴露于高海拔缺氧环境中的人类来探索这些差异，有可能确定已确立的危重病的重要机制，并可能改变我们的治疗重点，提高氧气利用效率，而不是改善输送。与此模型相一致的是，有人建议，与血管紧张素转换酶（ACE）多态性基因型II相关的海拔表现的改善（见下文）可能与氧利用效率的改变有关[40].

基因、缺氧和适应

正如危重病的结果一样，个体之间在高原表现和对高原疾病的易感性方面存在很大差异。这种表型变异是遗传变异的结果，选择“有利的遗传变异”可能是长期高地居民与低地人口相比生理上的根本差异的基础。藏族原住民数百代以来一直居住在高海拔地区，而西藏的汉族居民在过去60年中是从低地地区迁移过来的。与汉族人相比，藏族人的最大摄氧量和肺活量更大[41]，肺泡-动脉氧梯度降低[42]出生时和出生后4个月内动脉血氧饱和度较高[43]和子宫动脉血流量增加[44]降低宫内生长率和低出生体重儿的发病率[45]. 与低地居民相比，南美洲安第斯原住民也注意到了其中一些变化[46].

在升到高海拔的低地人中，已经确定了遗传差异，这些差异赋予了他们在高海拔的表现优势。与ACE水平降低相关的人类ACE基因插入变体纯合的个体似乎在海拔地区表现更好[47,48]. ACE多态性与急性和慢性高原疾病的关联更为复杂。在日本（低地居民）人群中，HAPE耐药组和HAPE易感组之间的插入/缺失等位基因分布没有差异，尽管患有D等位基因的个体在发展为HAPE时肺血管阻力较高[49]. 这与在Kyrghyz（高地居民）人群中进行的研究形成了对比，该研究表明，高海拔肺动脉高压与ACE基因插入（I）等位基因有关[50,51]. 也有数据表明，内皮型一氧化氮合酶基因的变体可能与海拔适应有关。一氧化氮在肺部合成，参与肺血流量的调节。居住在高海拔地区的当地居民呼出的一氧化氮水平较高[52]. 在日本受试者中，导致一氧化氮合成减少的内皮型一氧化氮合酶基因多态性与HAPE敏感性增加有关[53]. 然而，在白种人中，当比较HAPE易感个体和HAPE耐药个体时，发现一氧化氮合酶基因型频率没有差异[54]急性缺氧时肺动脉收缩压与一氧化氮合酶基因型也无相关性[55]. 与非谢尔巴低地居民相比，尼泊尔夏尔巴人一氧化氮合酶基因多态性与低一氧化氮活性相关，其频率增加[56]. 与其他基因系统的相互作用可能是不同组中观察到的ACE基因插入等位基因和一氧化氮合酶基因等位基因的对比效应的原因。

如果本综述开始时提出的范式具有有效性，那么可以预期，对高原表现有利的基因可能与危重病患者的预后改善有关。与这一假设相一致，ACE基因插入等位基因不仅与高原表现的改善有关，而且与急性呼吸窘迫综合征的低死亡率有关[57,58]，改善了儿童脑膜炎球菌败血症的预后[59]改善早产的心肺反应[60].

结论

细胞缺氧是危重病的基本因素。研究人类对低压缺氧的反应可能会对危重病的病理生理学提供重要的见解。