非洲药用植物抗疟疾化合物的潜力，第二部分：非生物碱和非萜类化合物的药理学评估

摘要

由于各种因素尚未得到控制，疟疾目前是世界上许多国家的一个公共卫生问题。针对疟疾的药物发现项目在寻找先导化合物时往往求助于自然资源。对文献的调查总结了有关非洲植物源化合物的主要发现，这些化合物显示出抗疟疾/抗疟原虫活性，测试方法为在体外和体内化验。已经考虑了活性从“非常活跃”到“弱活跃”的化合物，其化学结构超过500个，主要是生物碱、萜类、黄酮类、香豆素、酚类、聚乙炔、黄酮类、醌类、甾体和木脂素。然而，本综述仅讨论具有抗疟疾活性的化合物，从“非常活性”到“中等活性”。

背景

疟疾是由该属原生动物引起的疟原虫(恶性疟原虫,疟疾疟原虫,卵形疟原虫、和间日疟原虫) [1,2]. 根据世界卫生组织（WHO）的数据，世界上大约一半的人口面临疟疾的风险，每年有100万至200万人死亡（主要是非洲儿童）可单独归因于疟疾[三,4]. 病原体由女性传播按蚊蚊子对杀虫剂，如二氯二苯三氯乙烷（DDT）也产生了耐药性，而化学预防往往没有产生预期的结果[2]. 此外，致病原生动物对目前用于治疗疟疾的大多数药物产生了耐药性。迫切需要发现新的活性化合物。

自然界，尤其是植物是新抗疟疾药物的潜在来源，因为它们含有大量具有多种结构和药理活性的代谢物。传统制剂（使用植物材料的浸渍、提取物、蒸汽浴、混合物和煎剂）一直是非洲治疗疟疾的主要来源[5]以及该疾病流行的其他大陆[6,7]. 因此，由于治疗方案失败，非洲的许多研究团体（非洲本土研究团体及其外国合作者）都求助于植物来源，以扩大抗疟疾化学治疗武库[1,8,9]. 这项工作的动机是在非洲传统医学中使用这些植物材料治疗疟疾和发烧。非洲和其他大陆的结果非常有希望，因此人们普遍呼吁使用天然产品作为药物或作为开发新型抗疟疾药物的灵感来源，以尽可能避免与耐药性相关的问题[10–12].

据信，下一代抗疟疾药物或合成它们所需的支架可能存在于目前用于ATM的植物中[13,14]. 然而，上一次关于非洲植物群抗疟疾化合物的综述可以追溯到大约十年前[13]其他评论侧重于非洲特定地区和/或国家的植物筛选活动[15–35]或通过生物测定引导的分馏工作从特定国家和/或地区获得的活性化合物，而不是覆盖整个大陆[36–41]. 尽管天然产品对恶性疟原虫已经在许多评论文章中讨论过[1,42–48]的目标是通过提供最相关的概述，覆盖整个非洲大陆最有希望的抗疟疾药物在体外和体内文献中报道的筛选结果。迄今为止使用的最成功的抗疟疾药物来自天然产品来源（喹诺酮类/青蒿素）。非洲大陆尽管拥有丰富的民族药学遗产，但在这方面尚未作出重大贡献，这确实是一个明显的疏忽。显然，作为第一步，需要对许多传统治疗方案进行系统审查，而这一审查解决了这方面的一个重要问题。第一部分介绍了最有前景的生物碱和萜类化合物[49]在这一部分中，我们展示了黄酮类、香豆素类、酚类、聚乙酰乙酸类、黄酮类、醌类、类固醇和木脂素的最有趣的发现。这项工作的最后一部分主要集中在对500多种来自非洲药用植物的天然产物（NP）进行化学信息分析，这些天然产物从弱到非常好在体外抗疟疾活性，重点关注与“药物相似性”、药物代谢和药代动力学（DMPK）相关的分子描述符。植物源抗疟药的预测性质与药物吸收、分布、代谢、消除和毒性（ADMET）有关，基于生物信息学计算分子描述符。

来自非洲植物群的有前途的抗疟疾药物

按照惯例，活动分为“非常有力”、“良好”、“从良好到中等”、“较弱”、“非常微弱”和“不活跃”。Mahmoudi使用的以下标准等。[50]和威尔科克斯等。[51]，如果IC₅₀ < 0.06μM，在0.06μM≤IC时有效₅₀ ≤ 5μM，当5μM≤IC时弱活性₅₀ ≤ 10μM和含IC的化合物₅₀ > 10μM被认为是非活性的。建议以下抑制百分比体内250mg kg固定剂量抗疟提取物的活性⁻¹天⁻¹：100-90%（活性很好）；90-50%（良好到中等）；50-10%（中度至轻度）；0%（非活动）[52].

黄酮类化合物

几种具有生物活性的黄酮类化合物是从生长在非洲的药用植物中提取出来的。尽管黄酮类化合物抗疟疾活性的分子机制尚未完全阐明，但人们认为黄酮类化合物通过抑制寄生虫的脂肪酸生物合成（FAS II）发挥作用[53,54]. 一些黄酮类化合物也被证明可以抑制L（左）-谷氨酰胺和肌醇进入感染红细胞[55]. 活性抗疟疾类黄酮总结见表1，而化学结构如图所示1,2和三.

表1非洲植物源抗疟疾黄酮类化合物研究进展

图1

源自非洲植物群的有希望的抗疟疾查尔酮。

图2

具有抗疟原虫活性的黄酮类和异黄酮，源自非洲传统医药中使用的植物。

图3

来自非洲药用植物的有希望的抗疟疾类药物。

查尔酮

几种抗疟疾的黄酮类化合物已从阿比西尼亚刺桐由Yenesew提供等。[56,57]. 其中包括查尔酮、戊二醛和非戊二醛异黄酮和黄酮、翼状碳烯和黄素。所有化合物对D6和W2菌株都表现出中等的抗疟疾活性恶性疟原虫。该植物茎皮的乙酸乙酯提取物对氯喹敏感（D6）和氯喹抗性（W2）菌株具有抗疟原虫活性恶性疟原虫带IC₅₀值为7.9和5.3μg mL⁻¹分别为。从该提取物中，新查尔酮，2′，3,4,4′-四羟基-5-苯基查尔酮或5-戊烯基丁烯(1)一种新的黄烷酮，4′，7-二羟基-3′-甲氧基-5′-戊烯基黄烷酮(2)与已知的黄酮类化合物一起被分离出来作为抗疟原虫的原理。Yenesew公司等.还研究了乌萨曼Milletia usaramensisssp。乌萨曼人来自肯尼亚的（豆科）[58]. 查尔酮4′-O（运行）-香叶基异喹啉(三)被隔离。该化合物对D6和W2菌株具有中等至弱的抗疟原虫活性恶性疟原虫.恩昆亚等.调查了该属的几个坦桑尼亚物种紫玉盘属[59]. 九种植物的叶子、茎和根的石油醚、二氯甲烷和甲醇提取物紫玉盘属物种：Uvaria家属,Uvaria faulknerae公司,乌伐利亚基尔基,乌伐利亚尖破坏者,灵芝ssp。灵芝,紫玉盘属sp.（潘德），Uvaria scheffleri公司、和坦桑尼亚乌伐利亚进行了测试在体外抗多药K-1菌株活性恶性疟原虫.IC₅₀提取物的值在5至500μg mL之间⁻¹最有效的提取物来自灵芝ssp。灵芝和紫玉盘属sp.（Pande）和U.scheffleri公司，所有这些都有IC₅₀值介于5至9μg mL之间⁻¹这些作者的研究得出了五种重要的查尔酮，即uvaretin(4)，杜瓦雷丁(5)、三氟缬氨酸、异丙缬氨酸和查姆瓦列汀(6). 这些化合物对多药耐药的K-1菌株表现出中度到高度的抗疟原虫活性恶性疟原虫，带有各自的IC₅₀值为3.49、4.20、46.02、20.85和5.32μg mL⁻¹.约瑟夫等还分离出两种具有生物活性的查尔酮；3′，5′-二甲酰-2′，4′，6′-三羟基查尔酮(7)和3′，5′-二甲基-2′，4′，6′-三羟基查尔酮(8)从树根皮倒伏弗里斯狄氏菌[60]. 这两种化合物对K-1菌株表现出中等的抗疟原虫活性恶性疟原虫，带有各自的IC₅₀值为23和9.7μg mL⁻¹。对具有IC的NF54菌株，观察到了相同的活性趋势₅₀值为29和8.5μg mL⁻¹分别是。

新的高异黄酮，5,7-二羟基-3-（羟基-苯基-甲基）-6-甲氧基-色满-4-酮或聚羟基异黄酮(9)是从空气中的渗出物中分离出来的塞内加尔蓼以及已知的查尔酮10到14，作者：Midowo等. [61]. 新化合物以及空气分泌物的其他成分对D6和W2菌株表现出良好的抗疟原虫活性恶性疟原虫.穆卡兰加等.研究了乌伐利亚puguensis坦桑尼亚番荔枝科[62]. 石油醚和氯仿提取物的重复色谱产生了紫外分光光度计(4)和新型菲类化合物6-羟基-3-甲氧基-4-氧杂芘-5-酮(15)它被命名为puguenolide。

查尔酮易货蛋白A(16)，和4-羟基龙珠卡平(17)，托叶素(18)和康唑B(19)从多斯特妮娅·巴特里恩加梅尼著《喀麦隆桑科植物》等. [63]. 在针对W2菌株的培养中对这些化合物进行了评估恶性疟原虫被评估的化合物被发现是活性的在体外反对恶性疟原虫,16,17和18显示出特定效力，IC相对较低₅₀值（分别为2.15μM、3.36μM和5.13μM）。观察到的活性证实查尔酮是开发抗疟疾药物的潜在先导。

Flavanones公司

黄烷酮类5-脱氧比辛Ⅱ(20)，阿比西农IV(21)，阿比西农V(22)，乙状结肠杆菌素A(23)、B（24）和E(25)以及5-deoxyabyssinin II(30)从阿比西尼亚刺桐（豆科），肯尼亚收获[57]. Yenesew的调查等证明这些化合物对W2和D6菌株具有抗疟疾的特性恶性疟原虫带IC₅₀对于后一种菌株，数值在4.9至13.6μM之间变化，对于前一种菌株的数值在5.9至13.3μM之间[56,57]. 同一作者调查了三叶Derris（豆科）[64]. 从二氯甲烷-甲醇（1:1）提取物中，一种新的黄酮衍生物(S公司)-羽扇豆叶素4′-甲醚(26)除了已知的黄酮类化合物羽扇豆叶素外(27)和鱼藤酮。狼疮蛋白仅表现为中度在体外对D6和W2菌株的抗疟原虫活性恶性疟原虫该植物的不同部位对埃及伊蚊而类胡萝卜素被确定为活性成分[64]. 米多沃等.检查了塞内加尔蓼并报道了第一个9-羟基高异黄酮的分离、表征和抗疟原虫活性(28)，2,3-二氢-5-羟基-7-甲氧基-2-苯基铬-4-酮(29)以及一些查尔酮类化合物和一种黄酮类化合物的抗疟原虫活性塞内加尔蓼[61].

黄酮类化合物和芳基苯并呋喃衍生物的抗原性和细胞毒性桑树发酵病由Zelefack调查等. [65]. 这种植物用于治疗多种疾病，包括疟疾和发烧。通过对其茎皮甲醇提取物的分离，分离并鉴定了两种黄酮类化合物：阿托卡宾(31)和苦参素E(32)，以及其他化合物（mulberrofuran F、bartricin A和4-羟基龙胆素）。对甲醇提取物和分离的化合物进行了抗氯喹FcB1疟原虫活性测试恶性疟原虫菌株和对MCF-7人乳腺癌细胞的细胞毒性。发现所有化合物都对FcB1菌株具有活性疟原虫，含化合物31,32和mulberrofuran F表现出特殊效力（具有中等抑制浓度IC₅₀ = 2.5-2.6微克毫升⁻¹).

异黄酮素

异黄酮二聚体，粘液异黄酮C(33)，源自黏液榕在喀麦隆雅温得附近采集，对经验证的药物靶点表现出微弱的抑制活性恶性疟原虫烯醇-ACP还原酶(功率因数ENR），带IC₅₀7.69μM的值[66].

根皮和茎皮的丙酮提取物赤藓显示了对D6和W2菌株的抗疟原虫活性恶性疟原虫Andayi对根皮丙酮提取物的进一步色谱分离等合成了一种新的异黄酮，7-羟基-4′-甲氧基-3′-戊烯基异黄酮，命名为5-脱氧-3′-丙烯基生物素a(34)以及已知的异黄酮作为抗疟原虫的原理[67]. 从黄芪茎皮中分离的黄酮类和异黄酮类沙棘肠杆菌也进行了测试，显示出抗疟原虫活性。

鱼藤酮类

乌萨曼Milletia usaramensisssp。乌萨曼人是一种生长在东非的植物，据报道含有抗疟疾的黄酮类化合物，尤其是类蛋白[58]. 据报道，该物种中有7种类胡萝卜素，包括类胡萝卜素C(35)，usararotenoid阿片(36)，（+）-乌拉罗素B(37)和（+）-12a-计划免疫-谷子蛋白酶(38). 这些化合物对D6和W2菌株具有中等至弱的抗疟原虫活性恶性疟原虫.Yenesew公司等进一步建立了一些结构-活动关系。据观察，含有戊烯基单元或2,2-二甲基吡喃取代基的类胡萝卜素比非戊烯基类胡萝卜素（例如乌拉罗素a）更有效。据报道，乌拉罗素B、，这表明乌拉罗素A中C-12的羰基功能对于观察到的微弱抗等离子体活性的重要性。

酚类

佐福等.已隔离第页-羟基肉桂酸(39)与其他化合物，阿特拉诺林，specioside，2β，3β，19α-三羟基-urs-12-20-en-28-甲酸，来自丰丽果（斑鸠菊科），采自喀麦隆，进行分离化合物之间的药物相互作用，以及它们与奎宁和蒿甲醚的联合作用[68]. 针对多药耐药菌株W2mef，评估其抗疟原虫活性和药物相互作用恶性疟原虫结果表明，阿特拉诺林与2β，3β，19α-三羟基-urs-12-20-en-28-甲酸之间具有轻微的协同作用（组合指数，CI为0.82），而山莨菪碱与第页-相反，羟基肉桂酸具有拮抗作用（CI为2.67）。所有三种化合物均显示出与蒿甲醚等一线抗疟药物的协同作用（CI为0.42至0.71）。更令人兴奋的是，这四种化合物对猴肾细胞株LLC-MK2（选择性指数低于10）均无明显毒性迹象。化合物39用IC对W2mef菌株表现出抗疟原虫活性₅₀数值为2.11μg mL⁻¹[69]. 表中显示了分离的抗疟疾/抗疟原虫酚类物质的来源2，而化学结构如图所示4.

表2来自非洲植物群的有前途的抗疟疾酚类、聚乙炔和醌类药物概述

图4

来自非洲药用植物的有前景的抗疟疾/抗疟原虫酚类物质。

为了鉴定抗疟疾药物研发的先导化合物，Kamkumo等。调查了胡桃楸来自喀麦隆卡拉山的（漆树科）并测试了分离的化合物在体外对抗恶性疟原虫W2，针对恶性疟原虫和针对恶性疟原虫重组半胱氨酸蛋白酶恶性蛋白酶-2[70,71]. 活性引导分馏的主要最终产物是2，3，6-三羟基苯甲酸(40)和2,3,6-三羟基苯甲酸甲酯(41). 总的来说，测试了九个分数恶性疟原虫W2和恶性疟原虫-2处于活动状态，伴有IC₅₀值在2.3至11.6μg mL之间变化⁻¹对于W2和1.1-21.9μg mL⁻¹用于恶性疟原虫-2。纯化化合物(40和41)也显示出抑制恶性疟原虫W2（集成电路₅₀s 16.5μM和13.0μM）和恶性疟原虫素-2（IC₅₀s 35.4和6.1μM）。在研究中恶性疟原虫来自喀麦隆的分离物，植物组分显示IC₅₀0.14-19.4μg mL的值⁻¹和化合物(40和41)值为6.3和36.1μM。体内化合物的评估40表现出对抗伯氏疟原虫B株，平均抑制寄生虫血症剂量和治疗剂量为44.9 mg kg⁻¹和42.2毫克千克⁻¹分别为。小鼠口服7 g kg后发现活性组分是安全的⁻¹体重。这些结果表明，进一步研究胡桃楸将是适当的。

埃塞俄比亚药用植物Combretum molle公司据报道，（Combretaceae）具有真正的抗疟疾活性，由Asres进行了研究等. [72]. 树干皮提取物的分馏产生苦杏仁苷(42)作为活性化合物。这种化合物在体外针对3D7菌株的活性恶性疟原虫带IC₅₀2.19μg/mL的值⁻¹.鞣花酸(43)，源自鸡冠花（大戟科），对P.berghei博士患有ED的小鼠₅₀在0.2-0.151μg mL范围内⁻¹[73]. 切普洛盖等.调查了乌格纳Vepris uguenensis（芸香科），产于肯尼亚巴林戈区[74]. 丁醛(44)被鉴定为一种活性化合物，对两株恶性疟原虫，带IC₅₀13.0μg mL的值⁻¹（氯喹敏感3D7菌株）和21.4μg mL⁻¹（氯喹抗性FCM29菌株）。

根的甲醇提取物多花藤黄、兰南等。分离异黄原酚(45)，展示了在体外抗疟疾活性恶性疟原虫并对寄生生长表现出强烈的化学抑制作用[75]. 该化合物具有IC抗疟疾活性₅₀2.21μM。这低于IC₅₀其他五种共同存在的化合物（garcinane，smethxanthones A和B，chefoxanthone，isoxanthochymol，amplificol，以及β-谷甾醇和garciniaxanthone I），其范围为2.5至4.1μM。在四天的时间内给培养物施用这些化合物，并每天测定寄生虫数量。对照实验在未经处理或在相同溶剂中施用0.032μM氯喹的情况下进行。棉酚(46)源自棉花种子(棉属锦葵科）具有多种生物活性，包括抗精子、抗癌、抗寄生虫和抗病毒活性。甲板等证明该化合物对氯喹敏感株和氯喹耐药株均具有抗疟疾活性恶性疟原虫，带IC₅₀值的顺序为10μM[76]. 醛官能团的存在使棉酚有毒，鉴于此，作者进一步研究了化合物的合成类似物46用于生物活性。研究发现，合成类似物在保持抗疟原虫活性的同时失去了毒性。

聚乙炔

聚乙炔具有独特的化学结构，这使得它们罕见且通常不稳定且非常活泼。因此，它们具有广泛的生物化学和药理用途。塞恩等.研究了齐默尔马尼群岛（Cussonia zimmermanii）（五加科）产于坦桑尼亚普古森林，是一种常用于治疗疟疾、发烧和癫痫的植物[77]. 分离出四种聚乙炔，即：8-羟基庚烷-4,6-二炔-3-基乙酸酯(47)，8-羟基庚烷-1-烯-4,6-二炔-3-基乙酸酯(48)，16-乙酰氧基-11-羟基十八烷-17-烯-12,14-二炔基乙酸酯(49)和11,16-二乙酰氧基十八碳-17-烯-12,14-二炔醋酸酯(50)，图5.化合物47到49显示出高抗疟疾活性恶性疟原虫，带IC₅₀值分别为5.9、0.44和0.84μM。

图5

来自非洲药用植物的一些抗疟疾/抗疟原虫聚乙炔。

醌类

醌类化合物还具有多种药理特性，包括抗疟疾活性。已从树皮中分离出四种醌类化合物对侧细牙形石作者：Achenbach等. [78]，包括3个-O（运行）-苯甲酰磷(51), 3-O（运行）-肉桂酰硫磷(52), 3-O（运行）-苯甲酰亚诺考酚(53)、和3-O（运行）-苯甲酰苯醌(54)，图6.化合物的抗疟原虫活性51有助于验证该植物在疟疾治疗中的民族植物学用途[78]. 这些化合物的分离是由于在民族医学中使用H.对立在治疗疟疾方面n个-己烷提取物根皮产生IC₅₀5.6μg mL⁻¹并且还显示出26%的生长抑制P.berghei博士在小鼠中，每日剂量为190毫克千克⁻¹体重，持续四天[78]. 仅化合物51经过测试并显示出显著性在体外对多药耐药K-1菌株和氯喹敏感NF54菌株的活性恶性疟原虫，带IC₅₀0.4和0.22μg mL的值⁻¹分别为。由于可用量有限，其他代谢物未经筛选[78].

图6

来自非洲药用植物的抗疟疾/抗疟原虫醌。

铁刀木（豆科）是从尼日利亚西南部的民族植物学中鉴定出来的一种治疗发热疾病的药物。这导致对植物提取物的茎皮进行生物测定引导的分馏，以评估在体外抗疟疾活性。大黄素(55)从乙酸乙酯组分中分离得到羽扇豆醇。这两种化合物都被发现是IC抗等离子体特性的活性成分₅₀5μg mL的值⁻¹分别[79].

六种醌来自银杏喀麦隆金丝桃科等. [80]. 其中包括甲氧基蒽酮(56)，3-香叶基氧大黄素蒽酮(57)，乙酰维西米酮D(58)，2-香叶基大黄素(59)，双蒽酮1a(60)和3-苯氧基大黄素蒽酮(61). 这个n个-对己烷提取物和分离出的化合物进行了测试在体外抗疟原虫活性恶性疟原虫（W2）。这个n个-己烷提取物显示出良好的抗疟原虫活性，与IC₅₀0.87μg mL⁻¹同时，3-香叶基氧基大黄素蒽酮和乙酰维斯酮D对恶性疟原虫带IC的W2菌株₅₀1.68μM和0.12μM，（0.66μg mL⁻¹和0.054μg mL⁻¹)分别是。同一作者调查了Harungana madagascariens公司（金丝桃科），喀麦隆西部省的一种植物，其根和树皮被传统治疗师用来治疗疟疾[81]. 这些作者孤立了巴祖安宝座(62)，一种新的蒽酮衍生物，以及已知化合物，铜绿蛋白a(63)，哈龙甘宁(64)，哈龙酚A(65)和哈龙酚B(66). 为了验证其民族植物学用途，在培养基中评估了分离化合物对W2菌株的抗疟原虫活性恶性疟原虫所有化合物都被发现对疟原虫带霸王座的寄生虫(62)显示特定效力（IC₅₀ = 1.80μM）。

马金德等研究了黄芪茎皮提取物的作用钟状鸡血藤来自尼日利亚的（斑鸠菊科）伯氏疟原虫在小鼠中[82]. 使用氯喹作为参考药物，研究了提取物在早期和确定感染中的血液裂殖体杀活性。以乙胺嘧啶为标准药物，研究了提取物的预防作用。茎皮的己烷和氯仿提取物在四天试验和Rane试验中均显示出杀血裂殖作用。氯仿提取物表现出一些预防作用，而水提取物没有表现出任何显著的抗疟疾作用。此外，这些作者能够鉴定出活性抗疟疾成分为拉帕科尔(67). 鉴定出的其他抗疟疾醌是刀豆酮(68)和蒽酮(69)来自叶形刀鱼（沥青路面）[83,84]以及2-（1-羟乙基）萘[2,3-b条]呋喃-4,9-二酮(70)和异羽毛虫(71)来自羽状Kigelia pinnata（斑鸠菊科）[85]. 对这些化合物进行了氯喹敏感性（T9−96）和抗性（K-1）测试恶性疟原虫菌株和使用KB细胞的细胞毒性。化合物70对这两种菌株都有良好的活性₅₀值627 nM（K1）、718 nM（T9−96）]。异戊醇(71)同时存在的基基列醇和异基列醇对这两种菌株都表现出较低的活性。布林格曼等.还报道了knifelone(68)来自同一植物的三种天然衍生物，以及七种结构相关但简化的化合物，已被检测其对两株无性红细胞阶段的抗疟原虫活性体外恶性疟原虫（K1/氯喹抗性和NF 54/氯喹敏感性）[84]. 所有的苯蒽醌都表现出相当大的活性，只有很少的细胞毒性，而它们的蒽醌和苯基部分则完全没有活性。

香豆素类

库布库已鉴定出抗疟疾香豆素类等. [86]和Noster等. [87]来自短萼斑鸠菊（菊科）和亚洲Toddalia asiatica（芸香科）。库布库等从香豆素的根中鉴定出两种同分异构体5-甲基香豆素V.短萼; 20-计划免疫-环异戊二烯香豆素酮环氧化物(72)和环异戊二烯香豆素酮环氧化物(73)，表三和图7对氯喹敏感的3D7和氯喹耐药的Dd2菌株的抗疟原虫试验结果恶性疟原虫，显示该化合物72弱活性，带有IC₅₀值为160μM和54μM，而对于化合物73、IC₅₀值分别为111μM和54μM。鼻子等也可分离化合物73从乙醚提取物加勒比外胚层但只有适度的活动[87]. 此外，Oketch-Rabah等分离出一种新的抗疟疾香豆素，5,7-二甲氧基-8-（30-羟基-30-甲基-10-丁烯）香豆素(74)，源自亚洲Toddalia asiatica[87]. 该化合物对氯喹敏感的K39和耐氯喹的V1/S菌株表现出中等活性恶性疟原虫菌株，带IC₅₀16.2μg mL的值⁻¹和8.8μg mL⁻¹分别是。

表3来自非洲植物群的有前景的抗疟疾香豆素和黄酮综述

图7

来自非洲药用植物的香豆素，具有良好的抗疟疾/抗疟原虫活性。

抗疟疾香豆素7-羟基-6-甲氧基香豆素或东莨菪碱(75)从伞形Scheflera umbellifera（五加科），Mthembu从南非林波波采集等. [89]. 对该化合物进行了评估在体外针对氯喹敏感株（D10）和氯喹抗性株（K-1）恶性疟原虫用于抗疟疾活性，含IC₅₀28.2μg mL的值⁻¹.

黄原酮

抗疟疾黄原酮；5-羟基-3-甲氧基蒽酮(76)和3-羟基-5-甲氧基杂蒽酮(77)从柳叶金丝桃Zofou报道的喀麦隆金丝桃科等. [90]，带IC₅₀13.56μg mL的值⁻¹和8.28μg mL⁻¹分别对耐多药W2mef菌株恶性疟原虫从白头翁茎皮的甲醇提取物中分离出另外六种抗疟疾的黄原酮蒙蒂科拉Allanbrackia monticola蒙蒂科拉Allanbrackia monticola蒙蒂科拉Allanbrackia monticola蒙蒂科拉来自喀麦隆的（Guttiferae），阿泽巴兹等. [91]. 其中包括艾伦黄酮C(78)，呋喃(79)，tovophylin A(80)、rubraxanthone(81)，诺科瓦宁(82)和芒果蛋白(83)，图8Allanxanthone C表现出IC₅₀FcM29和IC上1.3μM₅₀F32为6.9μM。具有有趣活性的分子被称为去甲考宁（IC₅₀F32）和芒果蛋白（IC₅₀FcM29和IC上4.1μM₅₀F32上7.8μM[91]. 更有趣的是，这些分子对人类黑色素瘤细胞A375细胞系没有明显毒性。黄原酮的抗疟原虫活性球交感神经针对W2的报道疟原虫带有相应IC的sp₅₀加蓬蒽酮的值为3.53、1.29和3.17μM(84)，交响乐(85)和球蛋白(86) [92]. 生物测定引导下的果皮分离丁香五加通过抗疟原虫试验，分离出一种新的生物活性黄原酮，命名为五右旋黄原酮(87)（集成电路₅₀ = 3μM对抗W2），以及三种已知化合物：克拉通(88)（集成电路₅₀ = 2.89μM），α-芒果蛋白（89）（IC₅₀ = 2.77μM）和大蒜素E（90）（IC₅₀ = 0.41微米）[93].

图8

来自非洲药用植物的黄原酮，具有良好的抗疟疾/抗疟原虫活性。

类固醇

甾体，麦角甾醇-5,8-内过氧化物(91)与天线部分隔离从筋骨草，对氯喹敏感的FCA 20/GHA菌株表现出较高的抗疟原虫活性恶性疟原虫，带有IC₅₀值为8.2μM[94]. 具有抗疟疾活性的甾体皂苷也已从扁桃斑鸠菊[95]. Ohigashi公司等报道了vernonioside A1的分离(92)、A2(93)，A3(94)，A4(95)和B1(96)，图9和表4这些皂苷对多药耐药K-1菌株具有弱的抗疟原虫活性恶性疟原虫，带IC₅₀139.7、94.1、245.1、81.8和46.1μg mL的值⁻¹分别为[95]. 据报道，这些皂苷也是苦杏仁.

图9

非洲药用植物中具有抗疟原虫活性的甾体。

表4来自非洲植物群的有前景的抗疟疾类固醇、木脂素和其他抗疟原虫化合物综述

木质素

安哥拉Pycnanthus angolensis安哥拉Pycnanthus angolensis安哥拉Pycnanthus angolensis安哥拉Pycnanthus angolensis安哥拉Pycnanthus angolensis安哥拉Pycnanthus（肉豆蔻科）是一种用于治疗多种疾病的传统药物。在圣多美和普林西佩群岛，它的树皮被用来治疗发烧和疟疾。拉马列特等.将树皮的二氯甲烷提取物提交到抗疟疾筛选，并观察到对3D7的活性恶性疟原虫应变（IC₅₀ = 1.6微克毫升⁻¹) [96]. 进一步进行色谱生物引导分馏，得到木脂素4,4′-二羟基-3-甲氧基木脂素(97)，（−）-二氢愈创木酸(98)，4′-羟基-3,3′，4-三甲氧基糖苷(99)，4,4′-二乙酰-3,3′-二甲氧基木聚糖(100)、塔拉米丁(101)、hinokinin(102)和氦酞(103)，图10与拉巴丹二萜臭氧酸和甾体柱头醇-4-en-6β-ol-3-酮、柱头醇和β-谷甾醇一起使用。此外，还通过衍生得到了其他化合物。这个在体外根据3D7和Dd2评估化合物的抗疟疾活性恶性疟原虫菌株。最好的在体外化合物显示出活性97针对3D7应变（IC₅₀ = 31.0微克毫升⁻¹)和化合物101针对Dd2应变（IC₅₀ = 20.7微克毫升⁻¹).

图10

来自非洲药用植物的木质素，具有良好的抗疟疾/抗疟原虫活性。

非洲芦笋（天门冬科）是肯尼亚阿坎巴部落用来治疗疟疾的。通过对根提取物进行生物测定指导下的分离，分离出木脂素nyasol(104)和皂甙元muzanzagenin一起(119)，图11，作为该植物抗疟疾活性的生物活性化合物[97]. Nyasol中度抑制恶性疟原虫患有IC的精神分裂症患者₅₀49μM，而muzanzagenin表现为中度在体外IC对四种不同疟疾裂殖体菌株的活性₅₀值分别为16、163、23和16μM。

图11

来自非洲药用植物的其他代谢产物，具有良好的抗疟疾/抗疟原虫活性。

其他

脂丙内酯(105)，源自爪哇利皮亚从南非采集，对氯喹敏感的D10菌株有活性恶性疟原虫带IC₅₀9.1μg mL的值⁻¹也有轻微的细胞毒性[98]. Helihumulone公司(106)来源于聚伞菊花（紫菀科），来自南非等。[99]和Vuuren等。[100].

植物叶片的二氯甲烷提取物斯氏斑疹伤寒（菊科）显示在体外放射性（IC₅₀ ~ 3微克毫升^-1)针对氯喹敏感的D10和氯喹抗性（K-1）菌株恶性疟原虫[101]. 皮莱等.通过生物测定引导的分离和两种结构相关的陆地棉内酯显示，进一步研究了提取物在体外抗等离子体活性₅₀ ~ 0.2微克毫升⁻¹对D10）进行分离。它们是8α-（2-甲基丙烯酰氧基）-3-氧代-1-脱氧-1,2-脱氢毛状元内酯-13-O（运行）-醋酸盐(107)，和8α-（5′-乙酰氧基千里光氧基）-3-氧代-1-脱氧-1,2-脱氢毛状元内酯-13-O（运行）-醋酸盐(108). 这些药物在类似浓度下对哺乳动物中国仓鼠卵巢（CHO）细胞具有细胞毒性，但被证明是结构-活性关系研究的有吸引力的支架。两个主要的特权子结构，一个2（5H（H）)-呋喃酮单元和二氢呋喃-4-酮单元被鉴定为潜在的药效团，可能与观察到的生物活性有关。选择合适的粘氯酸和粘溴酸2（5H（H）)-呋喃酮亚结构和这些亚结构对D10的活性相当，对K1菌株的活性优于陆地棉内酯天然产物。粘氯酸和粘溴酸(109和110)与哺乳动物（CHO）细胞相比，还显示出对疟原虫的选择性细胞毒性在体外关于这两种酸的抗等离子体数据表明H（H）)-呋喃酮亚结构是观察到的抗疟原虫活性的关键药效团。抗疟原虫毛状元内酯的鉴定葡萄球菌这表明它们可能在植物的药用特性中发挥作用，但由于固有的细胞毒性和缺乏选择性，它们开发抗疟疾药物的潜力有限。然而，该结果确实导致了潜在药效团的鉴定，a 2（5H（H）)-呋喃酮单元和二氢呋喃-4-酮单元。

二苯甲酮2,5,2′，6′-四羟基二苯甲酮类(111)，来自柳叶金丝桃（金丝桃科），对多药耐药菌株W2mef表现出有趣的活性，具有IC₅₀13.56μg mL⁻¹[90]. 恩古埃拉等.分离的谷胱甘肽A(112)来自的种子球交感神经（木犀科）[92]. 该化合物对W2表现出活性疟原虫带IC的sp₅₀3.17μM。Mulberrofuran F公司(113)，来自桑树发酵病（桑科），对FcB1-Columbia菌株有活性，被认为对氯喹有抗性，具有IC₅₀2.6μg mL⁻¹[65]. 阿特拉诺林(114)和specicoside(115)，来源于丰丽果（斑鸠菊科）[68,69]，均能有效对抗多药耐药W2mef菌株恶性疟原虫带相应IC₅₀0.67μg mL的值⁻¹和0.52μg mL⁻¹.

均相酸衍生物2-（1′β-香叶基-5′β-羟基-2′-氧环己烯基）乙酸甲酯(116)和2-（1′β-香叶基-5′β-羟基-2′-氧环己烯基）乙酸(117)被Mbah隔离等.从树叶上短舌苔（莫尼米科）[102]. 化合物116和117表现出抗疟疾的双重功效[102]和抗沙门氏菌活性[104]. 穆扎扎根皂苷元(118)和皂苷螺环唑A(119)，分别与非洲芦笋（天门冬科）[97]来自西非的“肥皂树”龙血树sp.（龙血树科）[103]也表现出显著的抗疟疾活性。据报道，螺环唑A具有显著的抗利什曼病、抗疟疾和杀软体动物活性。

结论

在这篇综述中，试图总结几个研究小组的主要发现，这些研究小组致力于从非洲药用植物中寻找天然活性成分，以对抗恶性疟原虫随着疟疾寄生虫产生多重耐药性，人们呼吁获得新的有效药物。一些非政府组织和政府鼓励发展“绿色药店”，以改进抗疟疾植物药物，作为其控制疟疾努力的一部分[105]. 此外，正在鼓励针对特定抗疟疾药物靶点的现代命中/领先发现努力。目前的趋势是通过使用基于计算机的方法，如对接、虚拟筛选、药效团建模和结合自由能计算，来加速这一过程，以识别和组合设计针对已知抗疟疾药物靶点的新型抑制剂。虚拟筛查的实践开始占据药物发现工作的中心[106]并且已经证实，开发包含现成化合物的NP库来筛选虚拟点击可能非常有用[107]. 本文作者一直在开发NP数据库，其中包含ATM中使用的植物衍生化合物的三维结构[108–110]并使用计算的分子描述符尝试预测NP的药代动力学特征[110–112]. 既然NP在药物发现中的作用怎么强调也不过分[111–116]，旨在为从事抗疟疾药物研发的研究小组提供工具，首先是从非洲药用植物中提取的NP。这是为了在计算和“湿实验室”方法相结合的情况下降低药物发现的成本[117,118]. 其目的是使目前从非洲药用植物中收集的天然抗疟疾药物的三维结构可用于虚拟筛选。这应属于本系列第三部分的范围。