BCR/ABL1激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病患者的血管安全问题

慢性粒细胞白血病（CML）的特点是髓细胞不受控制的扩张BCR/ABL1号机组致癌基因。^1,2 BCR/ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼被认为是治疗新诊断CML患者的“金标准”。^3-6 然而，可能出现对伊马替尼的耐药性，通常与BCR/ABL1号机组突变。^5-7 抗TKI CML的治疗是一个新的挑战。对于这些患者，已经开发出了更有效的TKI，包括尼罗替尼、达沙替尼、波苏替尼和波纳替尼，并已成功用于临床试验和日常实践。^6-16 

与伊马替尼相比，新型TKI在新诊断的CML患者中也发挥了主要的抗白血病活性，其完全细胞遗传学反应（CCyR）和主要分子反应（MMR）的发生率更高。^17-20 这些TKI的卓越疗效可能是由于对BCR/ABL1的更强影响、对各种BCR/AHL1突变体的影响以及对其他药物靶点的抑制。^21-25 然而，一些靶点也表达于非造血细胞中，因此可能与非血液学不良事件（AE）有关。然而，在许多情况下，副作用是轻微且可控制的，^12-20 其中一些患者出现严重的器官损伤。^26-30 在接受第二代或第三代BCR/ABL1 TKI的患者中，一种新出现的临床相关AE是血管AE（VAE）。^29-32 

据报道，用于治疗慢性粒细胞白血病的每种TKI都有一个独特的AE谱（补充表1，可在血液网站）。在达沙替尼治疗的患者中，胸膜和/或心包积液的发生是一个问题。^13,18,26-28 达沙替尼还出现了其他几种非血液学AE。^13,27,33 与较高剂量相比，每天服用100 mg达沙替尼的患者发生AE的频率较低。^28,34,35 然而，即使每天服用100毫克，也可能会出现胸腔积液。^28,36 最近，据报道，达沙替尼治疗的患者出现肺动脉高压（补充表1）。^37-39 然而，这种不良事件的频率很低^37至39 尽管有VAE的报告（补充表1），但动脉闭塞事件也是如此。⁴⁰ 

尼罗替尼治疗的患者可能会出现胰腺酶升高、血清胆红素升高和/或空腹血糖水平升高。^12,17,29,41 此外，胆固醇水平可能会升高。^42,43 其他非血液性AE包括便秘、腹泻和毛囊炎样皮疹（补充表1）。^17,41 在过去几年中，越来越多的数据表明接受尼罗替尼治疗的患者会发生严重的外周动脉闭塞性疾病（PAOD）和其他心血管事件。^29-31,44-47 其中一些患者患有快速进展型PAOD。^29-31 不幸的是，PAOD也随着时间的推移而积累，不仅在存在心血管危险因素的患者中记录到PAOD，有时也在没有PAOD危险因素的年轻患者中记录。^29,30,45,46 除PAOD外，尼罗替尼治疗的患者可能会出现脑缺血和心肌梗死。^29-31,47 相反，这些患者的静脉血栓栓塞事件没有增加。一个值得注意的方面是，在尼罗替尼的初始临床试验中未报告VAE。^12,17 

波那提尼是另一种新型TKI，用于治疗耐药CML患者，包括表达BCR/ABL T315I的亚克隆。^16,32 首次临床试验表明，波纳替尼是一种高效药物，可用于治疗对TKI耐药的CML。^16,32 然而，不幸的是，阿法替尼会引发动脉高血压以及VAE的发展。³² 最初，这些事件被认为在波那替尼治疗的患者中积累，因为他们之前接触过尼罗替尼。^32,48,49 然而，最近的数据表明，波那替尼也可以在未接受尼罗替尼治疗的患者中诱发VAE。⁴⁰ 因此，2013年，波纳替尼暂时从美国市场上撤下。值得注意的是，波那替尼治疗的患者发生了动脉和静脉血栓栓塞事件。^32,40,49 

Bosutinib是另一种新型TKI，是一种三线BCR/ABL1靶向药物。^14,15,20,24 与尼罗替尼或达沙替尼类似，波苏替尼抑制许多BCR/ABL1突变体和其他激酶靶点，但不阻断BCR/AHL1 T315I。^20,24 与其他TKI相比，博斯丁尼不识别KIT或PDGFR。²⁴ 与其他TKI相比，波苏替尼的AE谱也有所不同。值得注意的是，博斯汀类药物治疗的患者可能会出现腹泻和皮疹。^15,20 此外，动脉高血压，⁵⁰ 在接受博舒替尼治疗的患者中，出现了胸腔积液和VAE。然而，与接受尼罗替尼或波那替尼的患者相比，VAE的发生频率低得多（补充表1）。^50,51 

到目前为止，对于长期接受TKI治疗的慢性粒细胞白血病患者VAE的确切发病率以及导致VAE发展的因素知之甚少。从临床的角度来看，这些都是至关重要的问题，因为这些患者中的许多人是长期治疗的候选者，或者可能是年轻的，因此有可能是可移植的，因此必须将合并症控制在最低限度。在最初的第一阶段和第二阶段试验中，未捕获VAE，因此未提供VAE率。^12,16,17 后来，一些中心认识到药物摄入和VAE发展之间的潜在关系，因此开始系统地记录VAE。此外，开始了几项回顾性分析，目的是探索临床试验中VAE的频率。然而，这些调查中的VAE比率差异很大。经过大约2年的观察，尼罗替尼治疗期间CML患者发生VAE的人数（百分比）在1%至29%之间(表1).^{29-31,44-47,52-59} 研究还发现，发生VAE的患者数量（百分比）随着时间的推移而增加(表1).^53,54 相比之下，在大型临床试验的回顾性分析中，有记录的VAE患者数量仍然较低（<5%）。然而，在首次前瞻性分析中，这些试验中VAE的频率再次较高，并且随着时间的推移而增加。还有一些迹象表明，TKIs以剂量依赖的方式触发VAE的发展。同样，与低剂量（每天2×300毫克）相比，尼罗替尼治疗的患者每天服用2×400毫克时发生VAE的风险更高。^44,50 

在PACE试验中，波那替尼治疗的患者11个月后出现所有VAE的频率为8.9%，24个月后为17.1%(表1).^32,40,49 如前所述，许多患者在参与PACE试验之前接受过尼罗替尼治疗。然而，在波纳替尼之前未接受尼罗替尼治疗的患者中也记录到VAE。⁴⁰ 另一方面，尼罗替尼和波那替尼的序贯治疗可能与最近在单例报告中记录的特别高风险相关。⁴⁸ 

虽然没有前瞻性试验的长期数据可用，但回顾性研究表明，接受伊马替尼治疗的患者VAE的频率明显低于尼罗替尼或波那替尼治疗患者的VAE频率。^53,60 在1项研究中，<1%的患者在伊马替尼期间出现PAOD。⁶⁰ 值得注意的是，与尼罗替尼相比，伊马替尼没有增加，但甚至可能降低血糖水平。⁶¹ 此外，伊马替尼可对抗糖尿病相关动脉粥样硬化。⁶² 与伊马替尼类似，在接受达沙替尼或博苏替尼治疗的患者中，VAE的发生频率似乎相当低。

一些不同的因素可以解释为什么我们最初忽略了尼罗替尼和波那替尼的VAE触发电位(表2). 这是TKI治疗时代的一个重要问题，需要关注。补充数据中讨论了具体因素和潜在解释。

TKI相关的副作用可能优先发生在先前存在危险因素的患者中。同样，在大多数接受尼罗替尼或波那替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者中，记录到严重的反复VAE，发现了1个或多个动脉粥样硬化发生的危险因素。^{29-32,44,53至59} 这包括肥胖、动脉高血压、吸烟、糖尿病和高胆固醇血症。同样，达沙替尼治疗期间胸腔积液发生的几个危险因素也已被描述（补充表2）。^63-65 有趣的是，达沙替尼和尼罗替尼相关AE的一些风险因素是相同的。⁶⁵ 例如，年龄、动脉高血压和高胆固醇血症被认为是达沙替尼治疗下胸腔积液形成和尼罗替尼治疗患者PAOD发展的危险因素（补充表2）。

这些患者还必须考虑其他几个因素。其中一个风险因素是TKI的剂量。值得注意的是，随着TKI剂量的增加，包括VAE在内的临床相关AE的发生频率似乎增加。^{27,34,35,56,64} 换句话说，很可能通过降低TKI剂量，可以大幅降低严重VAE的发生率。⁵⁶ 此外，随着暴露时间的缩短，风险可能会降低。另一个重要的方面是以前的治疗。事实上，连续接受某些TKI的患者风险可能更高。⁴⁸ 

一些不同的因素可能会导致尼罗替尼或波那替尼治疗的患者出现VAE（补充表3）。^53,65,66 由于药物暴露和VAE发生之间的时间间隔相对较短，因此推测这些TKI对血管和/或血管周细胞有直接影响。⁵³ 事实上，尼罗替尼可能对内皮细胞产生直接的促动脉粥样硬化和抗血管生成作用（补充表3）。⁵³ 虽然促动脉粥样硬化作用可能导致动脉狭窄，但一旦发生动脉狭窄，药物的抗血管生成作用可能会阻断导致再通和再灌注的修复机制。⁵³ 据描述，尼罗替尼可能导致血管痉挛，这也可能与PAOD的发生有关。⁴⁷ 

此外，尼罗替尼具有代谢作用，包括胆固醇和空腹血糖水平升高（补充表3）。^{17,29,43,67,68} 一些患者甚至出现明显的糖尿病。^29,67 所有这些药物作用被认为共同触发动脉粥样硬化和VAE的发展。^51,67 最近，通过测量慢性粒细胞白血病患者的踝肱指数（ABI），尼罗替尼的促动脉粥样硬化作用得到了证实。³¹ 到目前为止，还没有关于波纳替尼对血管细胞影响的数据。初步数据表明，波纳替尼还可抑制内皮细胞的生长和存活（P.V.和E.H.，使用人类内皮细胞进行的体外实验中未发表的观察结果）。到目前为止，对尼罗替尼和波纳替尼对血管内皮细胞作用的分子靶点知之甚少。⁵³ 其中一些靶抗原是主要的血管生成受体，如KDR（一种已知的波纳替尼靶点）或TEK/Tie-2。⁵³ 这些目标对VAE发展的影响正在调查中。

在尼罗替尼或波那替尼治疗期间发生VAE的患者，治疗取决于每个病例的整体情况。对于低等级（I级和II级）PAOD患者，PAOD的最佳治疗和消除所有风险因素（吸烟、肥胖、糖尿病、动脉高血压、高胆固醇血症）可能会使病情稳定，以便继续治疗（这一点很重要，因为其中一些患者可能没有其他治疗选择，例如那些患有BCR/ABL1 T315I的患者）。对于这些患者，建议对心血管和代谢参数（包括血管超声检查、ABI、胆固醇和空腹血糖水平、HbA1c）以及PAOD相关风险因素（年龄、肥胖、动脉血压、吸烟习惯）进行彻底随访。³¹ 此外，应考虑使用阿司匹林进行预防性治疗。根据风险因素和合并症，可能还需要额外的喜剧表演。这些患者可能会服用抗糖尿病和/或降胆固醇药物。

对于高PAOD（III或IV级）患者，这种情况更难控制。根据CML的生物学（突变状态），其中一些患者可能仍需要使用尼罗替尼或波那替尼治疗。对于其他患者，应停用该药物或用另一种TKI替代。在选择的具有稳定的完全分子反应（CMR）的病例中，可以考虑中断TKI治疗。⁶⁹ 对于所有其他患者，一般建议尽可能切换到另一个TKI。PAOD需要介入性血运重建程序、中枢（脑）缺血和心肌梗死是另一种TKI的适应症。对于所有这些患者，应按照公认的指南考虑使用血小板聚集抑制剂或抗凝药物。对于这些患者，还必须消除所有风险因素，尽早有效地治疗高脂血症、糖尿病和动脉高血压（补充表4）。一个尚未解决的问题是，在尼罗替尼治疗的患者中经常出现的空腹血糖水平轻微升高是否应该导致早期干预抗糖尿病治疗。至少重复检测葡萄糖和糖化血红蛋白，以及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）似乎是合理的；当空腹血糖水平永久性升高至>125 mg/dL或OGTT明显病理时，应考虑抗糖尿病治疗。

根据VAE的严重程度，即使在二线和三线环境中CML患者的预后也相对良好，以及VAE对整体发病率和移植合格性的影响，无论年龄和其他因素如何，避免所有CML患者发生VAE至关重要。预防的第一个重要步骤是选择二线和三线TKI患者。此类TKI的选择不仅应基于疾病相关参数，如BCR/ABL1型突变，但也基于患者相关变量，包括AE发展的共病和显性风险因素。事实上，越来越多的指南和治疗算法将患者相关因素考虑在内，从而满足个性化医疗的标准。^5,11 

根据在西方世界普通人群（成年人）中频繁检测PAOD发展的风险因素，重要的是使用经验证的评分，如欧洲心脏病学会（ESC）评分，确定每个病例的个人风险。为了为所有CML患者选择最佳和安全的TKI，确实应该应用该评分。如果可以开其他TKI，发现有多种危险因素或/和ESC评分高的患者不应接触尼罗替尼或波那替尼。然而，即使根据ESC评分的低风险患者也可能在TKI治疗期间发生VAE（P.V.，个人观察：维也纳医科大学治疗的CML患者的ESC评分）。另一个不幸的方面是，在达沙替尼治疗期间，PAOD发展的几个风险因素也是胸腔积液发展的独立风险因素（补充表2）。^63,64 尤其是在老年患者中，尼罗替尼和达沙替尼都可能不是最佳的TKI。博苏替尼是否是这些患者的更好选择尚待临床试验确定。相反，除非白血病细胞表达BCR/ABL1 T315I，否则波纳替尼不应被视为这些患者的替代药物。在每种情况下，波那替尼的潜在益处必须与潜在不良事件风险相平衡。其他一些策略可以将TKI治疗的CML患者发生严重VAE的风险降至最低。补充数据中描述了这些策略。

血管安全性已成为第二代和第三代BCR/ABL1 TKI治疗慢性粒细胞白血病患者的一个新挑战。虽然伊马替尼的血管安全性已被充分证明，但暴露于尼罗替尼和波纳替尼与动脉闭塞事件的发生率增加有关。因此，在开始治疗之前考虑整体风险状况，并在新的治疗算法中包括AOD发展的共病和风险因素，这一点非常重要。监测这些患者的代谢和心血管参数，并通过最佳的患者选择、喜剧表演和必要的早期干预来降低血管风险也很重要。虽然药物诱导血管损伤的机制尚不清楚，但内皮细胞的直接致动脉粥样硬化和生长抑制作用以及代谢药物效应似乎起到了一定作用。目前，开发了新型TKI，这种TKI不需要关键的血管靶点，但可以保留完整的抗CML活性，以期提高长期治疗患者的安全性。备选方案可能是，一旦达到稳定的深度反应，就停止使用或“转回”使用毒性较小的传统知识。

这项工作得到了奥地利科学基金（FWF）项目SFB F4704-B20的支持。

贡献：P.V.、E.H.、G.-H.S.、D.W.、D.R.和P.l.C.参与了重要的讨论，起草了部分文章，准备了表格，批判性地阅读了文件，并批准了手稿的最终版本。

利益冲突披露：P.V.与诺华有一家咨询公司，接受了诺华的研究资助，并获得了诺华、百时美施贵宝（BMS）、辉瑞和阿里德的酬金。G.-HS.获得了来自安进、阿斯利康、勃林格殷格翰、BMS、Daiichi Sankyo、Elli Lilly、Medtronic、Menarini、Merck、Merck Sharp&Dohme、Novo Nordisk、Novartis、Pfizer、Sanofi、Sanofi Aventis、Servier和Takeda的酬金。D.W.获得了BMS、诺华和辉瑞的酬金，以及诺华的研究支持。D.R.收到了BMS、诺华、辉瑞、Ariad和Teva的酬金。P.l.C.获得了诺华公司的研究拨款，并获得了诺瓦公司、BMS公司、辉瑞公司和Ariad公司的酬金。E.H.声明无竞争性财务利益。

通信：Peter Valent，奥地利维也纳医科大学血液学与止血学和路德维希·博尔兹曼肿瘤学系内科I部，韦林格·吉尔特尔18-20，A-1090维也纳；电子邮件：peter.valent@meduniwien.ac.at邮箱.