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复习系列 免费访问|10.1172/JCI60534号
1美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布莱根妇女医院Dana Farber癌症研究所医学肿瘤科。2哈佛干细胞研究所,美国马萨诸塞州剑桥市。
通信地址:Kornelia Polyak,Dana-Farber Cancer Institute,450 Brookline Ave.D740C,Boston,Massachusetts 02215,USA电话:617.632.2106;传真:617.582.8490;电子邮件:Kornelia_Polyak@dfci.harvard.edu.
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2011年10月3日出版-更多信息
乳腺癌是一种异质性疾病。肿瘤之间、肿瘤内部以及癌症患者之间存在高度的差异,所有这些因素共同决定了疾病进展的风险和治疗耐药性。全基因组测序和功能活性筛选等技术的进步现在使我们能够在前所未有的深度上分析肿瘤。然而,将这一不断增长的知识转化为临床实践仍然是一个挑战,部分原因是肿瘤细胞群体及其微环境的多样性推动了肿瘤的进化。本综述系列中的文章讨论了我们对乳腺肿瘤异质性理解的最新进展,基于此知识定制的治疗方法,以及评估和治疗异质性肿瘤的未来方法。
乳腺癌是一组异质性肿瘤,起源于乳管内壁的上皮细胞。长期以来,乳腺肿瘤的异质性在组织学和临床结果中被发现,这些差异是疾病分类的基础。最近,主要由病理学驱动的传统分类得到了改进,有时被分子分类所取代,分子分类有可能将疾病机制与临床结果测量相结合。然而,癌细胞表型的惊人异质性以及肿瘤微环境的动态可塑性使得肿瘤分类成为一项艰巨的任务,尤其是因为它与治疗反应和疾病进展有关。
本期JCI公司特征综述乳腺癌异质性的各个方面,以及基于技术和分子知识改进的评估和治疗乳腺肿瘤的新方法。Morag Park和JoséBaselga及其同事回顾了乳腺癌分类的现状(1)以及基于此知识设计的治疗方案(2)分别是。Max Wicha及其同事讨论了肿瘤干细胞的潜在作用及其与构成微环境的细胞的复杂相互作用,这是肿瘤内异质性的潜在机制(三). 最后,Anne-Lise Borresen Dale及其同事总结了DNA测序技术的最新进展及其在评估肿瘤遗传多样性方面的应用(4).
乳腺癌是少数几种肿瘤类型之一,其中分子分类已成功用于个体化治疗的设计,从而显著提高了疾病特异性生存率(5). 根据综合基因表达谱,乳腺肿瘤至少可分为三大亚型:腔型、人表皮生长因子受体2+(她2+)和基底样(6,7). 每种亚型在发病率、治疗反应、疾病进展风险和转移的优先器官部位方面都有不同的风险因素。子宫内膜肿瘤雌激素和孕激素受体阳性,大多数肿瘤对激素干预反应良好,而HER2+肿瘤中ERBB2号机组并且可以通过多种抗HER2治疗有效控制。基底样肿瘤普遍缺乏激素受体和HER2;因此,这些肿瘤中的大多数也称为三阴性乳腺癌(TNBC)。目前还没有基于分子的TNBC靶向治疗,不幸的是,这些肿瘤中只有大约20%对标准化疗有良好反应。因此,开发改良的TNBC治疗方法是当前乳腺癌研究的最高优先事项之一。许多药物正处于临床发展的不同阶段,包括几种不同的聚ADP-核糖聚合酶抑制剂、JAK激酶和EGFR抑制剂,以及铂盐等“复活”的经典化疗药物。然而,到目前为止,这些都没有显示出治疗所有TNBC的前景,这一发现也许并不令人惊讶,因为最近的几项研究表明,即使是这类相对较小的乳腺肿瘤也可以进一步分为五到六个亚类,每一种都有自己的分子特征和对治疗药物的独特敏感性(8–10).
已经提出了几个假设来解释乳腺癌中肿瘤间异质性的起源,包括亚型特异性肿瘤细胞起源和转化事件(11). 因此,luminal和HER2+肿瘤可能起源于管腔谱系承诺的祖细胞,而基底样病例则起源于分化程度较低的干细胞样细胞。然而,模型系统中的基因表达模式和实验证据表明,管腔祖细胞也可能在发生改变细胞表型的遗传或表观遗传事件后成为基底样肿瘤的前体(12–14). 例如巴西航空公司1或PTEN公司内腔上皮细胞导致内腔分化丧失,这些细胞的致癌转化导致基底样肿瘤的形成(15). 然而,因为我们知道并非所有ER+/HER2型+或基底样肿瘤是相同的,很可能有多种途径来发展每一种肿瘤类型。
确定人类乳腺癌的细胞起源和进化途径几乎是一项不可能的任务,因为我们很少能够在肿瘤的早期诊断出肿瘤并跟踪其分子进化。目前有三种主要方法被用来追踪人类癌症的进化史。一种方法是在单细胞水平上分析肿瘤的表型特征和体细胞遗传改变,基于这样的假设,即一些细胞可能是肿瘤过去的遗迹,并且它们在肿瘤中的频率可能揭示肿瘤进化的可能步骤(16). 另一种方法分析了处于不同进展阶段的大量肿瘤的分子变化,根据在特定进展阶段检测到这些肿瘤的频率,可以组合它们可能的事件顺序(17,18). 到目前为止,这些方法已经被用来绘制结肠(19)和胰腺癌(20)进化,但还没有对乳腺肿瘤进行类似的研究。当然,这两种方法都是基于某些假设的,例如与顺序相关的体细胞遗传改变的频率,尽管最近的一项研究描述了由于染色体的一次灾难性重排,肿瘤细胞获得了几种体细胞遗传变化,这可能是有疑问的(21). 定义癌症的细胞来源被认为只与风险预测和化学预防研究相关。然而,如果细胞原对肿瘤的进化路径有重大影响,因为它与后天转化事件的身份和频率有关,那么其特征对更好地了解乳腺肿瘤亚型也很重要。
除了在肿瘤之间检测到的众多差异外,患者某一肿瘤内的癌细胞在任何特定时间都经常表现出与肿瘤发生相关的各种特征的惊人异质性,如血管生成性、侵袭性和转移潜能(22). 其中一些是由于克隆和细胞多样性导致的遗传和表观遗传改变,而另一些可能反映了非遗传机制,如适应性反应或蛋白质水平波动和信号通路活性。肿瘤内异质性也可能是肿瘤间异质性的基础,并有助于解释乳腺肿瘤亚型仅仅是由不同的癌细胞“混合物”组成的肿瘤(图1).
解释乳腺癌瘤间和瘤内异质性起源的假设模型。肿瘤内异质性是由于存在具有不同表型的癌细胞,如不同程度的基底样和管腔特征。肿瘤之间的异质性也可以通过肿瘤中不同频率的这些不同细胞类型的存在来解释。具有基底样表型的癌细胞在基底样肿瘤中占主导地位,而管腔肿瘤主要由管腔乳腺癌细胞组成。然而,由于基底样和管腔细胞特征的可变性,并非所有的基底样和管腔肿瘤都是相同的,这进一步导致了甚至在肿瘤亚型内的异质性。
细胞分化状态由表观遗传机制定义,包括细胞类型特异性DNA甲基化和染色质修饰模式。因此,肿瘤细胞之间的某些表观遗传变异可能是其分化状态的反映。在某些情况下,肿瘤可能起源于干细胞或祖细胞,而干细胞或祖细胞具有产生分化程度更高的子代的保留能力,从而导致异质性肿瘤。这方面最好的例子是某些形式的造血恶性肿瘤,其中描述了白血病干细胞(23). 这种癌症干细胞模型已经扩展到包括乳腺癌在内的多种肿瘤类型(24)但该模型的解释和有效性一直存在广泛争议。肿瘤干细胞的定义特征之一是在异种移植试验中启动肿瘤的能力,该试验或多或少复制了原始肿瘤的表型。然而,这个定义在很大程度上依赖于分析(25,26)因此可能无法准确反映细胞在其生理环境(即患者体内)中的真实特征。
在大多数乳腺肿瘤中,可以检测到具有干细胞样和更多分化特征的癌细胞,但这两个细胞群体内部和之间的高度遗传多样性对简单分化层次的存在提出了质疑(27). 同样,最近的两项研究使用单细胞移植分析描述了白血病干细胞(肿瘤起始细胞)的遗传异质性和克隆进化(28,29). 因此,克隆组成和细胞表型在肿瘤进展过程中不断变化,使肿瘤成为靶点,并对有效的癌症治疗提出了重大挑战。更好地理解维持肿瘤细胞异质性的机制,例如癌细胞和肿瘤微环境之间的细胞因子信号网络,可能有助于改进治疗的设计。例如,最近发现IL-6/JAK/STAT3通路可以支持肿瘤细胞以自分泌或旁分泌的方式生长和存活,是乳腺肿瘤的一个新的治疗靶点(30,31). 由于靶向这一途径的化合物已经在其他适应症的临床试验中,在乳腺癌中测试它们可以相当容易和迅速地完成。
解决肿瘤内多样性并在潜在耐药克隆扩大并导致治疗失败之前识别其的最全面方法之一是对肿瘤内所有单个癌细胞进行全基因组测序。这种实验过去没有也可能永远不会进行。然而,肿瘤的取样或大块肿瘤的深测序代表了相当接近的替代方案。Wigler及其同事描述了在一个乳腺肿瘤中首次进行的这种尝试,其中他们对100个肿瘤细胞进行了完整的测序(16). 同样,最近的几项研究对单个肿瘤或一组乳腺肿瘤进行了全基因组或外显子组测序(32–34). 随着DNA测序技术的不断进步,很可能实现单个细胞的深度测序,甚至可以保留肿瘤内拓扑结构的信息(例如,具有特定突变的癌细胞的位置)。然而,这些结果的解释和临床翻译仍然是一个重大挑战。例如,从“乘客”中筛选出肿瘤驱动突变并非易事,特别是考虑到随着肿瘤的发展,驾驶员和乘客突变的角色可能会改变位置。将全基因组测序研究与生理相关模型中设计良好的高通量功能筛选相结合,可能有助于将这些技术进步转化为临床实践。
乍一看,肿瘤的巨大异质性和不断进化的本质似乎令人望而却步,这使得治愈甚至有效控制癌症几乎成为不可能的任务。然而,我坚信,深入了解肿瘤的演变将有助于根除甚至预防这种疾病。
作者感谢Franziska Michor、Andriy Marusyk和Ian Krop对这份手稿的批判性阅读和有益的讨论。K.Polyak得到了国家癌症研究所、美国陆军国会指导研究所、雅芳研究基金会、V基金会、乳腺癌研究基金会,诺华制药公司和Susan G.Komen基金会的支持。
利益冲突:K.Polyak获得诺华肿瘤公司的研究支持,是诺华肿瘤公司的顾问。她还担任Metamark Genetics Inc.和Theracrine Inc.的科学咨询委员会成员,并持有AVEO Pharmaceuticals Inc.的股票。
参考信息:临床投资杂志。2011;121(10):3786–3788. doi:10.1172/JCI60534。
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