上皮性卵巢癌的治疗策略

摘要

卵巢癌是妇科最致命的恶性肿瘤。似乎大多数原发性上皮性卵巢癌和原发性腹膜癌实际上是继发于输卵管最远端的伞部。

上皮性卵巢癌的治疗基于细胞减少手术和紫杉烷和铂的联合化疗。尽管透明细胞型被归类为无痛型，但已知其对卡铂和紫杉醇方案表现出相对较强的耐药性，因此与浆液性腺癌相比，预后较差，尤其是在晚期。伊立替康联合顺铂治疗透明细胞腺癌可能有效。

卵巢癌预后改善的更大期望与新生物制剂的使用有关。贝伐单抗（bevacizumab）是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，是治疗卵巢癌最有研究和前景的分子靶向药物之一。PARP抑制剂是另一种。最近的一些研究表明，贝伐单抗对卵巢癌患者无进展生存率有积极影响，然而，卵巢癌患者的分子靶向药物研究仍在进行中。

背景

卵巢癌是妇科最致命的恶性肿瘤。上皮性卵巢癌（EOC）的起源和发病机制早已被研究，但仍缺乏了解。研究表明，上皮性卵巢癌不是一种单一的疾病，而是由多种肿瘤组成，可以根据不同的形态学和分子遗传学特征进行分类[1].

上皮性卵巢癌（EOC）的治疗以手术和化疗相结合为基础。在过去的三十年里，手术去肿瘤，然后以铂为基础的化疗是晚期卵巢癌的标准治疗方法。尽管晚期疾病的缓解率和完全缓解率分别大于80%和40-60%，但在卡铂和紫杉醇一线治疗后，大多数患者最终会复发，中位无进展生存期为18个月[2]. 腹膜内化疗可能会改善无进展生存率和总体生存率（PFS和OS），然而，腹膜内化学疗法尚未被普遍接受，原因至少有三：毒性反应、腹膜内治疗交付问题和并发症[三].

在这篇综述中，我们首先关注EOC的起源和发病机制，介绍了统一理论的新兴概念。接下来，我们看看EOC的治疗历史以及新的治疗策略（例如分子靶向治疗）。

上皮性卵巢癌的分类

Kurman等人提出了一个二元模型，将各种类型的上皮性卵巢癌分为I型和II型两组[1,4,5]. I型肿瘤临床表现为无痛，通常出现在低度阶段，而II型肿瘤表现为乳头状、圆形和实性模式，具有高度侵袭性，几乎总是出现在晚期（表1). I型肿瘤包括低度浆液性癌、低度子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液性癌，II型肿瘤包括高度浆液性、高度子宫内膜样和未分化癌。恶性混合性中胚层肿瘤（癌肉瘤）属于II型，因为其上皮成分与纯II型癌相同。

表1 I型和II型肿瘤的特征

I型和II型肿瘤具有明显不同的分子遗传学特征和形态学差异。例如，高级别浆液性癌（II型肿瘤）的特点是TP53型突变（>80%的病例）和CCNE1公司（编码细胞周期蛋白E1）扩增，但很少有突变，这些突变是大多数1型I肿瘤的特征，例如KRAS、BRAF、ERBB2、PTEN、CTNNB1和PIK3CA[6]. 一般来说，I型肿瘤比II型肿瘤在遗传上更稳定，并且显示出发生在特定细胞类型中的独特突变模式。II型肿瘤表现出更大的形态和分子同质性，其遗传不稳定，并且具有非常高的发病率TP53型突变。这些发现表明，这两种不同类型的卵巢癌沿着不同的分子途径发展。

就卵巢癌的起源而言，许多研究人员和妇科肿瘤学家传统上认为，各种不同的卵巢肿瘤都起源于卵巢表面上皮（间皮），随后的化生变化导致不同细胞类型的发育（表2). 众所周知，浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性癌和移行细胞癌（Brenner）在形态学上分别与输卵管上皮、子宫内膜、胃肠道上皮或子宫内膜和膀胱上皮相似。然而，卵巢的正常上皮细胞与这些肿瘤没有任何相似之处。另一种理论认为，具有苗勒氏表型（浆液性、子宫内膜样和透明细胞）的肿瘤起源于苗勒氏型组织，而非间皮。有人认为它们可能起源于组织卵巢上皮性肿瘤是胚胎起源于苗勒管[7]. 这种苗勒氏组织（柱状上皮，常为纤毛）形成位于管旁和卵巢旁的囊肿。根据这个理论，卵巢肿瘤是由这些囊肿发展而来的，而不是卵巢表面上皮。随着肿瘤的扩大，它压迫并最终抹去卵巢组织，导致附件肿瘤出现在卵巢中。

表2卵巢癌的起源

总之，看起来绝大多数原发性卵巢上皮癌和原发性腹膜癌实际上都是继发性的。先前的数据支持这样的观点，即浆液性肿瘤是从输卵管最远端的伞部发展而来的，子宫内膜组织中的子宫内膜样和透明细胞肿瘤通过输卵管，导致子宫内膜异位症，以及输卵管间皮连接处的过渡型上皮中的粘液和Brenner肿瘤，伞与腹膜接触。

尽管数据表明卵巢上皮癌发生于卵巢外部位并继发累及卵巢，但低度和高度浆液性癌累及卵巢和其他盆腔和腹部器官，如网膜和肠系膜，远比输卵管广泛。同样，尽管子宫内膜样癌是由子宫内膜异位症发展而来的，子宫内膜异位病经常累及骨盆的多个部位，但这些肿瘤通常局限于卵巢。卵巢生长的倾向可能是多因素的，但其确切原因尚不清楚。

根据临床、形态学和分子遗传学特征将不同的卵巢上皮性肿瘤分为两类，提出的模型可以作为研究卵巢癌发病机制的框架，但该模型并不完整，也不能解决所有问题。例如，透明细胞癌和黏液性绒癌被归类为I型肿瘤，但与其他I型肿瘤不同，透明细胞和黏液细胞类型通常表现为高度恶性，对基于铂的化疗表现出相对较强的耐药性。该模型不能取代传统的组织病理学分类，但有望引起人们对在肿瘤进展中起作用的分子遗传事件的关注，并为卵巢癌的早期检测和治疗提供新的方法。

EOC的常规处理

早期疾病：FIGOⅠ-Ⅱ期

由于缺乏有效的筛查程序，只有大约25%的病例在早期诊断出卵巢癌。在大多数情况下，手术能够治愈这种疾病，早期（I或II期）卵巢癌的五年生存率约为90%[三]. 早期卵巢癌的辅助化疗仍有争议，但一些研究表明，在有限的条件下，辅助化疗是有益的。根据国际卵巢肿瘤协作小组和EORTC的两项研究结果，IA或IB FIGO分期、非透明细胞组织学、高分化（G1）肿瘤和“最佳”手术（根据国际指南进行，并进行盆腔和腹膜后评估）的患者，似乎没有从化疗中受益[8]. 因此，人们普遍认为，至少在这些情况下，可以避免化疗，并建议患者进行临床和仪器随访。在所有其他（早期）患者中，需要（辅助）化疗[三].

晚期疾病：FIGO III-IV

晚期卵巢癌患者的标准治疗是最大限度的手术细胞减少（全腹式子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、盆腔和主动脉旁淋巴结切除术和大网膜切除术），然后进行以铂为基础的全身化疗，实际上，对于被诊断为卵巢癌III或IV期的10-30%的女性来说，预计5年生存期是合理的[三]. 初级减瘤手术的概念是减少残余肿瘤负担，使辅助治疗达到最佳效果。晚期卵巢癌患者中能够进行最佳细胞减灭术的比例似乎在17%至87%之间[9]，取决于审查的报告。这个百分比很大程度上取决于外科医生的经验。

最近，Vergote等人进行了一项有趣的治疗晚期卵巢癌的随机对照试验[10]. 这项第三阶段随机研究比较了晚期卵巢癌患者的初次减瘤手术后化疗与新辅助化疗后间隔减瘤手术（表三). 初次手术组的中位总生存期为29个月，新辅助化疗组的中位总生存期为30个月，这一差异无统计学意义。此外，在中位无进展生存期中观察到n个差异。这些结果在该领域的专家之间进行了深入的讨论；虽然进一步的研究应该集中在如何选择那些不能获得最佳细胞减灭效果并且可以从新辅助治疗策略中受益的患者，但相信预先最大细胞减灭仍然是标准。在决定去壁手术时，我们应该评估去壁手术后复发宏观疾病的预测因素，这是预测生存率的最强自变量[10].

表3初次减瘤手术与新辅助化疗的比较

复发性疾病

尽管一线化疗的疗效高达80%，但大多数患者还是死于复发性疾病[2]. 因此，很大一部分患者是二线治疗的候选者。铂敏感性是指对一线铂类治疗的反应，已发现铂敏感性可以预测后续使用常用于抢救治疗的含铂方案进行再治疗的反应。

一般来说，在一线治疗期间病情进展或病情稳定或在1个月内复发的患者被认为是“铂类难治性”。对初级治疗有反应且在6个月内复发的患者被视为“铂耐药”，而在初始治疗完成后复发超过6个月的患者被定义为“铂敏感”[11]. 众所周知，更长的无铂间隔（PFI）增加了铂再交换获益的机会。据报道，这尤其适用于超过12个月的PFI。初始方案结束后6-12个月复发的患者可能受益较少，通常被归类为“部分敏感”[12]（表4).

表4铂灵敏度与PFI的关联

对铂敏感患者进行了几项随机试验。ICON-4/OVAR 2.2研究比较了802例“铂敏感”复发性卵巢癌患者的联合化疗（铂+紫杉醇）和单次化疗（铂单独）。结果表明，与单用铂相比，联合治疗组的生存期和无进展生存期显著延长[13].

对部分铂敏感的复发性卵巢癌患者的最佳治疗尚不明确。Trabectedin，一种最初从被膜中分离出来的海洋来源的抗肿瘤药物鼻甲锥虫，最近被引入到这种患者环境中。这种药物目前是合成的，其抗癌作用机制是基于DNA小沟槽结合[14].

铂难治性和耐药患者是新的试验方法和耐药性研究的良好候选者。单药治疗被认为是这些患者的标准治疗。使用拓扑替康、多西他赛、口服stoposide、聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）、吉西他滨、异环磷酰胺和六甲基三聚氰胺的患者的反应率较低。聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）是阿霉素的一种新剂型，与传统剂型相比，具有良好的药代动力学特性，如更低的血浆浓度峰值、更低的清除率、更小的分配体积、更长的半衰期和更高的AUC，产生不同且更方便的毒性和疗效[15]. PLD在复发性卵巢癌中的疗效已有明确记录，这也为其在一线治疗中的应用提供了理论依据。MITO-2（意大利卵巢癌多中心试验）III期旨在比较卡铂联合紫杉醇与卡铂联合PLD治疗卵巢癌患者一线的实验组。ASCO 2010的结果表明，卡铂加PLD在PFS方面并不优于卡铂加紫杉醇；前组和后组的PFS中位数分别为19个月和16.8个月。然而，考虑到观察到的置信区间和不同的毒性特征，有人建议卡铂加PLD可被视为标准治疗的替代方案[16].

对铂敏感患者进行了几项随机试验。最近发表的多中心III期研究，Calypso研究[12]比较了PLD-卡铂和卡铂-哌啶醇治疗976例复发性铂敏感卵巢癌患者的疗效和安全性。试验显示实验组在PFS方面的优势（11.3个月vs 9.4；HR=0.821，95%CI 0.72-0.94；P（P）= 0.005). PLD-卡铂的安全性与卡铂加紫杉醇的安全性明显不同。PLD-卡铂联合用药与较高的贫血和血小板减少症发生率（很少需要输血）以及较高的口腔炎和皮肤毒性发生率（极少严重，占G1-2的14%）相关。然而，值得注意的是，PLD-卡铂联合用药与脱发的发生率极低相关，并且与两组相比，在缓解率方面发现了神经毒性[16]. 该试验的一个有趣的观察结果是，与卡铂-哌利泰相比，PLD-卡铂组的超敏反应发生率降低（>2:5.6%对18.8%）上皮性卵巢癌的治疗策略，这是一个重要的信息，因为卡铂治疗的患者中有高达25%的超敏反应在一般实践中被报道。

透明细胞型EOC的治疗

尽管透明细胞型属于I型（无痛）卵巢癌，但已知其对卡铂和紫杉醇方案表现出相对较强的耐药性，因此与浆液腺癌（SAC）相比，预后较差，尤其是在晚期。此前Sugiyama等人调查了卵巢透明细胞癌（CCC）的临床特征，发现CCC患者患FIGO I期疾病的可能性明显高于SAC患者（48.5%对16.6%）。然而，IC-CCC期患者的复发率较高（37%），且IC-CCC患者的生存率低于SAC患者。此外，III期CCC患者的3年和5年生存率明显低于III期SAC患者[17].

Enomoto等人证明，透明细胞癌或粘液癌组织学类型对卡铂-前列腺素联合化疗无效（有效率分别为18%和13%，而浆液腺癌和子宫内膜样腺癌的有效率分别是81%和89%）[18]. 考虑到这些以前的报道，应该对透明细胞癌和粘液癌的替代化疗方案或新的治疗方法进行研究。

Takakura等人进行了紫杉醇-卡铂治疗（TC组）与伊立替康+顺铂治疗（CPT-P组）作为卵巢透明细胞腺癌一线化疗的II期试验[19]. PFS在两个治疗组之间没有显著差异。由于CPT-P组有更多的患者存在较大的残留疾病，他们通过删除这些患者进行了子集分析，然后将PFS与没有残留疾病小于2cm的患者进行了比较。CPT-P小组的PFS往往更长，尽管差异没有统计学意义。日本妇科肿瘤集团（JGOG）进行的CPT-P组与TC组的III期随机试验已经结束，我们正在等待结果。根据日本的一项小型回顾，吉西他滨表现出适度的活性，是清除卵巢细胞腺癌最有效的药物[20].

EOC化疗方案的历史

多年来，专家和研究小组探索了不同的抗肿瘤药物组合，以改善卵巢癌的预后（表5). 1976年，Witshaw和Kroner关于顺铂治疗卵巢癌的疗效的报告开创了联合化疗（基于铂的联合治疗）的现代时代。

表5卵巢癌化疗方案史

1980年代/1990年初，卵巢癌治疗的另一个转折点与紫杉醇的发现有关，紫杉醇是太平洋紫杉树皮的活性成分，短叶红豆杉该药物通过促进微管组装和稳定微管蛋白聚合物的形成发挥作用，在上皮性卵巢癌中具有很大的活性。GOG 111和OV-10这两项随机试验比较了顺铂/紫杉醇和顺铂/环磷酰胺，结果表明，在一线环境中用紫杉醇替代环磷酰胺可获得额外的临床益处[21–23].

据报道，卡铂是一种顺铂类似物，与顺铂相比，其显著副作用较少，尤其是恶心、肾毒性、听力损失和神经肌肉毒性等毒性。卡铂-前列腺素联合治疗目前被认为是上皮性卵巢癌的一种几乎普遍的治疗方案，其有效率约为65%，PFS为16-21个月，OS为32-57个月，是该病所有近期试验的标准方法。

在过去的二十年里，已经进行了一些研究，以提高一线化疗的疗效，例如通过腹膜内（IP）途径给药治疗上皮性卵巢癌。

GOG 172 III期试验显示，与静脉注射（IV）治疗组相比，腹腔注射（IP）治疗组的生存期延长（分别为65.6个月和49.7个月；P（P）= 0.03). 此外，IP治疗组的PFS优于IV治疗组（23.8个月对18.3个月，P（P）= 0.05) [24]. 然而，在本研究中观察到IP化疗组血液和非血液毒性的发生率显著较高，包括导管相关并发症。在大多数国家，静脉化疗仍是首选。

一些研究调查了用其他药物替代紫杉醇的可能性，以提高治疗效果并减少毒性，特别是脱发和神经毒性（表6) [25].

表6用其他药物替代紫杉醇的可能性比较研究

首次尝试开发这种策略是使用多西紫杉醇，一种与紫杉醇相比具有药理和药代动力学优势的半合成紫杉烷。新出现的证据表明，在转移性乳腺癌中，这种方法优于蒽环类药物和紫杉醇[26,27].

在卵巢癌中，多西紫杉醇表现出活性[28]都是对紫杉醇耐药的患者[29]与卡铂相关的原发性卵巢癌[30]. 为了进一步研究这些有希望的发现，进行了SCOTROC-1 III期研究。1077名卵巢癌患者被随机分配接受卡铂IV（AUC 5）联合多西紫杉醇75mg/m2（静脉滴注1h）或紫杉醇175mg/m2（静注3h）治疗[31]. 一些临床前研究表明，多西紫杉醇可能对紫杉醇更有益，与此相反，这项III期研究并未证明卡铂+多西紫杉醇比卡铂+紫杉醇治疗具有生存优势。

卡铂联合紫杉醇与卡铂联合多西紫杉醇治疗相比具有更高的神经毒性。相反，卡铂联合多西紫杉醇治疗与G3-4中性粒细胞减少症的发生率相关（94%对84%，P（P）<0.001）和中性粒细胞减少并发症，需要频繁使用G-CSF支持。根据这些数据，多西紫杉醇联合卡铂已被认为是对具有极高神经毒性风险的患者进行卡铂-哌啶醇治疗的可能替代方案，但尚未取代卡铂-帕啶醇作为标准治疗方案。

根据最近的一篇评论文章[32]，吉西他滨是临床试验中最常用的药物。以吉西他滨为基础的联合治疗显示平均有效率为27.2%，是有效率高于平均水平且无进展生存率的方案组中最常见的治疗方法。

EOC的新型治疗策略

对EOC预后改善的更大期望与新生物制剂的使用有关。对卵巢癌生物学的深入了解导致了对多种分子靶点的识别，如生长因子受体、信号转导途径、细胞周期调节器和血管生成机制。在本节中，我们忽略了用于卵巢癌治疗的两种主要分子靶向药物；抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗和PARP抑制剂奥拉帕利。

贝瓦齐祖马

贝伐单抗（bevacizumab）是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，是治疗卵巢癌最有研究和前景的分子靶向药物之一。卵巢癌肿瘤中VEGF的表达高于正常卵巢组织或良性卵巢肿瘤，卵巢癌肿瘤细胞液组分或术前血清中的VEGF水平升高被认为与晚期和较差的生存率有关。

为了抑制血管内皮生长因子途径，有两种主要策略：（1）用抗体或可溶性受体抑制血管内皮细胞生长因子配体，（2）用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或受体抗体抑制血管内皮素受体（VEGFR）。在VEGF靶向疗法中，最有经验的是结合VEGF配体的单克隆抗体，即贝伐单抗（Avastin）。贝伐单抗是一种149-kDa重组人源化单克隆IgG1抗血管内皮生长因子抗体。FDA-1已批准用于治疗转移性结直肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，并有望用于卵巢癌的治疗。几项II期研究表明，贝伐单抗对复发性卵巢癌有效[33,34].

两项III期试验（GOG218，ICON 7）最近评估了贝伐单抗作为卡铂和紫杉醇的辅助药物在一线化疗中的作用。GOG 218是一项多中心、安慰剂对照试验，主要终点是确定在标准化疗中添加贝伐单抗（每21天15毫克/千克）是否能够延长主要细胞减少手术后的PFS。最近，贝伐单抗联合化疗（卡铂-哌噻吨）和贝伐单单抗维持治疗被证明比单独卡铂-吡噻酮能延长PFS约4个月（10.3个月vs 14.1个月）[35]. 另一项多中心试验是ICON 7，这是一项开放标签的双臂试验，招募高危或晚期（I-IV期）上皮性卵巢癌患者接受卡铂加紫杉醇或卡铂-紫杉醇加贝伐单抗同时给药，并作为长达18个周期的维持给药。本试验中使用的贝伐单抗是GOG 218研究中的一半。该试验还表明，与标准卡铂-哌利泰相比，添加贝伐单抗能够延长PFS[36].

另一项研究，即OCEANS试验，表明在对铂敏感的复发性卵巢癌患者中添加贝伐单抗可以延长PFS[37].

PARP抑制剂，olaparib

聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是一大类多功能酶[38]. PARP-1是最丰富的异构体，在修复DNA单链断裂和修复碱基切除中发挥着关键作用。PARP的抑制导致DNA单链断裂的积累，从而导致复制分叉处的DNA双链断裂。这些双链断裂主要通过无错同源重组双链DNA修复途径在正常细胞中修复，其中关键成分是肿瘤抑制蛋白BRCA1和BRCA2。在缺乏BRCA1或BRCA2的情况下，这些损伤无法修复，导致细胞周期停滞和细胞死亡，尽管DBS修复存在非同源末端连接的替代途径[39].

染色体17q21上BRCA1或染色体13q31上BRCA2遗传突变的女性患乳腺癌和卵巢癌的风险明显高于对照组女性。BRCA1和BRCA2突变携带者的终身卵巢癌风险分别为54%和23%[40]. 在所有卵巢癌患者中，5-10%的患者发现了这些基因的遗传突变。然而，超过50%的高级别浆液性或未分化癌（II型卵巢癌）表现出由于遗传或表观遗传事件导致的BRCA功能丧失，从而导致HR DNA修复缺陷[41].

BRCA1/2生发突变的表观遗传机制的发现以及该突变与5-10%卵巢癌的关联，导致了“综合致死”的治疗理念[42]. 事实上，在携带BRCA突变的患者中，PARP抑制会导致未修复的DNA单链和双链断裂，从而导致细胞死亡[43].

Fong等人给50名患者服用了PARP抑制剂olaparib，其中大多数是铂类难治性的，该抑制剂具有良好的安全性和高反应率，尤其是对BRCA突变患者。在铂耐药甚至铂难治性疾病患者中，PARP抑制剂奥拉帕布的有效率分别为41.7%和15.4%[44]. 对卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌的BRCA突变患者进行Olaparib（AZD2281）检测。在这项研究中，20名患者（40%）对治疗有反应。目前，奥拉帕利和其他PARP抑制剂在卵巢癌患者中的随机试验正在进行中。

结论

卵巢癌患者的标准治疗方法是最大限度地减少手术细胞，然后进行全身紫杉烷和基于铂的化疗。分子靶向治疗可改善其预后。