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医学科学 免费访问|2017年10月10日/JCI24282
1西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那8月Pi i Sunyer生物研究所(IDIBAPS)医院诊所Malalties消化研究所肝脏科。2美国纽约哥伦比亚大学医学系。
通讯地址:David A.Brenner,美国纽约州纽约市西168街622号,邮编:8E-105J,邮编:10032,哥伦比亚大学医学中心内科,医师和外科医生学院。电话:(212)305-5838;传真:(212)305-8466;电子邮件:dab2106@columbia.edu.
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2005年2月1日出版-更多信息
肝纤维化是大多数慢性肝病中细胞外基质蛋白(包括胶原蛋白)的过度积累。晚期肝纤维化会导致肝硬化、肝衰竭和门脉高压,通常需要肝移植。我们对肝纤维化的细胞和分子机制的认识有了很大进步。活化的肝星状细胞、门静脉成纤维细胞和骨髓来源的肌成纤维细胞已被确定为损伤肝脏中主要的胶原蛋白生成细胞。这些细胞被TGF-β1、血管紧张素II和瘦素等成纤维细胞因子激活。最近有文献证明晚期肝纤维化患者的可逆性,这促使研究人员开发抗纤维化药物。新兴的抗纤维化治疗旨在抑制纤维生成细胞的积聚和/或防止细胞外基质蛋白的沉积。尽管许多治疗干预措施在实验性肝纤维化模型中有效,但其在人类中的疗效和安全性尚不清楚。本文综述了近年来肝纤维化发病机制和诊断的研究进展,并讨论了当前的抗纤维化策略。
肝纤维化是由肝脏的慢性损伤和ECM蛋白的积累引起的,这是大多数慢性肝病的特征(1). 工业化国家肝纤维化的主要原因包括慢性HCV感染、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。ECM蛋白的积累通过形成纤维瘢痕而扭曲肝脏结构,随后再生肝细胞结节的形成定义为肝硬化。肝硬化导致肝细胞功能障碍和肝内血流阻力增加,分别导致肝功能不全和门脉高压(2).
肝纤维化在历史上被认为是一个被动和不可逆的过程,因为肝实质塌陷并被富含胶原蛋白的组织替代(三,4). 目前,它被认为是慢性肝损伤创伤治疗反应的模型(5). 20世纪70年代的早期临床报告表明,晚期肝纤维化可能是可逆的(6). 然而,直到20世纪80年代,肝纤维化才受到重视,当时肝星状细胞(HSC),以前称为脂肪细胞、伊藤细胞或窦周细胞,被确定为肝脏中主要的胶原蛋白生成细胞(7). von Kupffer于1876年首次描述了这种细胞类型,随着纤维生成特性的获得,这种细胞在慢性肝病中经历了显著的表型激活(8). 20世纪80年代,从啮齿动物和人类肝脏中获取HSC的方法迅速标准化(9,10)在塑料上长时间培养HSC被广泛接受为研究活化HSC的模型(11). 描述了调节HSC成纤维作用的关键信号(12). 开发了研究大鼠和转基因小鼠肝纤维化的实验模型,证实了细胞培养研究,并鉴定了关键的纤维化介质(13). 除HSC外,门脉肌成纤维细胞和骨髓来源的细胞最近也显示出成纤维潜能(14,15). 在临床层面上,慢性HCV感染患者的肝纤维化自然史,从早期变化到肝硬化(16,17). 确定了快速和慢速纤维化者,部分揭示了影响纤维化进展的遗传和环境因素(18). 自从20世纪90年代证明即使是晚期肝纤维化也是可逆的以来,研究人员一直被鼓励寻找抗纤维化治疗方法(19). 生物技术和制药公司对开发抗纤维化项目越来越感兴趣,目前正在进行临床试验。然而,迄今为止治疗肝纤维化最有效的方法仍然是清除致病因子(20). 一些药物能够减少慢性肝损伤实验模型中瘢痕组织的积聚。肾素-血管紧张素系统阻滞剂和抗氧化剂是最有希望的药物,尽管它们的疗效尚未在人体中进行测试。缺乏临床试验是因为需要长期的随访研究,而且肝活检作为一种侵入性手术,仍然是检测肝纤维化变化的金标准方法。目前开发非侵入性标记物来评估肝纤维化的工作有望促进临床试验的设计。
最近,NASH被认为是肝纤维化的主要原因(21). 首先由路德维希等人描述,它被认为是非酒精性脂肪肝疾病谱的一部分(22). 这些疾病从脂肪变性到肝硬化,最终可能导致肝细胞癌。NASH是代谢综合征的组成部分,其特征是肥胖、2型糖尿病和血脂异常,胰岛素抵抗是常见特征。随着肥胖的流行率迅速增加,预计NASH的流行率会上升。
这篇综述概述了肝纤维化发病机制、诊断和治疗方面的最新进展,总结了导致纤维化解决机制的最新数据,并讨论了旨在开发有效抗纤维化治疗的未来前景。
肝纤维化的发病通常是隐伏的,大多数相关的发病率和死亡率发生在肝硬化发展之后(16). 在大多数患者中,每隔15-20年就会发展为肝硬化。肝硬化的主要临床并发症包括腹水、肾衰竭、肝性脑病和静脉曲张出血。肝硬化患者可以在几年内无主要并发症(代偿性肝硬化)。失代偿性肝硬化患者生存期短,肝移植通常被认为是唯一有效的治疗方法(23). 肝硬化也是发生肝细胞癌的危险因素。肝纤维化在几种临床情况下迅速发展为肝硬化,包括肝移植后HCV再次感染患者反复出现严重急性酒精性肝炎、亚污染性肝炎和纤维化胆汁淤积(24). 肝纤维化的自然史受遗传和环境因素的影响(表1). 流行病学研究已经确定了一些可能影响人类肝纤维化进展的候选基因的多态性(18). 这些遗传因素可以解释慢性肝病患者对相同病因的广泛反应。然而,由于研究设计不佳,一些研究产生了相互矛盾的结果,需要进一步研究来阐明遗传变异在肝纤维化中的实际作用。
不同类型慢性肝病中与纤维化进展相关的遗传和非遗传因素
肝活检被认为是评估肝纤维化的金标准方法(25). 组织学检查有助于确定肝脏疾病的根本原因,并评估坏死炎症等级和纤维化阶段。纤维化阶段通过使用Metavir(I–IV阶段)和Ishak评分(I–V阶段)等量表进行评估。ECM蛋白的特定染色(例如天狼星红)可用于使用计算机引导的形态分析量化纤维化程度。肝活检是一种侵入性操作,40%和0.5%的患者分别出现疼痛和主要并发症(26). 取样错误可能会发生,特别是在分析小活检时。组织学检查容易发生观察者内部和观察者之间的变化,并且不能预测疾病进展(27). 因此,需要可靠、简单、无创的方法来评估肝纤维化。已经提出了包括常规实验室测试在内的评分,如血小板计数、转氨酶血清水平、凝血酶原时间和急性期蛋白血清水平(28,29). 与肝纤维化过程直接相关的血清蛋白水平也被用作肝纤维化的替代标志物(30)包括III型胶原N末端前肽、透明质酸、金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)和YKL-40。尽管这些评分有助于检测患者的晚期纤维化(肝硬化)以及轻微或无纤维化,但它们对鉴别中度纤维化无效。此外,纤维素酶特异性标记物可能反映其他器官中的纤维生成(即酒精患者的胰腺纤维化)。最后,可以通过成像技术评估肝纤维化。超声、计算机断层扫描和MRI可以检测到中重度纤维化导致的肝实质变化(31). 由于其成本低廉,超声检查是一项很有吸引力的技术。它能够根据肝脏回声和结节的变化以及门脉高压的迹象来检测肝硬化。然而,超声是高度依赖于操作者的,并且肝脏回声增强的存在并不能可靠地区分肝脂肪变性和纤维化。目前正在开发的非侵入性方法包括使用蛋白质组学技术的血液蛋白质分析和新的临床糖组学技术,该技术基于DNA测序仪/片段分析仪,能够生成血清蛋白质的图谱N个-聚糖(32). 随着技术的验证,肝脏疾病的无创诊断可能成为常规临床实践。
肝纤维化是肝脏对反复损伤的创伤愈合反应的结果(1)(图1). 急性肝损伤(如病毒性肝炎)后,实质细胞再生并替换坏死或凋亡细胞。这一过程与炎症反应和ECM的有限沉积有关。如果肝损伤持续存在,则最终肝再生失败,肝细胞被丰富的ECM(包括原纤维胶原)替代。这种纤维物质的分布取决于肝损伤的来源。在慢性病毒性肝炎和慢性胆汁淤积性疾病中,纤维化组织最初位于门静脉束周围,而在酒精诱导的肝病中,它位于中央周围和窦周区域(33). 随着纤维化肝病的进展,疾病从胶原带发展到桥接纤维化再到肝硬化。
肝脏结构的变化(A类)与晚期肝纤维化相关(B类). 慢性肝损伤后,炎性淋巴细胞浸润肝实质。一些肝细胞发生凋亡,Kupffer细胞激活,释放成纤维介质。HSC增殖并经历显著的表型激活,分泌大量细胞外基质蛋白。窦状内皮细胞失去其窗孔,HSC的张力收缩导致肝窦内血流阻力增加。经允许修改了图科学与医学(S28)。
肝纤维化与ECM数量和组成的重大变化有关(34). 在晚期,肝脏中ECM的含量约为正常水平的6倍,包括胶原蛋白(I、III和IV)、纤连蛋白、undulin、弹性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸和蛋白多糖。ECM的积累源于合成增加和降解减少(35). ECM-清除MMPs活性降低主要是由于其特异性抑制剂(TIMP)过度表达。
HSC是受损肝脏中主要的ECM生成细胞(36). 在正常肝脏中,HSC位于Diss空间,是维生素A的主要储存场所。慢性损伤后,HSC激活或转分化为肌纤维母细胞样细胞,获得收缩、促炎和成纤维特性(37,38)(图2A) ●●●●。活化的HSC在组织修复部位迁移和积累,分泌大量ECM并调节ECM降解。PDGF主要由Kupffer细胞产生,是激活HSC的主要有丝分裂原。HSC中的胶原合成在转录和转录后水平上受到调节(39). 胶原蛋白mRNA稳定性增加介导活化HSC中胶原蛋白合成增加。在这些细胞中,胶原的转录后调节由3′非翻译区的序列通过RNA结合蛋白αCP2以及胶原mRNA 5′端的干环结构控制(40). 有趣的是,HSC表达许多神经内分泌标记物(例如,reelin、nestin、神经营养素、突触素和胶质纤维酸性蛋白),并承载神经递质受体(8,41,42). 静止HSC表达脂肪细胞特有的标记物(PPARγ、SREBP-1c和瘦素),而活化HSC表达肌源性标记物(α平滑肌肌动蛋白、c-myb和肌细胞增强因子-2)。
胆汁淤积诱导肝纤维化模型中胶原α1(I)的表达。在胶原蛋白α1(I)启动子/增强子的指导下,携带绿色荧光蛋白报告基因的转基因小鼠接受胆管结扎2周。(A类)肝实质中活化的HSC显著表达胶原α1(I),但肝细胞不表达。放大倍数,×200。(B类)增生胆管周围的肌成纤维细胞显著表达胶原α1(I)。HSC增殖,在肝实质内开始胶原沉积。放大倍数,×40。
除HSC外的肝细胞类型也可能具有成纤维潜能。在胆汁淤积症诱导的肝纤维化中,来自小门静脉的肌成纤维细胞在胆道周围增殖,从而引发胶原沉积(43,44)(图2B) ●●●●。HSC和门静脉肌成纤维细胞在特定的细胞标记物和对凋亡刺激的反应上存在差异(45). CD34的培养+CD38型–含有各种生长因子的造血干细胞已被证明能生成造血干细胞和骨髓来源的肌成纤维细胞,并浸润正在进行组织重塑的人类肝脏(15,46). 这些数据表明,来源于骨髓的细胞可能是受损肝脏中纤维化细胞的来源。肝脏中还没有发现其他潜在的成纤维细胞来源(即上皮-间充质转化和循环纤维细胞)(47,48). 每种细胞类型在肝纤维化形成中的相对重要性可能取决于肝损伤的起源。虽然HSC是中心周围区域的主要纤维生成细胞类型,但当肝损伤发生在门管区周围时,门脉肌成纤维细胞可能占主导地位。
在肝纤维化过程中,不同肝细胞类型之间发生复杂的相互作用(图三) (49). 肝细胞是大多数肝毒性物质的靶点,包括肝炎病毒、酒精代谢物和胆汁酸(50). 受损的肝细胞释放ROS和纤维化介质,并诱导炎症细胞募集白细胞。受损肝细胞的凋亡刺激肝肌成纤维细胞的成纤维作用(51). 炎症细胞(淋巴细胞或多形核细胞)激活HSC分泌胶原蛋白(52). 活化的HSC分泌炎性趋化因子,表达细胞粘附分子,并调节淋巴细胞的活化(53). 因此,可能会出现炎症细胞和纤维细胞相互刺激的恶性循环(54). 纤维化受不同T辅助细胞亚群的影响,Th2反应与更活跃的纤维化发生相关(55). 枯否细胞是常驻巨噬细胞,通过释放活性氧和细胞因子在肝脏炎症中发挥主要作用(56,57). 在慢性胆汁淤积性疾病(即原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎)中,上皮细胞刺激累积的门脉肌成纤维细胞,启动受损胆管周围的胶原沉积(43). 最后,ECM成分的改变可以直接刺激纤维形成。IV型胶原、纤维蛋白原和尿激酶型纤溶酶原激活剂通过激活潜在细胞因子如TGF-β1来刺激常驻HSC(58). 纤维性胶原蛋白可以通过盘状结构域受体DDR2和整合素结合和刺激HSC。此外,改变后的ECM可以作为生长因子和基质金属蛋白酶的储存库(59).
肝纤维化的细胞机制。不同类型的肝毒性药物产生介质,在肝细胞类型中诱导炎症作用。受损的肝细胞和胆道细胞释放炎性细胞因子和可溶性因子,激活枯否细胞并刺激活化T细胞的募集。这种炎症环境刺激HSC活化为纤维原性肌成纤维细胞。活化的HSC还分泌细胞因子,使其活化状态永久化。如果肝损伤持续存在,活化的HSC和门脉肌成纤维细胞会积聚,合成大量ECM蛋白,导致组织纤维化。细胞因子如TIMP的作用可抑制ECM降解。受损肝细胞的凋亡刺激HSC的纤维化作用。如果消除了肝损伤的原因,纤维化就会得到解决。这一阶段包括活化HSC的凋亡和肝细胞的再生。由于TIMP表达减少,MMPs活性增加,胶原降解。CCL21、C-C趋化因子配体21;MCP-1,单核细胞趋化蛋白-1;巨噬细胞炎性蛋白-2;NS3、HCV非结构蛋白3;NS5、HCV非结构蛋白5;血小板活化因子。
利用转基因小鼠肝纤维化模型进行的广泛研究揭示了介导肝纤维化的关键基因(1,18). 调节肝细胞凋亡和/或坏死的基因(如Bcl-xL、Fas)影响肝损伤的程度和随后的纤维化反应(60,61). 调节损伤炎症反应的基因(如IL-1β、IL-6、IL-10和IL-13、IFN-γ、SOCS-1和骨桥蛋白)决定了损伤的纤维生成反应(55,62–65). 介导ROS生成的基因(例如NADPH氧化酶)调节炎症和ECM沉积(66). 纤维化的发展需要纤维生成生长因子(例如TGF-β1、FGF)、血管活性物质(血管紧张素II、去甲肾上腺素)和脂肪因子(瘦素和脂联素)(67–70). 最后,TIMP-1和TGF-β1调节肝损伤停止后多余胶原蛋白的清除(71,72).
关联遗传学研究已经调查了基因多态性在慢性肝病患者肝纤维化进展中的作用(18). 在酒精性肝病中,候选基因包括编码与肝毒性有关的醇代谢酶和蛋白质的基因(73). 编码醇脱氢酶、醛脱氢酶和细胞色素P450的基因多态性与个体对酒精的易感性有关,但它们在肝脏疾病进展中的作用仍有争议。编码炎症介质(例如TNF-α、IL-1β、IL-10和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4[CTLA-4])、脂多糖受体CD14和抗氧化剂(例如超氧化物歧化酶)的基因的变异可能会影响酒精诱导的肝病的进展(74,75). 在慢性胆汁淤积性疾病(如PBC)中,IL-1β、IL-1受体拮抗剂和TNF-α基因的多态性与更快的疾病进展相关(76). 载脂蛋白E基因的一些等位基因影响熊去氧胆酸治疗PBC的反应,这表明遗传多态性可以预测治疗反应(77). 在HCV肝病中,基因变异与持续HCV感染的易感性、抗病毒治疗的反应和肝病的进展有关(78). HCV感染免疫应答相关基因(如与抗原处理2相关的转运体、甘露糖结合凝集素和特定HLA-II等位基因)和纤维生成激动剂(血管紧张素原和TGF-β1)的多态性影响纤维化进展(79–81). 慢性丙型肝炎患者血色素沉着症基因C282Y突变的杂合性对纤维形成的影响存在争议(82,83). 最后,对遗传因素和NASH知之甚少(84)血管紧张素原和转化生长因子β1等纤维生成介质的多态性可能与更严重的肝病有关。
细胞因子调节损伤炎症反应在体内外调节肝纤维化(85). 单核细胞趋化蛋白1型和RANTES刺激纤维生成,而IL-10和IFN-γ则发挥相反的作用(55,86). 在生长因子中,TGF-β1似乎是人类纤维形成的关键介质(58). 在HSC中,TGF-β有利于向肌成纤维细胞样细胞的转化,刺激ECM蛋白的合成,并抑制其降解。旨在干扰TGF-β1合成和/或信号通路的策略可显著降低实验模型中的纤维化(87). PDGF是HSC最有效的有丝分裂原,在纤维化肝脏中上调(12); 其抑制作用减弱实验性肝纤维化(88).
具有血管活性的细胞因子也调节肝纤维化。血管舒张物质(例如一氧化氮、松弛素)具有抗纤维化作用,而血管收缩剂(例如去甲肾上腺素、血管紧张素II)则具有相反的作用(67,89). 内皮素-1是一种强大的血管收缩剂,通过其a型受体刺激纤维生成(90). 在血管活性细胞因子中,血管紧张素II似乎在肝纤维化形成中起主要作用。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的效应肽,是人体动脉压力稳态的主要调节器。该系统的关键成分在慢性损伤的肝脏中局部表达,活化的HSC从头开始生成血管紧张素II(91,92). 重要的是,肾素-血管紧张素系统的药物和/或基因消融可显著减轻实验性肝纤维化(70,93–98). 血管紧张素II诱导肝炎症并刺激活化的HSC中的一系列成纤维作用,包括细胞增殖、细胞迁移、分泌促炎细胞因子和胶原合成(66,99,100). 这些作用主要由NADPH氧化酶的非吞噬细胞形式产生的活性氧介导。与吞噬细胞类型不同,纤维生成细胞类型中存在的NADPH氧化酶具有组成活性,在基础条件下产生相对较低水平的ROS,并产生较高水平的氧化剂以响应细胞因子,刺激氧化还原敏感的细胞内途径。NADPH氧化酶在Kupffer细胞的炎症反应中也起着关键作用(101). 活性NADPH氧化酶的破坏可保护小鼠在长期饮酒和/或胆管结扎后免受严重的肝损伤(66,102).
脂肪因子是主要来源于脂肪组织的细胞因子,调节肝纤维化。瘦素是HSC激活和纤维化发展所必需的(103,104). 相反,脂联素在体内外显著抑制肝纤维化(69). 这些细胞因子的作用可能解释为什么肥胖影响慢性丙型肝炎患者的纤维化发展(105).
有关调节肝纤维化形成的细胞内途径的数据主要来源于对培养的HSC的研究,而对其在体内的作用的了解正在通过敲除小鼠的实验性纤维化形成研究取得进展(106). 几种丝裂原活化蛋白激酶调节HSC的主要成纤维作用。在实验性肝损伤中受刺激的细胞外调节激酶介导HSC的增殖和迁移(107). 相反,c-Jun N末端激酶调节培养的HSC的肝细胞凋亡和炎性细胞因子的分泌(66,108,109). 黏着斑激酶PI3K-Akt信号通路介导HSC中激动剂诱导的成纤维作用(107). TGF-β1激活的Smad信号通路刺激实验性肝纤维化,是潜在的治疗靶点(110,111). PPAR途径调节HSC激活和实验性肝纤维化。PPAR-γ配体抑制HSC的成纤维作用并减轻体内肝纤维化(112,113). NF-κB可能对肝纤维化有抑制作用(114,115). 其他转录因子参与HSC活化并可能参与肝纤维化(116). 最近的研究表明Toll样受体和β-组织蛋白酶信号的细胞内途径发挥作用(117,118).
肝纤维化的发病机制取决于潜在的病因。在酒精诱导的肝病中,酒精改变肠道细菌的数量并抑制肠道运动,导致革兰氏阴性菌群过度生长。门静脉血中的脂多糖升高,并通过CD14/Toll-like receptor–4复合物激活Kupffer细胞,通过NADPH氧化酶产生ROS(101). 氧化剂激活Kupffer细胞NF-κB,导致TNF-α生成增加。TNF-α诱导中性粒细胞浸润并刺激肝细胞线粒体氧化剂的产生,肝细胞对凋亡敏感。乙醛是主要的酒精代谢产物,ROS激活HSC并刺激炎症和纤维化信号(119). 由于缺乏持续HCV感染的啮齿动物模型,因此对HCV诱导肝纤维化的发病机制了解甚少(78). 丙型肝炎病毒逃避HLA-II导向免疫反应的监测,感染肝细胞,导致氧化应激并诱导炎性细胞募集。这两个因素都会导致HSC活化和胶原沉积。此外,几种HCV蛋白直接刺激HSC的炎症和纤维生成作用(120). 在慢性胆汁淤积性疾病(如PBC)中,T淋巴细胞和细胞因子介导持续性胆管损伤(14). 胆管细胞分泌纤维生成介质,激活邻近的门脉肌成纤维细胞分泌ECM。最终,窦周HSC被激活,形成纤维带。NASH导致肝纤维化的发病机制尚不清楚。肥胖、2型糖尿病和血脂异常是最常见的相关疾病(121). 有人提出了一个二击模型:高血糖和胰岛素抵抗导致血清游离脂肪酸水平升高,导致肝脏脂肪变性。在第二次打击中,氧化应激和促炎细胞因子促进肝细胞凋亡和炎性细胞募集,导致进行性纤维化。
与肝硬化是一种不可逆疾病的传统观点相反,最近的证据表明,即使是晚期纤维化也是可逆的(122). 在实验诱导的纤维化中,肝损伤的停止会导致纤维化的消退(123). 在人类中,肝纤维化的自发消退可以在成功治疗潜在疾病后发生。铁和铜超载、酒精性肝损伤、慢性丙型、乙型和丙型肝炎、血色素沉着症、继发性胆汁性肝硬化、NASH和自身免疫性肝炎(19、122、124、125、S1、S2)的患者都出现了这种现象(图4). 可能需要数年才能实现显著的回归;时间因肝病的潜在病因及其严重程度而异。慢性丙型肝炎病毒感染是研究最广泛的情况,病毒清除治疗(干扰素-α+利巴韦林)可改善纤维化。重要的是,近一半的肝硬化患者表现出明显的逆转(90). 这种有益效果是否与长期临床结果的改善有关,包括门脉高压的降低,尚不清楚。
拉米夫定治疗成功后慢性乙型肝炎病毒感染患者肝纤维化的可逆性。平滑肌肌动蛋白免疫染色(纤维原性肌成纤维细胞的标志物)的减少在之前的成对肝活检中可见(A类)以及之后(B类)治疗。深棕色颗粒代表平滑肌肌动蛋白染色的区域。放大倍数,×40。经允许复制肝脏病学杂志(S2)。
胶原蛋白溶解活性增加是纤维化消退的主要机制(122). 纤维性胶原蛋白(I和III)被间质基质金属蛋白酶降解(人类的MMP-1、-8和-13,啮齿动物的MMP-13)。在纤维化消退过程中,MMP活性由于TIMP-1表达的快速下降而增加。纤维胶原发生部分降解,活化的HSC和ECM之间的相互作用改变有利于细胞凋亡(123). 通过凋亡去除活化的HSC后,纤维化才得以解决。激活的HSC中死亡受体的刺激和包括TIMP-1在内的生存因子的减少可以促使HSC凋亡(S3)。
有几个问题仍未解决:我们能否通过药物加速人类纤维化的解决?纤维化肝脏能完全退化为正常肝脏吗?纤维化在所有类型的肝病中的逆转是否相似?尽管有报道称个别病例的纤维化完全消退,但可以想象,一定程度的纤维化无法消除(S4)。ECM交联和活化HSC凋亡失败可能限制分辨率。
肝纤维化没有标准的治疗方法。尽管实验研究揭示了防止啮齿动物纤维化进展的靶点(20)(表2),大多数治疗方法的疗效尚未在人类身上得到证实。这是因为需要进行系列肝活检以准确评估肝纤维化的变化,需要进行长期随访研究,以及人类对肝抗纤维化治疗的敏感性可能低于啮齿动物。可靠的非侵入性肝纤维化标志物的开发应该对临床试验的设计产生积极影响。理想的抗纤维化治疗应是一种肝脏特异性治疗,长期服用时耐受性好,并且在不影响正常ECM合成的情况下有效减少过度胶原沉积。
治疗肝纤维化的主要抗纤维化药物的开发
去除病原体是治疗肝纤维化最有效的干预措施。该策略已被证明对大多数慢性肝病病因有效(19、122、124、125、S1、S2)。对于肝硬化和临床并发症患者,肝移植是目前唯一的治疗方法(S5)。移植可以提高生存率和生活质量。然而,在HCV诱导的肝硬化患者中,移植后病毒感染复发(S6),发展为侵袭性慢性肝炎,进展为肝硬化是常见的。
由于炎症先于并促进肝纤维化的进展,因此有人建议使用抗炎药物。皮质类固醇仅适用于治疗自身免疫性肝炎和急性酒精性肝炎(S1)患者的肝纤维化。另一种策略是通过调节活化的HSC的活化和/或增殖或促进其凋亡来抑制其积累。抗氧化剂,如维生素E、水飞蓟素、磷脂酰胆碱和S-腺苷-L(左)-蛋氨酸抑制HSC激活,保护肝细胞免受凋亡,并减轻实验性肝纤维化(S7)。抗氧化剂对酒精诱导的肝病和NASH(S8,S9)患者具有有益作用。破坏TGF-β合成和/或信号通路可防止实验性肝纤维化瘢痕形成(58). 此外,给予生长因子(例如IGF、肝细胞生长因子和心肌营养素)或通过基因治疗传递它们可以减轻实验性肝纤维化(S10、S11)。然而,后一种方法尚未在人体中进行测试,可能有利于癌症的发展。抑制参与肝纤维化形成的关键信号转导途径的物质也有可能治疗肝纤维化(20). 它们包括己酮可可碱(磷酸二酯酶抑制剂)、阿米洛利(钠+/H(H)+泵抑制剂)和S-法尼基硫代水杨酸(Ras拮抗剂)。PPARα和/或PPARγ配体,如噻唑啉酮,对实验性肝纤维化和NASH患者(S12、S13)具有有益的作用。抑制肾素-血管紧张素系统可能是治疗肝纤维化最有希望的策略。肾素-血管紧张素抑制剂被广泛用作慢性肾脏病和心脏病患者的抗纤维化药物,长期服用似乎是安全的(S14)。关于慢性肝病患者使用这种方法的信息很少。对慢性丙型肝炎和非酒精性肝炎患者的初步初步研究表明,肾素-血管紧张素阻断剂可能对纤维化进展有有益影响(S15)。与接受其他类型药物的患者相比,接受肾素-血管紧张素系统抑制剂作为降压治疗的移植患者显示出较少的纤维化进展(S16)。然而,在获得正在进行的临床试验的结果之前,不能在临床实践中推荐这种方法。阻断内皮素-1 A型受体和使用血管扩张剂(前列腺素E2和一氧化氮供体)对啮齿动物具有抗纤维化活性,但对人类的影响尚不清楚(90). 不同的草药化合物,其中许多传统上用于亚洲国家治疗肝病,已被证明具有抗纤维化作用(S17)。它们包括小柴胡汤、甘草甜素和米尔蒂奥里扎沙维亚另一种方法是抑制胶原蛋白的生成和/或促进其降解(20). 脯氨酰-4羟化酶和卤富金酮抑制剂通过抑制胶原合成阻止实验性肝硬化的发展。MMP-8和尿激酶型纤溶酶原激活剂刺激体内胶原蛋白降解。这些药物对人类的疗效尚不清楚,可能会产生不良副作用。最后,间充质干细胞输注可以改善实验性诱导的纤维化,这表明这种方法在慢性肝病治疗中具有潜力(S18,S19)。
当前抗纤维化方法的一个局限性是,抗纤维化药物不能有效地被激活的HSC吸收,并且可能产生不必要的副作用。对HSC的细胞特异性递送可以为这些问题提供解决方案。最近,使用不同载体(例如,与白蛋白偶联的识别VI型胶原受体和/或PDGFR的环肽)(S20)获得了令人鼓舞的初步结果。抗纤维化治疗可能因肝病类型而异。在慢性HCV感染患者中,目前的抗病毒治疗(聚乙二醇干扰素加利巴韦林)可清除一半以上患者的病毒感染(S21)。持续的病毒学反应与肝纤维化的改善有关(122). 无持续反应的患者也可能出现肝纤维化改善,这表明IFN-α具有内在抗纤维化作用(S22)。对于无反应患者,使用肾素-血管紧张素系统抑制剂是一种很有前途的方法。慢性丙型肝炎患者代谢综合征的治疗也可能减少纤维化进展(S23)。对于酒精性肝病患者,最有效的方法是戒酒(124). 抗氧化剂(例如S-腺苷-L(左)-蛋氨酸和磷脂酰胆碱)和肝细胞保护剂(如水飞蓟素)可减缓肝纤维化的进展并提高生存率(S24)。对于自身免疫性肝炎患者,免疫抑制治疗不仅可以减少炎症,还可以发挥抗纤维化作用(S25)。慢性胆汁淤积性疾病(即原发性硬化性胆管炎和PBC)患者没有可用的抗纤维化治疗。熊去氧胆酸可改善这些患者的生化测试,但其对纤维化的影响尚未得到一致证实(S26)。对于NASH患者,减重和代谢综合征的特殊治疗可以减少纤维化的发展(125). 最近的报告显示,抗氧化剂和胰岛素增敏剂(如噻唑啉酮)可能对这些患者产生抗纤维化作用(S27)。需要进行大规模临床试验来证实这些结果。
对于慢性肝病患者的管理,将基础研究转化为改进治疗方法的工作仍很薄弱。多潜能干细胞在肝脏创伤愈合中的作用是最有前景的领域之一。灌注这些细胞可能是促进纤维化解决和肝再生的潜在途径。目前正在评估去除纤维原细胞的方法,包括开发靶向活化HSC的药物输送系统。转化研究应研究导致不同类型人类肝病纤维化的分子机制,以确定新的治疗靶点。在临床环境中,应该揭示影响纤维化进展的遗传决定因素的身份。显然需要进行精心设计的大规模流行病学遗传研究。应确定进展为肝硬化的高危患者。开发简单可靠的肝纤维化无创标记物是临床肝病学的一个重要目标,并将促进临床试验的设计。最重要的是,已知可以减轻实验性肝纤维化的抗纤维化药物的疗效应该在人体中进行测试。
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作者的工作得到了美国国立卫生研究院、西班牙科学技术部和卡洛斯三世研究所的资助(SAF2002-03696和BFI2002-01202)。
由于篇幅限制,许多重要参考文献无法包含在本文中。参考文献S1–S27可与本文一起在线获取;doi:10.1172/JCI200524282DS1。
使用的非标准缩写:CTLA、细胞毒性T淋巴细胞抗原;肝星状细胞;非酒精性脂肪性肝炎;原发性胆汁性肝硬化;TIMP-1,金属蛋白酶组织抑制剂1型。
利益冲突:提交人声明,不存在利益冲突。