临床综述：严重疟疾

摘要

疟疾是一种医疗紧急情况，因为如果没有及时和适当的治疗，它可能会迅速发展到并发症和死亡。严重疟疾几乎完全是由恶性疟原虫尽管在重症监护和抗疟治疗方面取得了进展，但输入性疟疾的发病率仍在增加，病死率仍然很高。临床恶化通常在发烧后3-7天出现。并发症涉及神经、呼吸、肾脏和/或造血系统。代谢性酸中毒和低血糖是常见的全身并发症。静脉注射奎宁和奎尼丁是严重恶性疟疾初始治疗中使用最广泛的药物，而青蒿素衍生物目前被推荐用于奎宁耐药病例。一旦患者临床稳定并能够吞咽，应立即进行口服治疗。血管内容量应保持在最低水平，足以进行充分的全身灌注，以防止急性呼吸窘迫综合征的发生。肾脏替代治疗应尽早开始。换血被建议用于治疗严重疟疾和高寄生虫血症患者。对于早期诊断，至关重要的是要考虑每一位有疟疾流行地区旅行史的发热患者的疟疾。

介绍

疟疾仍然是一个毁灭性的全球卫生问题。据估计，全球每年有3亿至5亿人感染疟疾，每年导致150万至270万人死亡[1,2]. 由于前往疟疾流行地区的全球旅行和移民人数增加，发达国家输入性疟疾病例的发病率上升。预计每年约有1万至3万名来自工业化国家的旅行者感染疟疾[三]. 此外，耐药恶性疟原虫疟疾继续蔓延，目前几乎涉及世界所有地区。越来越多的旅行者接触到耐药疟原虫。

疟疾是由该属专性红细胞内原生动物引起的疟原虫。人类可能感染以下四种物种中的一种（或多种）：恶性疟原虫,间日疟原虫,P.椭圆形、和疟原虫.疟原虫主要通过受感染女性的叮咬传播按蚊蚊子，但感染也可能通过接触受感染的血液制品（输血疟疾）和先天性传播而发生。在工业化国家，大多数疟疾病例发生在从疟疾流行地区（输入性疟疾）返回的旅行者、移民或军人中。例外的是，通过蚊子进行局部传播（本土疟疾）。

在过去几年内从流行地区返回的不明原因发热或临床恶化的患者中，疟疾必须纳入鉴别诊断。此类案例的评估应始终包括全面的旅行历史记录。疟疾认识和适当治疗的延误增加了发病率和死亡率[4]. 本文综述了严重疟疾的临床表现、实验室检查结果、诊断和治疗。

疟疾的特征

生命周期和形态

当受感染的按蚊吸血时，会将子孢子接种到血液中。在一小时内，子孢子进入肝细胞并开始分裂为红细胞外裂殖子（组织裂殖体）。对于间日疟原虫和卵形P被称为催眠剂的休眠形式通常在肝脏中保持静止，直到稍后；恶性疟原虫不会产生裂殖孢子虫。一旦裂殖子离开肝脏，它们侵入红细胞并发育成环状、空泡状和单核的早期滋养体。一旦寄生虫开始分裂，这些滋养体就被称为裂殖体，由许多子体组成（血裂殖子）。最终，受感染的红细胞被裂殖子溶解，随后侵入其他红细胞，开始新的分裂原周期。每个循环的持续时间恶性疟原虫大约48小时。在非免疫人类中，感染每一周期都会放大约20倍。经过几个周期后，一些裂殖子发育成配子细胞，即疟疾的有性阶段，无症状，但对蚊子具有传染性[5].

产前和潜伏期

在非免疫个体中恶性疟原虫感染，中位潜伏期（从接种子孢子到检测到寄生虫血症的时间）为10天（范围5-10天），中位孵化期（从感染子孢子到出现症状的时间）是11天（范围6-14天）。潜伏期可能因先前接触、抗疟预防或先前部分治疗获得的免疫水平而显著延长，这些可能缓解但不能预防疾病[6]. 大多数非免疫旅行者在离开疟疾流行地区后1个月内出现恶性疟疾症状（中位数为10天）；4年后出现恶性疟疾的报道[7]. 对于非致命性疟疾，潜伏期通常较长（中位数为15-16天），两者都有间日疟原虫和P.椭圆形由于肝脏中存在催眠剂，疟疾可能在暴露数月或数年后复发。报告的最长潜伏期间日疟原虫是30年[7].

疟疾的症状和体征

疟疾的临床症状主要是由于裂殖体破裂和红细胞破坏。疟疾可能有一个渐进或暴发的过程，伴有非特异性症状。疟疾的表现通常与常见病毒感染相似；这可能导致诊断延迟[8]. 大多数患者出现发烧（>92%的病例）、发冷（79%）、头痛（70%）和发汗（64%）[9]. 其他常见症状包括头晕、不适、肌痛、腹痛、恶心、呕吐、轻度腹泻和干咳。体征包括发热、心动过速、黄疸、苍白、直立性低血压、肝肿大和脾肿大。非免疫者的临床检查可能完全不显著，即使没有发烧。

重症疟疾

几乎所有疟疾的严重形式和死亡都是由恶性疟原虫很少，间日疟原虫或卵形P会导致严重的并发症、使人虚弱的复发，甚至死亡[10]. 1990年，世界卫生组织（WHO）制定了严重疟疾标准，以协助未来的临床和流行病学研究[11]. 2000年，世卫组织修订了这些标准，以包括根据半免疫患者的临床经验预测预后不良的其他临床表现和实验室值（表1) [12]. 严重疟疾的主要并发症包括脑疟疾、肺水肿、急性肾功能衰竭、严重贫血和/或出血。酸中毒和低血糖是最常见的代谢并发症。任何这些并发症都可能迅速发展，并在数小时或数天内发展到死亡[12]. 在许多患者中，这些并发症中有几个同时存在或在几个小时内迅速演变。在临床实践中，必须评估患者是否有任何这些迹象或症状，这些迹象或迹象表明患者发生并发症的风险增加，必须立即进行治疗。在各种研究中，严重疟疾和死亡的风险因素包括年龄大于65岁、女性（尤其是与妊娠相关的）、非免疫状态、并存的医疗条件、无抗疟预防、治疗延迟、，入院时病情严重程度（昏迷、急性肾功能衰竭、休克、肺水肿、凝血障碍）[13–15]. 在疟疾传播率高的热带国家（高度流行地区），严重疟疾主要是幼儿（1个月至5岁）的疾病。在工业化国家，大多数危及生命的并发症发生在从流行地区返回的非移民旅行者身上。严重疟疾约占输入疟疾病例的5%（范围1-38%）[9]. 携带恶性疟原虫的回国旅行者的病死率从0.6%到3.8%不等，对于严重疟疾，即使在重症监护室（ICU）进行管理，病死率也可能超过20%[4].

表1严重疟疾和预后不良的指标

实验室发现

血小板减少是最常见的实验室异常（60%的病例），其次是高胆红素血症（40%）、贫血（30%）和肝转氨酶水平升高（25%）[16]. 白细胞计数通常正常或较低，但大多数病例中都存在带型明显增加（左移）的嗜中性粒细胞。红细胞沉降率、C反应蛋白和降钙素原几乎总是升高。疟疾的严重程度与实验室异常的程度相对应。在一项针对从热带返回的旅行者的研究中，血小板减少症和高胆红素血症对疟疾的阳性预测值为95%[17].

疟疾的诊断

传统显微镜

用光学显微镜检查厚血块和薄血块仍然是诊断疟疾的标准方法[18]. 厚涂片的敏感性是薄涂片的20–40倍疟原虫寄生虫，检测限为10–50个滋养体/μl。薄片涂片可以识别疟疾种类（包括混合感染的诊断），量化寄生虫血症，并评估神经营养细胞和单核细胞中是否存在裂殖体、配子细胞和疟疾色素。诊断准确性取决于血涂片的质量和实验室人员的经验。在报告阴性结果之前，应在厚涂片和薄涂片上检查至少200个油浸视野，放大1000倍，灵敏度为90%。寄生虫血症水平可以表示为被寄生红细胞的百分比或每微升血液中的寄生虫数量。在非碱性疟原虫疟疾中，寄生虫血症很少超过2%，而恶性疟原虫的寄生虫血症可能要高得多（>50%）。在非免疫个体中，高寄生虫血症（>5%寄生虫血症或>250000寄生虫/微升）通常与严重疾病有关[19].

在恶性疟疾中，被寄生的红细胞可能被隔离在组织毛细血管中，导致外周血中的寄生虫计数过低（“可见”寄生虫血症）[7]. 在这种情况下，血液涂片上看到的寄生虫的发育阶段可能有助于评估疾病的严重程度，而不仅仅是寄生虫数量。更成熟的寄生虫形式（>20%的寄生虫为晚期滋养体和分裂体）和超过5%的中性粒细胞含有疟疾色素，表明疾病更严重，预后更差[20]. 一次血涂片阴性，很难诊断疟疾（尤其是严重型）；然而，如果仍怀疑有疟疾，则应每隔6至12小时重复涂片一次，持续48小时。

替代诊断方法

尽管厚血片和薄血片的检查是诊断疟疾的“金标准”，但在诊断测试方面已经取得了重要进展，包括吖啶橙染色的寄生虫细胞核荧光显微镜、快速试纸免疫测定和聚合酶链式反应测定。其中一些方法的敏感性和特异性接近或甚至超过薄涂片和厚涂片的灵敏度和特异性[21]. 快速试纸免疫分析检测针对富含组氨酸蛋白-2或恶性疟原虫或寄生虫特异性乳酸脱氢酶。尽管试纸测试可以提高诊断速度，但对疑似疟疾的患者仍必须进行显微镜检查，因为有时这些试纸测试在高寄生虫血症患者中呈阴性，并且其敏感性低于100个寄生虫/微升[22]. 基于聚合酶链反应的物种特异性检测疟原虫与其他测试相比，基因组更为敏感和特异，每微升血液只检测10个寄生虫[23]. 抗体检测对急性疟疾的诊断没有价值，主要用于流行病学研究。

严重疟疾患者的并发症

严重疟疾患者应在ICU治疗。如果出现严重疟疾的临床恶化，通常在发烧后3-7天出现，尽管很少有非免疫患者在出现症状后24小时内死亡的报告。由于细胞因子释放延迟，即使在初始治疗反应和寄生虫病完全清除后，也可能会发生严重疟疾。

神经系统并发症

脑疟疾是成人重度疟疾患者最常见的临床表现和死亡原因。发病可能是剧烈的全身性痉挛，也可能是逐渐的嗜睡和精神错乱，随后是持续数小时至数天的昏迷。脑疟疾的严格定义要求恶性疟原虫寄生虫血症和格拉斯哥昏迷量表评分不超过9分的无法入院的患者，以及排除其他原因（如低血糖、细菌性脑膜炎和病毒性脑炎）[24]. 从实践的角度来看，精神状态的任何改变都应视为脑疟疾。应进行腰椎穿刺以排除细菌性脑膜炎。为了区分脑型疟疾和短暂性发作后昏迷，抽搐后昏迷应持续至少30分钟。昏迷越深，预后越差。经检查，神经系统异常类似于弥漫性对称性脑病，类似于代谢性脑病。纽扣僵硬和局部神经症状很少见。角膜和瞳孔反射通常是完整的。约半数患者的足底反应为伸肌反应。抽搐通常是全身性的，脑电图检查有非特异性异常。计算机断层扫描或磁共振成像通常显示轻度脑肿胀；明显的水肿或局灶性病变是不寻常的。当患者恢复意识时，可能会出现谵妄、激动，甚至短暂的偏执性精神病。除了脑疟疾，还可能出现其他神经系统后遗症，如颅神经异常、锥体外系震颤和共济失调。

已经提出了几个假说来解释脑疟疾的病理生理学，但没有一个是完全令人满意的。出色的神经功能恢复表明，缺血是罪魁祸首。颅内压升高，至少在非免疫性成年人中，似乎在脑疟疾发病机制中没有重要作用。脑疟疾的死亡率在治疗后为10%至50%。大多数幸存者（>97%的成人和>90%的儿童）出院时没有神经系统异常[25].

肺部并发症

急性肺损伤通常发生在病程开始的几天内。即使在抗疟治疗和清除寄生虫病后，它也可能迅速发展。即将到来的肺水肿的第一个症状包括呼吸急促和呼吸困难，其次是低氧血症和呼吸衰竭，需要插管。肺水肿通常是非心源性的，可能发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），肺毛细血管通透性增加[26]. 急性肺损伤是指急性开始双侧肺浸润，动脉氧分压/吸入氧分压比为300 mmHg或以下，肺动脉楔压为18 mmHg及以下，且无左房高压迹象。ARDS定义为急性肺损伤，动脉氧分压/吸入氧分压比小于等于200 mmHg[27]. 容量过载和低蛋白血症可能加重肺毛细血管渗漏。胸片异常范围从融合结节到基底部和/或弥漫性双侧肺浸润。非心源性肺水肿很少发生于间日疟原虫和P.椭圆形疟疾。

肾脏并发症

急性肾功能衰竭通常为少尿（<400 ml/天）或无尿（<50 ml/天[28]. 尿沉渣通常不明显。在严重的情况下，急性肾小管坏死可能继发于肾缺血[29]. 术语“黑水热”是指由于大量血管内溶血和血红蛋白尿引起的深红色、棕色或黑色尿液。通常，这种情况是暂时的，不会伴有肾功能衰竭。

低血糖

低血糖是严重疟疾患者的常见特征。它可能被忽视，因为低血糖的所有临床特征（焦虑、呼吸困难、心动过速、出汗、昏迷、姿势异常、全身痉挛）也是严重疟疾的典型特征。低血糖可能由奎宁或奎宁诱导的高胰岛素血症引起，但胰岛素水平正常的患者也可能出现低血糖。

低血压和休克

大多数休克患者表现出低外周血管阻力和高心输出量。尽管被寄生的红细胞在心肌的微血管中有很强的螯合作用，但心脏泵的功能似乎得到了很好的保留。体位性低血压可能继发于自主神经功能障碍。严重低血压可突然发生，通常伴有肺水肿、代谢性酸中毒、败血症和/或脾破裂或胃肠道大出血。

血液学异常

严重贫血在高度流行地区的儿童中更常见，原因是反复或慢性贫血疟原虫感染。血小板减少症很常见，但通常与出血无关。据报道，在严重疟疾患者中，播散性血管内凝血的发生率不到10%。

严重疟疾的抗疟治疗

非免疫性患者恶性疟原虫疟疾应作为紧急医疗事件进行治疗，并应考虑入院，无论其病情严重程度如何。所有严重疟疾患者（表1)那些不能耐受口服药物的患者应首先立即接受肠外治疗（表2)并住进ICU[8]. 在这些患者中，胃肠道不耐受和不稳定的肠道吸收使得口服给药途径不可靠。为了防止药物错误，重要的是要检查建议的剂量是否与碱或盐有关。严重疟疾患者应始终接受足量治疗，包括突破性疟疾患者和先前接受过一些抗疟药物治疗的患者。

表2严重恶性疟疾初次肠外治疗推荐方案

监测治疗反应

如果不能立即获得可靠的血液涂片结果，并且临床上怀疑疟疾，则应立即对恶性疟疾进行经验性治疗。在清除所有滋养体之前，应每天通过寄生虫计数评估治疗反应。寄生虫病可能在最初的12-24小时内上升，因为可用的药物不能抑制裂殖体破裂和裂殖子释放。抗疟治疗开始后36至48小时后，寄生虫血症上升表明治疗失败，通常是因为高度耐药[30]. 因为非免疫宿主可能表现出较高的餐前总寄生虫负担（高达10¹²寄生虫），可能需要6天才能完全消除恶性疟原虫血液中的滋养体，甚至与速效抗疟药物（如奎宁、青蒿素衍生物）一起使用。配子细胞数量的增加并不意味着治疗失败。部分免疫者可耐受低寄生虫血症（<10000个寄生虫/μl）而无临床症状[19]. 因此，在一定比例的半免疫个体中，寄生虫血症可能与当前的症状和体征无关[6]. 5-10%的恶性疟疾患者会出现治疗失败，症状通常在治疗后1个月内复发。建议在治疗结束后7天和28天重复进行血液涂片检查，以监测严重恶性疟疾的复发情况[31].

奎宁和奎宁

静脉注射奎宁是目前治疗严重恶性疟疾最广泛使用的药物，通常以氯化氢盐的形式配制。在美国，葡萄糖酸奎尼丁（奎宁的右旋光学非对映异构体）是唯一可用的静脉抗疟药，可以代替奎宁使用[32]. 奎宁的抗疟活性是奎宁的两到三倍，但它的心脏毒性更强，需要进行心电图监测[33]. 因此，大多数作者在治疗严重疟疾时更喜欢奎宁，而不是奎宁。奎宁和奎宁都可能引起辛可宁中毒（苦味、烦躁、震颤、耳鸣、可逆性高音听力损失、头痛、恶心、呕吐和腹痛）或瘙痒，这不应导致剂量减少。这两种药物的治疗窗口都很窄。严重毒性包括心律失常、低血压、失明、耳聋和高胰岛素低血糖[12,34].

应尽快服用奎宁或奎尼丁的初始负荷剂量，然后服用维持剂量。这两种药物都应该通过速率控制的静脉输液（输液泵）给药，而不能通过团注给药，这可能会导致致命的低血压或心律失常。如果没有加载剂量，则需要24小时以上才能达到治疗药物浓度。这种延迟可能导致滋养体的隔离，从而导致主要器官功能障碍。在过去12小时内接受奎宁、奎尼丁、卤代凡特林或甲氟喹的患者不应服用负荷剂量。如果静脉注射持续48小时以上，维持剂量应减少30-50%。对于肾衰竭（清除率<10 ml/min）和透析患者，应给予正常负荷剂量，但维持剂量应减少30-50%。如果进行血液透析，应在透析后使用奎宁或奎尼丁。如果患者患有急性肾功能衰竭，则奎宁静脉滴注和奎宁静脉注射时必须进行心电图监测。如果QRS波群比基线延长25%以上或QTc间期增加到500ms以上，则应减慢或停止输注。监测血浆奎宁浓度不能预测心脏毒性；心电图可能是监测心脏毒性的一种更准确的方法[35]. 奎宁的治疗血浆浓度范围为8至20 mg/l，用于测量总（蛋白质结合和游离）药物。游离（未结合）奎宁水平比总药物浓度更可靠，应为1–2 mg/l。奎宁的总治疗血浆浓度在4至8 mg/l之间[33]. 除了QTc间期延长外，常见的心电图异常包括室上和室性异位搏动、窦性心动过缓（<50次/分）和室性心动过速[36].

青蒿素衍生物

虽然青蒿素衍生物清除血液中寄生虫的速度比盐酸奎宁快20%左右，但只有在公认的奎宁耐药的东南亚地区才能观察到存活率的提高[37]. 此外，昏迷恢复可能会延迟，且癫痫发作的发生率高于盐酸奎宁[12,38,39]. 目前，青蒿素衍生物被推荐用于治疗奎宁耐药性恶性疟原虫感染，联合甲氟喹、强力霉素或克林霉素以防止复发。有四种青蒿素制剂：双氢青蒿素、青蒿琥酯（一种用于肌肉注射的水溶性化合物）、青蒿醚和蒿甲醚（一种静脉注射的油溶性混合物）。青蒿琥酯和蒿甲醚代谢为生物活性代谢物二氢青蒿素。青蒿素衍生物耐受性良好。副作用包括恶心、呕吐、瘙痒和发烧；很少发生出血和心律失常。尽管在动物研究中有高剂量脑干神经毒性的报道，但迄今为止尚未在人类中观察到这种副作用。

氯喹

注射用氯喹是严重氯喹敏感性的首选药物恶性疟原虫感染（源自巴拿马运河以北的中美洲、海地、多米尼加共和国、阿根廷、巴拉圭、埃及、叙利亚、土耳其、沙特阿拉伯、伊拉克、阿塞拜疆和毛里求斯）以及由以下原因引起的危及生命的罕见疟疾病例P.椭圆形,疟原虫、和间日疟原虫（来自巴布亚新几内亚、苏门答腊、伊里安查亚、缅甸、瓦努阿图、印度和巴西亚马逊地区的感染除外）[40]. 氯喹对降低寄生虫血症的作用可能比奎宁或奎尼丁更快，但它也有更严重的降压副作用。氯喹应在8小时内以10 mg/kg碱的负荷剂量通过受控静脉滴注给药，然后在24小时内立即以15 mg/kg碱维持剂量给药。

口腔治疗

当严重恶性疟疾患者的临床症状显著改善（至少经过24小时的肠外治疗）并且能够耐受片剂时，应改用口服药物（表三). 口服抗疟疾药物的选择取决于疟原虫的易感性模式。与甲氟喹或奎宁相比，蒿甲醚-lumefantrin或阿托伐醌-proguanil等联合治疗方案的耐药风险较低。当口服抗疟药与食物摄入同时或之后服用时，血液中的水平会升高。

表3当临床症状明显改善且患者能够耐受口服药物治疗时，初次肠外治疗至少24小时后，严重恶性疟疾的推荐口服治疗

重症监护管理

基本支持性护理

血管内容量应保持在足以进行充分全身灌注的最低水平。低血压患者应尽早使用肌力支持，而不是过度水合。液体负平衡对避免加重急性肺损伤至关重要，但与引发急性肾衰竭的风险相平衡[41]. 由于意识障碍或急性肺损伤，患者可能需要插管。低潮气量机械通气改善临床效果[42]. 可能需要较高的呼气末正压来维持最佳的动脉氧合。在呼吸性酸中毒中，平台压力应超过25厘米高₂O和呼吸机频率应增加。表面活性剂治疗、吸入一氧化氮和皮质类固醇对ARDS患者的生存率或通气持续时间没有影响[43,44].

昏迷患者应半卧位，以降低误吸风险。应经常监测血清钠浓度、动脉二氧化碳张力、血糖和动脉乳酸浓度。癫痫发作应立即用抗惊厥药治疗，但其促性腺激素的使用仍存在争议[12]. 高渗甘露醇治疗脑水肿的疗效尚未得到证实。

早期实施肾脏替代治疗可以避免ARDS的发展[45]. 与传统的间歇性血液透析相比，低血压患者对持续肾脏替代治疗的耐受性更好。此外，持续调节体液可避免容量过载和消耗。一项涉及13项研究（其中只有三项是随机对照试验）的荟萃分析显示，两组之间的死亡率总体上没有显著差异，其中常规透析与连续血液滤过进行了比较。然而，在调整疾病严重程度后，这些作者得出结论，持续肾脏替代治疗与降低死亡风险相关[46]. 酸中毒通常是多因素引起的，其原因包括组织缺氧、肝功能障碍和碳酸氢盐肾处理受损[47]. 如果红细胞压积低于20%，应考虑输血，但应避免容量过载。

抗菌治疗

细菌感染常使严重疟疾患者的病程复杂化。常见感染包括吸入性肺炎和败血症。寄生因子刺激巨噬细胞产生和释放细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素-1，导致发热、寒战和血流动力学过度改变。严重疟疾的临床和实验室特征与败血症相似。因此，最初可能无法识别疟疾患者的细菌感染。反复对适当体液（如血液、痰、脑脊液和尿液）进行微生物取样可能有助于早期诊断和治疗可能的感染。

交换输血和红细胞交换（红细胞单采术）

疟疾患者的死亡与寄生虫血症水平有关，尽管进行了适当的肠外抗疟治疗，但当寄生虫血症超过5%时，患者的死亡率会显著增加。换血可以迅速减少寄生虫血症，降低血管内溶血风险，改善血液流动，减少细胞因子，提高氧合能力。虽然没有足够有力的随机对照研究，但有人建议对严重疟疾患者，尤其是高寄生虫血症患者（>5%）进行换血[12]. 一些作者建议仅在装备完善、人员配备齐全的ICU和安全血液供应的国家进行换血[48]. 关于该方法有效性的公开数据存在争议。一项涉及八项研究的荟萃分析[49]将接受辅助换血治疗的重症疟疾患者组与单独接受抗疟化疗的患者组进行比较，发现两组之间的生存率没有差异。然而，根据who的严重疟疾标准，接受输血的患者的寄生虫血症更高，病情更严重。TNF-α和白细胞介素-1等细胞因子可能与严重疟疾的发病机制有关，一些作者认为血浆置换、血浆置换、，血液透析是替代换血的有效方法[50].

未经验证的处理

用抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗可缩短发热持续时间，但对严重和复杂疟疾患者的死亡率没有影响，并可能增加神经系统后遗症的发病率[51]. 尽管过去曾使用皮质类固醇治疗脑疟疾患者，但一项对照试验表明，它们是有害的。与单独接受抗疟化疗的患者相比，接受地塞米松治疗的患者昏迷时间更长，预后更差[24]. 退热药、己酮可可碱、高免疫血清和铁螯合剂（去铁胺）的研究结果表明对结果没有影响[52].

结论

对于有前往疟疾流行地区旅行史的人，应将疟疾纳入每种发热疾病的鉴别诊断中。疟疾的认识和适当治疗的延误增加了发病率和死亡率。严重疟疾的主要并发症包括脑疟疾、肺水肿、急性肾功能衰竭、严重贫血和/或出血。任何这些并发症都可能迅速发展，并在数小时或数天内进展至死亡。血液涂片的光学显微镜检查是诊断疟疾的标准方法，尽管正在开发新的、有希望的非显微镜诊断方法。所有严重疟疾患者应立即接受肠外治疗。目前，静脉注射奎宁和奎尼丁是使用最广泛的药物，而青蒿素衍生物一般被推荐用于治疗奎宁耐药恶性疟原虫感染。附录中列出了几个关于疟疾的补充和最新信息的互联网网站。

附录

获取疟疾更多信息的互联网网站：

• 美国国家传染病中心疾病控制与预防中心（CDC）：http://www.cdc.gov/travel

• 世界卫生组织：http://www.who.int/health_topics/malaria

• 加拿大卫生部人口与公共卫生处：http://http:\\www.TravelHealth.gc.ca网站

• 英国伦敦卫生与热带医学院疟疾参考实验室公共卫生实验室服务：http://www.malaria-reference.co.uk

• 瑞士热带研究所：网址：http://www.sti.ch

• 安全出行：http://www.safetravel.ch网站

• 国际旅行医学学会：网址：http://www.istm.org

• 国际疟疾基金会：http://www.malaria.org