超分割加速放疗和放化疗联合方案治疗未手术切除的局部晚期头颈部鳞癌的meta分析

摘要

背景

以前的荟萃分析表明，在放疗（RT）的基础上加用化疗（CHX）以及在一定程度上对局部晚期头颈部鳞状细胞癌（SCC）使用超分割放射治疗（HFRT）和加速放射治疗（AFRT）都能提高生存率。然而，新研究的发表以及包括在这些前荟萃分析中的许多旧研究使用了过时的辐射剂量、CHX时间表或研究设计，促使我们使用严格的纳入标准进行新的分析。

方法

1975年至2003年间，对口腔、口咽、下咽和喉部鳞状细胞癌进行精心策划的RT（>4周≥60Gy，<4周>50Gy）测试的随机试验合格。根据所采用的放射计划和CHX方案，分析了单独放疗与同步或交替化疗（5-氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂、卡铂、丝裂霉素C）进行比较的试验。分别对常规分割放射治疗（CFRT）与HFRT或无CHX的AFRT进行比较研究。荟萃分析的终点是总生存率。

结果

纳入荟萃分析的32项试验共有10225名患者。同时在CFRT或HFRT/AFRT中加入CHX，观察到12.0个月的总体生存益处（p<0.001）。通过细胞抑制药物的单独分析表明，5-FU、顺铂、卡铂和丝裂霉素C为基础的CHX同时给药至RT的生存期分别延长24.0个月、16.8个月、6.7个月和4.0个月（每种均p<0.01）。尽管与CFRT相比，AFRT的总生存率没有显著提高，但与CFRT（均无CHX）相比，HFRT的中位生存率显著延长（14.2个月，p<0.001）。

结论

RT联合5-FU、顺铂、卡铂和丝裂霉素C作为单一药物或5-FU与其他药物之一的联合治疗，无论采用何种放射治疗方案，都能获得较大的生存优势。如果将放射治疗作为单一方式使用，超分割可显著提高整体生存率。单独的加速放射治疗，尤其是在分疗程放射治疗或总剂量减少的极度加速治疗时，并不能增加总生存率。

背景

常规分割放射治疗局部晚期头部鳞状细胞癌的结果令人失望，这促使研究人员测试新的治疗策略。基于回顾性临床数据和放射生物学考虑，在大量临床试验中研究了超分割和加速放射治疗方案以及化学放射治疗方案。综合评述表明，与常规分割放射治疗相比，超分割和加速放射治疗具有潜在的优势[1]和以前的荟萃分析[2]. 然而，真正利益的存在受到了质疑[三,4]超分割和加速都没有被广泛接受为护理标准。一些新研究结果的可用性促使我们进行了一项新的荟萃分析。

MACH-NC荟萃分析中分析了放疗加化疗的情况，结果显示化疗有较小但显著的生存优势（5年时为4%），与序贯化疗或辅助化疗相比，同步放化疗的生存优势更高（5年为8%，危险比（HR）0.81）[5]. 此荟萃分析的更新[6]包括87项试验和16000多名患者证实了早期分析的结果。尽管MACH-NC荟萃分析中提供了有关研究相关亚组的一些信息，但我们认为更详细地了解放射线剂量和分馏时间表以及放化疗试验中使用的化疗方案是有意义的。此外，我们认为这两项研究都没有使用不再临床使用的药物，同时对头颈癌进行放射治疗，因为有证据表明急性粘膜毒性（博莱霉素和甲氨蝶呤）严重增强如果想得出有临床意义的结论，也不应将在单纯放疗组中使用亚尿酸盐放射时间表的研究纳入荟萃分析。因此，我们的研究小组根据符合严格定义的进入标准的随机试验进行了荟萃分析，这些试验测试了同步或交替放化疗与单独放化疗。

方法

临床试验合格标准

在研究的对照组中，对无远处疾病的头颈部鳞状细胞癌（口腔、口咽、下咽和喉部）患者进行了三组随机试验，这些患者均接受根治性放射治疗：1。比较放射治疗与放射治疗结合化疗的研究。2.比较常规分割放疗（CFRT）和加速分割放疗（AFRT）的研究。3.比较常规分割放射治疗与超分割放射治疗（HFRT）的研究。在初次治疗后，除颈部解剖外，不允许进行其他手术。排除鼻咽癌试验。研究对照组的根治性放射治疗定义为，如果总治疗时间超过4周，则总剂量至少为60 Gy，如果总疗程低于或等于4周，那么至少为50 Gy。使用较低总剂量的研究被排除在外，因为此类治疗被视为姑息性放射治疗。以下段落中给出了特定子组中资格标准的更多详细信息：

1.放射治疗与放射化学治疗的比较

只有将放射治疗与同时或交替使用顺铂、卡铂、丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶（5-FU）作为单一药物或5-FU与铂衍生物的联合使用的放射治疗进行比较的试验才合格。使用博来霉素或甲氨蝶呤的化疗方案的研究被排除在外，因为这些药物已被证明可以显著增强辐射诱导的粘膜炎和皮肤反应[7,8]因此，大多数国家不再将其与放射治疗结合用于临床。放射化疗试验分为三组：

第1a组包括将对照组中单独的CFRT与研究的实验组中CFRT联合同时化疗进行比较的研究。研究的对照组和实验组之间的总治疗时间差异必须≤1%，总辐射剂量差异应≤1%。

第1b组包括对照组中单独使用HFRT或AFRT与实验组中的HFRT或AFRT联合同步化疗进行比较的研究。若要被视为加速辐射，则必须在辐射系列期间平均每周给药总剂量超过10 Gy。HFRT需要对至少三分之一的辐射系列应用至少2个每日分数。研究的对照组和实验组之间的总治疗时间差异必须≤11%，总辐射剂量差异应≤11%。

第1c组包括对照组和实验组中使用的放射疗法严重失衡的研究。对照组仅CFRT、HFRT或AFRT与类似的分次放射治疗方案进行比较，但在研究的实验组中，总治疗时间和/或总辐射剂量与交替或同步化疗的组合存在较大差异。要么总治疗时间的差异必须大于11%，要么总辐射剂量的差异必须在对照组和实验组之间大于11%。

2.常规分割放射治疗与加速放射治疗的比较

第2组包括对照组单纯CFRT与实验组AFRT的比较研究。如果总剂量减少不超过5%，则研究实验组的总治疗时间必须缩短10–50%，如果总剂量降低超过5%，那么将其视为加速辐射。

3.常规分割放射治疗与超分割放射治疗的比较

第3组包括对照组中单独使用CFRT与实验组中使用HFRT进行比较的研究。超分割被定义为每天两次的放射治疗，每分数<1.25 Gy。此外，各治疗组之间的总治疗时间变化不允许超过10%，研究超分割组的总辐射剂量必须增加至少5%。由于这些研究没有利用超分割固有的放射生物学优势（允许剂量增加），因此排除了使用超分割放射治疗而不增加剂量或甚至使用较低总剂量的研究。

文献检索策略

荟萃分析旨在包括1975年1月至2003年12月期间以全文或至少以摘要形式发表的试验，以及总体生存数据（至少两个时间点或生存曲线）。搜索电子数据库（Medline、PubMed和CancerLit）以确定潜在的合格试验。此外，还搜索了已发表报告、评论文章和相关书籍的参考列表。

排除特定研究

Haffty等人的研究[9]排除在外，因为手术和非手术治疗患者的结果没有分开报告。Poulsen等人发表的一项试验[10]加速放射治疗不能纳入meta分析，因为只报告了疾病特异性生存率，而没有报告总体生存率数据。仅考虑了至少60名随机患者的试验[11]. 附录中列出了不符合我们的入选标准的进一步试验列表，以及排除的原因（参见附加文件#1).

统计方法

总体生存率是荟萃分析的终点。荟萃分析基于1、2、3岁时的总生存概率，以及从已发表论文中提取的5年时的原始患者数据（1项研究[12])或根据公布的卡普兰-迈尔曲线估算。根据样本量计算患者的绝对数量，这些患者预计在第一年、第二年、第三年以及第三年至第五年期间死亡，并在观察的最后一年存活。使用最大似然法，对这些数字进行对数正态分布拟合。统计模型假设对照组和治疗组的对数标准偏差相同。在每项研究中，计算对照组的平均值参数。对与相同治疗相关的所有研究与对照组的共同差异进行了评估。使用最大似然法计算中位生存率增加的95%置信区间。只有预计在观察的最后一年（第3年或第5年）存活的患者数量作为审查变量进入计算。作者们知道，这种方法没有考虑到最后一年观察之前的审查，但出版物中提供的信息很少，没有其他选择。本方法不影响中位生存率的估计。只有置信区间的宽度被低估了。对数正态模型与观测值的拟合优度通过χ2检验进行评估（参见附加文件#2). 选择中位总体生存率增加作为荟萃分析的终点而非危险比的原因是，在一些纳入的研究中，随着时间的推移，危险比显著下降。一些研究中危险比的这种依赖时间的变化不允许对所有研究的总体危险比进行可靠估计，而总体存活率的增加可以可靠估计。使用对数正态生存分布，可以将中位生存率的增加转化为治疗开始后两年生存概率的增加以及95%的置信区间。对于每次比较，均进行异质性的X平方检验。

结果

32项试验共有10225名患者被确定并纳入荟萃分析。第1a、1b、1c、2和3组包括10、6、3、9和4个试验，分别包括2197、1301、502、4702和1523名患者。除了大多数试验外，并非所有试验都能获得T期和N期的准确分布。TMN阶段取自出版物，未根据最新的TMN分类进行重新分类。从分期分布的现有数据中值来看，26%（范围0%至83%）为III期，69%（范围0-96%）为IV期M0疾病，14%（范围0%-47%）为N3淋巴结受累，这表明在相关试验中接受治疗的绝大多数患者患有局部晚期头颈癌。正如预期的那样，主要是男性患者（中位数为85%，范围为74%至94%）被纳入研究。

CFRT联合同时化疗（CF-RT，第1a组）的分析显示，与单独使用CF-RT相比，总生存期获益12.0个月（95%置信区间（CI）7.7-16.9个月）（p<0.0001，图1，表1). HFRT和/或AFRT联合同步化疗（HFRT/AFRT，第1b组）与单独HFRT/AFR相比，整体生存益处为12.0个月（95%可信区间：6.7-18.8个月）（p<0.0001，图2，表2). 如果不平衡放疗方案与同步或交替化疗（imbalanced-RT组，1c）相结合，与单纯放疗相比，总生存期优势较小，为7.9个月（95%可信区间：0.7-19.1个月）（p<0.001，图三，表三). 第1a组、第1b组和第1c组的总生存率差异没有达到统计学意义。

图1

常规分割放疗与常规分割放疗加顺铂、卡铂、丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶作为单一药物或5-FU与铂衍生物的组合的同时化疗的生存率差异（第1a组）。OS=总生存率；*=2年总生存率的95%置信限；delta月数=中位总生存率差异；LCL=中位生存率的置信下限；UCL=中位生存率的置信上限；N=患者人数。

表1使用顺铂、卡铂、丝裂霉素C和5-FU作为单一药物或5-FU与铂衍生物的组合进行常规分割放疗，同时或不同时化疗（1a组）

图2

使用顺铂、卡铂、丝裂霉素C和5-FU作为单一药物或5-FU与其他药物之一的组合进行超分割或加速放疗与超分割或加快放疗加同步化疗的生存率差异（1b组）。OS=总生存率；*=2年总生存率的95%置信限；delta月数=中位总生存率差异；LCL=中位生存率的置信下限；UCL=中位生存率的置信上限；N=患者人数。

表2使用顺铂、卡铂、丝裂霉素C和5-FU作为单一药物或5-FU与其他药物之一的联合进行同步化疗或不进行同步化疗的优化放疗（超分割或加速）（第1b组，治疗组之间的总治疗时间无显著差异）

图3

使用5-FU与顺铂或丝裂霉素C联合治疗的改良分割放疗与改良分割放疗加化疗的生存率差异（1c组）。这组试验表明，标准治疗组和实验治疗组之间的总治疗时间（δ7–28天）存在相关差异/延长，这是由分疗程治疗或快速交替放射治疗引起的。OS=总生存率；*=2年总生存率的95%置信限；delta月数=中位总生存率差异；LCL=中位生存率的置信下限；UCL=中位生存率的置信上限；N=患者人数。

表3使用5-FU与顺铂或丝裂霉素C联合使用的交替分割放射治疗加或不加化疗；只有计划的分疗程治疗或快速交替放化疗导致总治疗时间相关延长的试验（Imbalanced-RT，1c组）

使用相同的研究分别分析了常规分割或超分割/加速放射治疗同时给予不同化疗药物的效果：5-氟尿嘧啶作为单一化疗显示总生存时间增加了24.0个月（95%可信区间：18.1至30.8个月，试验#1、2、3），以顺铂为基础的化疗分别为16.2个月（95%可信区间：11.8至21.4个月，试验#4,5,8,12,13,14,15），卡铂6.7个月（95%可信区间：3.7至10.1个月，实验#6,9,10,16），丝裂霉素C4.0个月（95%可信区间：1.6至6.9个月，研究#7,17,18）（图4).

图4

不同药物联合放化疗与单纯放疗的中位生存率差异，χ²=>p值=0.04。5-氟尿嘧啶：同时进行5-氟尿酸化疗的研究[18,24,25,38]。顺铂：基于顺铂的同步化疗研究[26,27,29,33,34,35,39,40]。卡铂：基于卡铂的同步化疗研究[26,30,31,32,36]。丝裂霉素C：以丝裂霉素C为基础的化疗研究[12,30,37]。LCL=95%置信下限，UCL=95%可信上限；N=患者人数。

在9项AFRT与CFRT比较的研究中，有8项没有观察到生存益处（第2组）。波兰一项小型试验报告的巨大生存优势[13]相比之下，每周5天到7天的放射治疗完全超出了所有其他研究的经验范围。然而，包括所有研究在内，AFRT（第2组）与CFRT（图5，表4).

图5

加速放射治疗与常规分割放射治疗的比较（第2组）。OS=总生存率；*=2年总生存率的95%置信限；delta月数=中位总生存率差异；LCL=中位生存率的置信下限；UCL=中位生存率的置信上限；N=患者人数。

表4加速或超分割放疗与常规分割放疗的比较（第2/3组）

在所有四项已发表的试验中，HFRT后的总生存率（第3组）始终优于CFRT后的总体生存率。观察到HFRT有14.2个月的生存益处（95%CI:10.2-18.5个月）（p<0.001，图6，表4).

图6

超分割放疗与常规分割放疗的比较（第3组）。OS=总生存率；*=2年总生存率的95%置信限；delta月数=中位总生存率差异；LCL=中位生存率的置信下限；UCL=中位生存率的置信上限；N=患者人数。

HFRT的生存优势（图5)与CFRT相比，AFRT的适度（非显著）益处显著大于CFRT（图6)与CFRT放疗相比（似然比检验χ²=36.2，p值<10^-4)

关于存活率增益的每个比较的异质性的齐方检验表明，没有显著的异质性。

讨论

化-放疗

我们确定了20项试验，共有4000名患者符合单独放射治疗与同时或交替放化疗比较的严格准入标准。观察到12.0个月的巨大生存效益有利于同时进行化学放射治疗，无论是否进行常规分级（图1)、超分馏或加速辐射计划（图2)使用了。在三项研究中发现，由于交替放化疗或计划的治疗间歇，放化疗组的总治疗时间延长（≥1周），生存期优势较小，但在统计学上仍显著，为7.9个月（图三). 从细胞抑制药物的潜在生存增益来看，5-FU作为单一药物和顺铂作为单一药物或与5-FU联合使用表现出最大的益处。卡铂+/-5-FU和丝裂霉素C+/-5-FU的疗效较差，但存活率仍有统计学意义（图4). 在没有显著延长放化疗组整体治疗时间的研究中，同步放化疗方案的12.0个月生存率收益相当于2年的绝对生存率增长13%–15%。这一益处几乎是同步化放疗MACH-NC荟萃分析更新报告的益处的两倍[5,6]. MACH-NC荟萃分析包括50项关于同步放化疗的研究，而不考虑所采用的化疗方案和放疗剂量。MACH-NC荟萃分析中纳入了使用博莱霉素或含甲氨蝶呤的放化疗方案的研究，这是生存优势相对较小的主要原因。甲氨蝶呤和博莱霉素都被证明能显著增强急性粘膜毒性，而这很可能是由于后期毒性增加导致的后果[7,14,15]. 这些观察结果以及缺乏明显的生存益处促使所有大型研究组放弃使用博莱霉素和甲氨蝶呤联合同步放射治疗头颈癌。因此，至少在我们看来，如果想估计现代放化疗方案对头颈癌患者的真正益处，那么将这些研究纳入荟萃分析是没有意义的。根据我们目前的知识，类似的论点也适用于使用亚尿酸总辐射剂量的研究。这些研究被纳入MACH-NC荟萃分析，但被排除在本文的荟萃分析之外，因为我们只对化疗在治疗环境中的效果感兴趣。此外，与MACH-NC荟萃分析相比，我们使用了更详细的区分结合化疗的辐射分级计划。然而，MACH-NC荟萃分析的优点是，使用了单个患者的数据，而不是来自已发表材料的可用数据，因为这些数据是本文荟萃分析主要的基础。有人可能会反对根据非常严格的入选标准“挑选”研究。我们的入选标准是因为我们对仍在使用的化疗方案的关注。选择异常终点（中位生存时间）是因为模型符合对数正态分布，表明传统的危险比没有意义，因为它们随时间而下降。因此，基于logrank检验和Cox比例风险模型的通常分析方法是不合适的，因为它们假设了恒定的风险比。

不管这些考虑因素如何，很明显，如果现代化疗方案与常规分级或超分级加速放疗同时进行，局部晚期头颈癌的同时放化疗会带来巨大的生存益处，MACH-NC荟萃分析的更新可能低估了这种益处。联合治疗的总治疗时间延长（平均~17天）的研究中观察到的不太明显的生存优势表明，当使用化学放射治疗时，肿瘤细胞的重新增殖仍然是一个问题。假设重新填充率为0.3 Gy/天[16]头颈癌（γ）剂量反应曲线的平均陡度₅₀根据Okunieff等人的研究，约为1.5[17])预计局部肿瘤控制损失约11%，整个治疗时间延长17天。大致可以预计，这将转化为7%的生存优势，这大致代表了本文荟萃分析中估计的下降幅度（图1).

无论是单用化疗还是多用化疗，有利于化疗的生存益处的大小几乎相同（数据未显示）。通过细胞抑制药物5-FU和顺铂进行区分似乎比卡铂和丝裂霉素C更有效。这与MACH-NC荟萃分析更新的观察结果一致，但不能被视为证明一种或另一种化疗方案的优越性。目前尚无新的细胞抑制药物（如紫杉烷）的随机数据，这些药物已被证明对头颈癌有效。

超分割和加速放射治疗

放射生物学研究预测，通过使用超分割放射治疗，人们应该能够在不增加晚期毒性的情况下增加总辐射剂量，但对肿瘤的放射治疗效果更高。如图所示6就肿瘤疗效而言，临床试验结果明确支持了这一预测。在所有四个试验中观察到总体生存益处，这表明荟萃分析中平均生存期增加14.1个月。即使排除了Sanchiz等人进行的试验[18]因质量可疑而受到批评[19]，其余的试验仍显示有统计学意义上的生存益处。然而，重要的是要记住，我们仅纳入了超分割组总剂量增加至少5%且总治疗时间没有显著变化的试验。在测试无剂量增加的超分割的研究中，无法证明持续的生存优势[三,20]也就是说，超分割本身并不会带来生存益处，但剂量增加与超分割相结合会带来生存益处。超分割只是一种工具，可以在不增加严重晚期毒性的情况下增加剂量。随机试验中报告的毒性表明，剂量增加的超分馏会增加急性粘膜毒性，但与常规分馏相比，似乎不会引起更严重的后期效应。然而，所有研究均未对晚期毒性进行系统评估和报告，因此不能排除晚期毒性适度增加。超分割与剂量增加相结合所显示的巨大生存效益明显高于毒性的不确定性。

放射生物学研究的另一个预测[21]和回顾性临床数据[22]是通过减少放射治疗的总治疗时间来获得更好的效果。CHART头颈部试验的结果将46天的66Gy与12天的54Gy进行了比较，结果证明，尽管本研究中加速的放疗计划无法证明局部肿瘤控制或总体生存率的提高，但放疗期间肿瘤细胞的重新增殖是一个重要的临床问题[16]. 加速的概念已经在大量随机临床试验中进行了测试（表4). 尽管许多放射肿瘤学家认为加速治疗对头颈癌患者有益，但在本文的荟萃分析中，我们无法证明加速放射治疗有任何显著的生存益处（图5). 九项研究中有八项为阴性，唯一显示出显著生存优势的试验是所有试验中最小的一项。这种差异值得进一步研究。放射治疗的加速通过三种不同的方式实现：1）通过将总治疗量减少60%以上，需要将总剂量减少约20%[16,37]，2）在不影响总剂量的情况下，使用分程放射治疗方案适度缩短总治疗时间[23,41–43]，和3）通过适度减少总治疗时间，而不影响每周使用6或7次的总剂量[13,44]或伴随的增强放射治疗方案[42]没有分裂。第一种策略以剂量换取时间，既不能获得局部肿瘤控制，也不能获得总体生存率。使用第二种策略（分疗程），在一个病例中观察到局部肿瘤控制的显著改善[23]四项研究中的一项。然而，在EORTC 22851试验中，更好的局部区域肿瘤控制[23]没有转化为整体生存率的提高，这可能是研究加速阶段严重晚期毒性发生率显著升高导致非癌症相关死亡率增加的结果。第三种策略似乎效果更好。所有三项研究均报告局部肿瘤控制显著改善[13,42,44]一项研究，尽管是最小的，但发现了显著的生存益处[13]. DAHANCA试验缺乏生存益处[44]与局部肿瘤控制相比，区域肿瘤控制并没有因加速而得到改善，并且本研究中没有对持续性颈部疾病进行常规的颈部解剖，这可能可以解释。第三个试验使用了伴随的增强放射疗法[42]观察到总体生存率无明显改善。

综上所述，使用分程放射计划或减少总剂量的加速治疗似乎无法获得局部肿瘤控制或总体生存率。采用连续放射计划的加速治疗在不影响总剂量的情况下提高了局部肿瘤控制。在当前的荟萃分析中，该亚组研究中局部肿瘤控制的改善转化为较小但无显著意义的生存益处。需要更多有关此子组的数据。

结论

放射治疗联合5-FU、顺铂、卡铂和丝裂霉素C作为单一药物或5-FU与其他药物之一的联合治疗，无论采用何种放射治疗方案，都能获得较大的生存优势。如果将放射治疗作为单一方式使用，超分割可显著提高整体生存率。单独的加速放射治疗，尤其是在分疗程放射治疗或总剂量减少的极度加速治疗时，并不能增加总生存率。