动脉粥样硬化中炎性平滑肌细胞表型的复杂调控及其功能

血管平滑肌细胞（SMC）具有相当显著的可塑性，能够在胚胎发育、成年血管成熟过程中进行表型调节，并对动脉粥样硬化、支架内再狭窄、动脉瘤、，以及肿瘤血管生成。如果仅就语言的经济性而言，SMC表型调制在文献中仍被经典地描述为“收缩”和“合成”表型之间的转换（有时是连续的）。在过去30年中，我们在进一步了解血管平滑肌细胞表型调控的分子机制方面取得了非凡的进展，包括分化为收缩状态、去分化、增殖和迁移。在动脉粥样硬化中，SMC从收缩状态过渡到增殖和迁移状态有助于斑块生长。SMC还负责形成纤维帽，以稳定和防止斑块破裂。已经就这些主题编写了广泛的评论，本文不再讨论；我们建议您参阅以前的出版物[1,2]作为起点。炎症在动脉粥样硬化中起着非常重要的作用。事实上，许多人认为动脉粥样硬化始于内皮细胞的激活，其中包括炎症反应。随着疾病的进展，血管平滑肌细胞与炎症细胞类型（如单核细胞和巨噬细胞）接近并在物理上相互作用，这些炎症细胞类型在进一步加重疾病中起着非常重要的作用（图。1a）[三]. 此外，组织学图像显示，在人类组织中出现复杂斑块之前[4,5]动脉粥样硬化实验模型和血管壁介质中的SMC中观察到炎症标记物，如VCAM-1（图。1b、 c）和炎症转录介质，如活化的NF-ĸb[6,7]. SMC表型是什么？尽管在体内尚未对这些细胞进行严格的分子表型分析，但研究表明，似乎存在于血管介质中的SMC，既不增殖也不迁移，仍然可以表达分化的收缩标记物，如α-平滑肌肌动蛋白，以及炎症基因，如VCAM-1。这种表型真的是独特的，还是收缩状态和合成状态之间SMC表型调制连续体的组成部分？本综述的重点是综述控制炎症SMC表型的分子机制/过程以及炎症SMC在动脉粥样硬化中的功能的当前知识状态。我们希望提前向我们的许多杰出同事道歉，他们的工作可能被我们无意中忽视，或者由于空间限制而无法进行足够详细的讨论。

动脉粥样硬化斑块内的多重刺激能够促进SMC的炎症表型。高胆固醇血症和血脂异常促进血管壁内低密度脂蛋白（LDL）的积聚。在活性氧生成增强的情况下，低密度脂蛋白被氧化（oxLDL），从而增强其在内皮细胞、平滑肌细胞和单核细胞中的促炎特性[8]. 虽然动脉粥样硬化的进展与系统性环境危险因素密切相关，但血管系统对动脉粥样硬化的局部敏感性受血流模式控制[9,10]. 暴露于单向层流的血管区域可防止斑块形成，而暴露于受干扰的血流模式（如分叉、分支点和弯曲）的区域则容易形成动脉粥样硬化斑块。血管壁内皮细胞对血流产生的力作出反应，随后内皮细胞对流量的反应取决于特定的流动模式。具有高水平时间平均剪切应力的层流模式促进内皮NO和PGI的产生₂在SMC中诱导血管扩张和抗炎反应。相反，以低水平的时间平均剪切应力为标志的扰动流动模式促进内皮细胞采用促炎表型，并增强趋化因子（如IL-8和MCP-1）和细胞粘附分子（如VCAM-1和ICAM-1；图。2.1）.内皮细胞表面细胞黏附分子和趋化因子的局部表达招募了产生TNFα和IL-1β等细胞因子的血单核细胞，进一步传播局部炎症[11]. 事实上，20多年来一直在研究调节内皮细胞的血液动力学力量的重要性。如下文所述，我们小组最近的研究表明，血液动力学紊乱诱导内皮细胞炎症在调节SMC炎症中起着关键作用[5,12]. 除了可溶性因子外，局部SMC环境也会显著影响炎症反应。高血压引起的血压升高通过SMC和周围基质之间的相互作用增强SMC的周向应变。此外，血压的变化影响局部血流动力学，通过内皮细胞生理学的变化调节SMC表型[13]. 机械负荷或细胞外基质含量的改变也调节促炎基因的表达[14,15,16]. 因此，炎症性SMC表型的诱导可能是多因素的，归因于多种炎症刺激的联合作用，通常是协同作用，如本节进一步讨论的。

促炎刺激，如细胞因子、oxLDL、Toll样受体配体和某些基质蛋白，都通过一组非常保守的信号通路刺激炎症基因表达，包括应激激活蛋白激酶p38和JNK以及转录因子NF-ĸB、NFAT和STAT1/3[17]. 而p38信号似乎在炎症基因的转录后调节中起主要作用[18]，JNK信号通过对转录因子的影响刺激促炎基因表达，最显著的是AP-1[19]. 通过JNK的信号传导与平滑肌生长有关[20]，凋亡[21]，迁移[20]以及促炎基因的表达，如VCAM-1[22]和MCP-1[23]. NF-ĸB是指调节炎症、凋亡和增殖相关基因表达的异二聚体转录因子家族。SMC显示p50-p50同源二聚体与DNA的组成型结合，这种相互作用已被证明可抑制多种细胞类型的促炎基因表达[24,25]. 经促炎细胞因子刺激后，p65-p50异二聚体与靶DNA刺激基因表达结合[24]. 在自发性动脉粥样硬化和血管损伤后的SMCs中观察到活化的NF-kB[6,7]抑制NF-ĸB可减少培养中SMC的增殖和球囊血管成形术后新生内膜的形成[26]. 转录因子NFAT家族的成员通常在胞浆中保持非活性磷酸化状态。钙的活化²⁺-敏感性磷酸酶钙调神经磷酸酶使NFAT去磷酸化以刺激核移位和NFAT依赖性基因表达[27]. NFAT在SMC中的主要作用是诱导增殖和细胞迁移[27,28,29]NFAT抑制导致损伤诱导的新生内膜形成减少[30]. 虽然NFAT通路的激活与其他细胞类型的促炎基因表达有关，但NFAT在SMC炎症基因表达中的作用迄今为止很少受到关注。然而，NFAT激活与体外VCAM-1和促炎细胞因子IL-6的SMC表达相关，表明NFAT信号参与了向炎症SMC表型的转变[14,31,32,33]. 虽然JAK-STAT通路的激活通常与细胞因子受体信号传导相关，但生长因子受体、整合素和G蛋白偶联受体也能够激活JAK-STAT-信号传导。在SMC中，血管紧张素II刺激SMC增殖和迁移的能力依赖于JAK-STAT信号[34,35]. 虽然健康血管中的表达较低，但血管损伤导致JAK2和STAT3的显著上调[36]. JAK2抑制剂AG490足以减少SMC增殖和新生内膜形成[36]. 除了对增殖和迁移的影响外，STAT3还参与Ang II诱导的IL-18受体的表达[37]以及IL-6诱导的MCP-1表达[38]，提示JAK-STAT信号在建立炎症SMC表型中的作用。

诱导SMC向炎症表型转化的一种机制是通过oxLDL。用oxLDL处理培养的SMC可刺激趋化因子（MCP-1和CXCL1）的表达[39,40]、细胞因子（TNFα）[40]和细胞粘附分子（VCAM-1）[39]传播局部炎症反应。oxLDL诱导的TNFα表达以自分泌方式诱导CXCL1的NF-ĸB依赖性表达[40]. 除了oxLDL依赖性细胞因子的产生外，SMC对oxLDL的反应能力可能受到促炎细胞因子的影响，因为IL-1β和TNFα都刺激凝集素样oxLDL受体（LOX-1；图。2.2) [41]. 最近，Miyoshi等人的工作[39]证明SMC对oxLDL的反应性依赖于特定的小鼠菌株。C57Bl/6J小鼠易受饮食和损伤诱导的斑块形成的影响，而C3H菌株对动脉粥样硬化斑块的形成具有抵抗力[42]. 虽然两种菌株的平滑肌细胞都显示出同等的氧化低密度脂蛋白的能力，但在C57Bl/6J平滑肌细胞中，oxLDL诱导的MCP-1和VCAM-1的表达显著增强[39]. 因此，oxLDL促进两种小鼠菌株间炎性平滑肌表型的差异能力模拟了它们对动脉粥样硬化斑块形成的敏感性。氧化磷脂，如聚集在动脉粥样硬化损伤中的oxPOVPC，在体外和体内模型系统中抑制SMC分化，同时增加VIII型胶原（Col8a1）和炎症介质，如MCP-1和MCP-3[43,44].

动脉粥样硬化中促炎性细胞因子的生成增强以及细胞因子信号传导对SMC生长和迁移的影响在其他地方已有详细描述[参考文献[45,46]]. 例如，在各种细胞培养条件下，IL-1β、TNFα和IL-8均能诱导人和啮齿动物血管平滑肌细胞的生长和/或迁移。然而，如后文所述，SMC对细胞因子治疗的反应依赖于环境，并且取决于细胞培养条件，来自群体的结果通常可能相反。例如，Yue等人[47]显示IL-8诱导人SMC增殖和迁移，而我们的研究组在人SMC中对IL-8没有生长或迁移反应[5]. 无论这些功能反应如何不同，促炎细胞因子也会促进SMC采用促炎表型，从而导致局部炎症反应的传播。IL-1β和TNFα均刺激SMC中趋化因子的产生，包括IL-8和MCP-1[48,49,50]促进T细胞和单核细胞补充到不断增长的斑块中。此外，SMCs表达MCP-1受体CCR-2[51]在体外SMC培养物中添加外源性MCP-1可导致NF-ĸB依赖性IL-6的释放[52]. IL-1β和TNFα刺激细胞粘附分子ICAM-1和VCAM-1的NF-ĸB依赖性表达，从而增强SMCs和单核细胞之间的粘附[53,54,55]. 相反，IL-4通过NF-ĸB非依赖性途径诱导VCAM表达[56]，表明替代性炎症信号通路可以刺激细胞粘附分子的表达。单核细胞和SMC之间的相互作用足以刺激IL-6和MCP-1的表达[57]提示SMC层细胞粘附分子的表达可能会传播局部炎症反应。

虽然目前的大多数研究分析了培养中细胞对单一刺激的反应，但体内细胞同时受到多种刺激，必须调整细胞反应以解释整个环境刺激。这一点再怎么强调也不过分，在解释单一文化研究的结果时应该谨慎，这有时会产生误导。因此，个体刺激之间的串扰可以显著影响SMC炎症表型，这并不奇怪。Ang II和血栓素受体的激活与IL-1β协同增强VCAM-1的表达[22，58]. 对于Ang II，这种效应是基因特异性的，因为Ang II治疗抑制了IL-1β诱导的iNOS表达[58]通过p38依赖性iNOS mRNA的减少与NF-ĸB活化减少相关。与Ang II相反，血栓素受体的激活通过AP-1转录因子的JNK依赖性激活刺激VCAM-1的表达[22]. 各种介质激活蛋白激酶A（PKA）通常与炎症基因表达降低有关[59,60]. 产生cAMP激活PKA的腺苷酸环化酶激活剂通过TNFα和IL-1β抑制SMC中ICAM-1和VCAM-1的诱导[61]. 载脂蛋白E（ApoE）通过PKA依赖性抑制NF-ĸB和AP-1阻断IL-1β诱导的iNOS和COX-2表达[62]. 某些核受体的连接，如雌激素受体[63]或PPARγ[64]，也减少促炎基因的表达。对于雌激素受体，这种减少是由于与NF-ĸB竞争结合到转录辅激活子p300[63]. 虽然这些研究表明，环境信号线索之间存在有序的沟通，但潜在的关系以及这种沟通的确切机制尚不清楚。

平滑肌基质的组成影响SMC功能的多个方面。SMC通常被由IV型胶原、层粘连蛋白和珍珠糖组成的基底层包围，基底层产生的信号阻止SMC生长并刺激分化[65,66]（图。23）.相反，在损伤过程中，过渡基质蛋白如纤维连接蛋白（FN）和骨桥蛋白沉积在血管壁上，这些过渡基质蛋白通过ERK依赖性表达细胞周期调节因子刺激SMC生长[65,66]. 然而，最近的研究表明基质成分可能同样影响炎症表型的转变。TNFα和IL-1β均刺激SMC FN表达[67]FN的附着刺激NF-ĸB的瞬时激活[68]. 骨桥蛋白在动脉粥样硬化斑块中的沉积增强，而骨桥蛋白siRNA通过NF-ĸB-和AP-1依赖机制减少Ang II依赖的IL-6分泌[69]. 基质特异性细胞反应被认为是通过基质受体整合素家族发生的。整合素α₅β₁和α_v（v）β_三与这些过渡性基质蛋白的结合有关，并与创伤诱导的新生内膜形成相关的增殖和迁移增强有关[70,71]. 这些整合素也刺激其他细胞类型的NF-ĸB活化[72,73]，但它们在SMC炎症中的作用仍相对未被探索。相反，非整合素基质受体CD44与炎症表型的转变有关。CD44与基质中的透明质酸结合，在动脉粥样硬化斑块中表现出较高的表达[74]. 在ApoE基因敲除小鼠中，透明质酸刺激SMC VCAM-1的表达，CD44缺乏减少动脉粥样硬化和VCAM-1表达[74].

间质基质在SMC生物学中的作用比保护性基底膜和促炎性过渡基质更为复杂。虽然在健康条件下存在，但SMC与间质基质的相互作用被认为发生在细胞周基底膜降解后。在动脉粥样硬化中，SMC表达I型胶原和III型胶原，对斑块中的局部纤维化反应起作用。聚合胶原蛋白I减少SMC的生长和迁移，通常与SMC的分化表型有关[65,75]. 相反，单体胶原I减少SMC分化并促进炎症表型[14,76]. SMCs中NF-ĸB的激活导致MMP-1、MMP-3和MMP-9的表达，它们降解聚合的胶原纤维，释放单体胶原[77]. 与基底层相关IV型胶原上的细胞相比，单体I型胶原的粘附导致VCAM-1表达显著且持续增加[14]. 与似乎通过NF-ĸB依赖途径刺激VCAM-1表达的细胞因子不同，I型胶原诱导的VCAM-1的表达对NF-ŃB抑制剂不敏感[14]. 矛盾的是，VCAM-1对I型胶原的诱导需要NF-ĸB结合位点。Minami等人最近的工作[78]证明VCAM-1启动子上的NF-ĸB结合位点也能与转录因子NFAT结合。与IV型胶原、钙调神经磷酸酶抑制剂环孢霉素a和a-285222相比，I型胶原单体刺激NFAT活性快速（<24小时）增加[31]两者均完全阻断I型胶原诱导的VCAM表达[14]. 这些数据表明基质成分和可溶性细胞因子通过不同的机制促进VCAM-1的表达（图。2.3).

胶原蛋白诱导VCAM-1表达的一个剩余问题是相关受体的身份。尽管α₂β₁整合素对I型胶原有偏好性，而α₁β₁整合素优先与IV型胶原结合[79]. 有趣的是，α的结扎₂β₁最近研究表明，蛇毒毒素凝集素通过激活NF-ĸB刺激SMC的生长和迁移[80]. 此外，健康SMC显示高水平的α₁β₁表达，而体外和体内模型系统均显示α增强₂β₁表型调制期间SMCs的表达[81]. 盘状结构域受体DDR1和DDR2是跨膜胶原受体，因此也可能介导I型胶原和IV型胶原的差异作用。缺乏DDR1的小鼠显示SMC向I型胶原的迁移减少，MMP-2和MMP-9的表达减少[82]. 有趣的是，DDR1和LDL受体缺陷的小鼠与LDL受体缺失的小鼠相比，动脉粥样硬化程度降低，其特征是斑块内巨噬细胞含量降低[83]. 还需要更多的工作来确定I型胶原诱导转化为炎症表型的具体受体和分子机制（图。2.3).

如上所述，在解释单细胞培养研究和单刺激时必须谨慎。分散在器官中的细胞很少像在活体中一样，活体中的细胞表型通常由许多因素决定。在脉管系统中，来自吉姆布隆实验室（Brigham and Women’s Hospital）和其他研究机构的优雅研究表明，血流的脉动性质和施加在内皮细胞上的力可以在体外重现内皮细胞的表型[9,84]. 流动的血液会产生一种称为切向摩擦力的切向摩擦力，内皮细胞会对其作出反应。内皮细胞受到切向应力后会产生多种因素，这些因素在SMC单细胞培养研究中可促进SMC迁移，如PDGF-BB和IL-1α[85]. 如前所述，在人类和动物模型中，动脉粥样硬化优先发生在血流动力学剪切力受到干扰的血管系统区域，包括动脉分叉的区域，如颈动脉窦，以及极度弯曲的区域，例如主动脉弓的内部。为了说明区域特异性血流动力学剪切力在调节细胞表型中的重要性，Dai等人[86]在动脉粥样硬化形成和血流受到干扰的受试者（颈动脉窦）、动脉粥样硬化未形成和剪切力高的受试对象（颈总动脉）中生成血流动力学模式，并使用锥板式粘度计将这些波形应用于细胞培养中的内皮细胞[86,87]. 这些研究的结果表明，血流动力学紊乱会诱导内皮细胞炎症启动，而高脉动剪切应力模式会促进静止的内皮细胞表型（图。2.1).

最近，我们的研究小组表明，当人内皮细胞与SMC共同培养时，应用动脉粥样硬化、颈动脉窦流会增加内皮细胞分泌IL-8，这与内皮细胞和SMC中VCAM-1表达的增加有关[12]. 当单核细胞被引入系统时，与动脉粥样硬化保护波形相比，暴露于血流动力学波形受干扰的内皮细胞和SMC中的单核细胞粘附增加。进一步分析内皮衍生IL-8在VCAM-1 SMC表达中的作用，令人惊讶消炎药IL-8的作用（图。2.4）.通过siRNA或抗IL-8阻断内皮细胞分泌IL-8，可阻止流诱导的IL-8分泌，并增强流诱导的内皮细胞和SMC VCAM-1表达[5]. 用IL-8处理SMCs不会诱导VCAM-1的表达，而用IL-1β和IL-8同时处理细胞会降低VCAM-1表达。IL-1β对VCAM-1的诱导需要p38活性，IL-8减少IL-1β诱导的p38信号传导，这表明了一种潜在的作用模式[5]. 内皮细胞和SMCs之间的复杂信号很难在完整的动脉中梳理出来，此外，在啮齿动物中，这些研究受到了小鼠和大鼠不表达IL-8基因这一事实的进一步挑战。

其他力，包括在心脏周期中影响内皮细胞和SMC的周向应变，可以在血管反应中发挥作用[16]. 平滑肌对拉伸反应的实验分析表明，需要一定程度的拉伸才能维持分化的SMC表型[88]. 然而，拉伸太少或太多都会导致SMC增殖和炎症基因的诱导[15,16]. 将血管平滑肌细胞暴露于脉动拉伸培养物中，通过氧化应激依赖性途径刺激NF-ĸB活化[89]. 拉伸诱导的活性氧产生通过ERK和p38依赖机制刺激MCP-1表达[90]提示牵拉可能利用多种信号通路诱导炎症基因表达。血管平滑肌细胞与拉伸力平行排列，应用单轴拉伸极化Rac活性来调节这种排列反应[91]. 因为Rac还通过NADPH氧化酶复合物刺激活性氧生成[92]这种重塑刺激可能同样参与炎症表型。因此，Rac信号通过激活p38和NF-ĸB参与拉伸诱导的IL-6表达[93]. 有趣的是，力诱导的SMC排列也是内皮剪切力的函数[12,94]这表明内皮细胞在产生直接SMC适应信号所需的空间线索方面可能发挥重要作用[12].

现在很明显，单细胞培养研究中对单一刺激的观察只触及了完整血管中可能发生的事情的表面。由于很难剖析多种信号在体内是如何整合的，因此开发出试图在体外重现人体体内细胞表型的模型，将有助于更详细地了解不仅调控动脉粥样硬化中SMC表型的因素和机制，但是内皮细胞和巨噬细胞以及这些细胞类型之间发生的微妙的信号相互作用（图。1,2).

除了转录调控外，蛋白质表达还常常依赖于影响mRNA稳定性和翻译的多个转录后调控步骤。微RNA是进化上保守的短RNA序列，通过阻止翻译或诱导降解来沉默目标基因的表达。miR-126调节内皮细胞VCAM-1的表达[95]; 然而，尚未描述SMC中miR-126的表达。microRNA miR-155是白细胞和淋巴细胞中炎症基因表达的关键调节因子[96,97]. 在白细胞中，miR-155的表达由脂多糖、TNFα和IFN-γ诱导[98,99]miR-155可降低TLR和细胞因子信号通路成分的表达，如FADD、RIP和IKK[98]. 平滑肌细胞显示miR-155的组成性表达，SMCs中Ang II I型受体被miR-155-翻译性抑制[100]. 然而，miR-126和miR-155与SMC炎症表型的相关性目前尚不清楚，应为未来的研究提供一个有趣的靶点。

除了microRNAs，通常位于mRNAs的3′非翻译区的富含腺苷酸尿苷酸元素（AREs）通过影响其降解来调节mRNA的稳定性[101]. 许多炎症蛋白由含有are的mRNA编码，包括ICAM-1、VCAM-1、TNFα、IL-1β、IL-8和MCP-1等，这与快速有效调节这些基因表达的需要一致[18,102,103,104]. ARE通过多种ARE结合蛋白（即HuR、AUF1和TTP）影响mRNA的稳定性，这些蛋白可以降低或增强靶mRNA序列的稳定性[101]. HuR通常保护含ARE的转录物不被降解，而AUF1和TTP破坏靶mRNA的稳定性。这些效应似乎是基因特异性的，因为AUF1结合破坏IL-3 mRNA的稳定[105]而TTP破坏TNFα和GM-CSF mRNA的稳定性[106,107]. 许多ARE结合蛋白受磷酸化调节。例如，应激活化激酶p38诱导了依赖MAPKAP激酶2（MK2）的TTP磷酸化[108,109]导致14-3-3家族适配器分子的招募。14-3-3与TTP的结合阻止与“衰变机制”的相互作用，并通过蛋白磷酸酶2α阻止TTP去磷酸化，从而促进mRNA的稳定性[109,110]. 敲除MK2可抑制IL-1β诱导的VCAM-1和MCP-1的表达，敲除MK2可降低高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化[103].

一些炎症刺激物似乎以mRNA稳定性为靶点，单独或与其他刺激物协同诱导炎症基因表达。通过与IL-4或IL-13的联合治疗，滑膜细胞中VCAM-1对TNFα的反应可以维持在转录后水平[111]. IL-8降低p38磷酸化和VCAM-1表达，以应对IL-1β[5]. 然而，p38信号在VCAM-1 mRNA稳定性中的作用尚未在该系统中探索。我们最近证实，I型胶原刺激VCAM-1表达的持续增加，这种作用也可能涉及转录后调节。在I型胶原基质上电镀SMC会导致VCAM-1启动子活性的快速（～6小时）增加，该活性是使用荧光素酶构建物测量的[14]. 然而，这种增强的活性在24小时后降至基础水平[14]. 尽管如此，VCAM-1 mRNA和蛋白的水平在至少5天内继续攀升。这种差异的一个解释是I型胶原促进VCAM-1 mRNA的稳定性。激活p38和随后的TTP磷酸化是实现这一目的的一种方法，然而p38的激活在基质之间是相似的[14].

调节mRNA翻译是另一种转录后控制手段。雷帕霉素（mTOR）途径的哺乳动物靶点经典地调节蛋白质翻译[最近在参考文献中综述][112,113]]. eIF-4E与5′mRNA帽的结合招募eIF-4G以刺激eIF-4F复合物的形成并启动帽依赖性翻译。eIF-4E和eIF-4G之间的交互被4E-BP1阻止。4E-BP1的磷酸化，最常见的是通过mTOR，减少4E-BPl与eIF-4E的结合，从而增强翻译。雷帕霉素由于其强大的生长抑制作用，目前被用作免疫抑制剂。一些炎症刺激激活mTOR，但关于mTOR在炎症基因表达中的作用尚不清楚。作为对TNFα的反应，mTOR抑制阻断了IL-6的表达，但不影响IL-8或MCP-1的表达[114]. 翻译调控的另一种机制是激活MAP激酶信号整合激酶-1（Mnk-1），它是p38和ERK MAP激酶的底物，磷酸化Ser209上的eIF-4E，增强其对mRNA帽的亲和力[115,116]. 小鼠巨噬细胞需要Mnk依赖性eIF-4E磷酸化以产生脂多糖诱导的TNFα[117]. TNFα和IL-1β通过p38依赖的Mnk1激活刺激eIF-4E磷酸化，Mnk1抑制阻止IL-1β和茴香霉素诱导的促炎细胞因子释放，包括IL-1β、TNFα、IL-6[118119个]. 除eIF-4E外，Mnk磷酸化ARE结合蛋白hnRNP A1，这种磷酸化稳定T细胞中的TNFαmRNA[120]. 虽然尚未描述Mnk信号在SMC炎症表型中的作用，但Mnk蛋白在SMC中表达，ERK依赖的Mnk-1激活被证明是血管紧张素Ⅱ诱导的SMC蛋白合成和肥大所必需的[121]. Mnk信号通路参与SMC炎症基因表达是未来研究的一个有趣目标。

靶向血管炎症会减少动脉粥样硬化吗？研究表明，阻断SMC增殖的药物可以有效减少支架内再狭窄和动脉粥样硬化，但这是否适用于阻断炎症的药物？针对一条炎症途径可能不足以减少炎症表型。然而，考虑到p38信号在炎症反应转录后控制中的重要性，三种p38抑制剂（SCIO469、VX-702和BIRB-796）目前正在临床试验中，用于治疗慢性炎症疾病，如克罗恩病和类风湿关节炎，这并不奇怪[17,122]. 次要的临床结果，如颈动脉内膜-中膜厚度，可能有助于了解这些疗法是否也能减少动脉粥样硬化。有趣的是，最近在Jupiter试验中显示，他汀类药物，特别是Crestor（瑞舒伐他汀钙），除了具有降低胆固醇的主要作用外，还可以降低全身炎症的生物标志物C反应蛋白。然而，有趣的是，几乎没有数据表明他汀类药物可以降低体内血管壁炎症。因此，尽管我们提出了令人信服的证据，证明炎症性SMC表型在动脉粥样硬化中很重要，但这种细胞类型的治疗靶向性仍处于初级阶段。事实上，对于这些作者来说，尚不清楚是否有任何正在开发的治疗方法旨在直接针对血管壁来预防动脉粥样硬化。迄今为止，所有的治疗方法都通过治疗与疾病发展相关的因素，如胆固醇、甘油三酯、糖尿病和高血压，来减少动脉粥样硬化。

血管炎症可以用来诊断动脉粥样硬化吗？分子成像领域利用了与炎症相关的细胞表面标记物，如VCAM-1，开发了抗原识别成像模式，用于诊断血管炎症和动脉粥样硬化区域，并对抗VCAM-1药物治疗进行潜在的空间监测[123]. 也有可能使用VCAM-1分子靶向微泡/造影剂载体将小分子化合物、药物治疗和基因治疗输送到炎症血管[124,125].

动脉粥样硬化发展过程中SMC与巨噬细胞的相互作用是好还是坏？在肌内皮细胞连接处，内皮细胞与SMCs的相互作用在调节张力、血管稳态和健康细胞表型方面非常重要。传统观点认为，动脉粥样硬化中单核细胞/巨噬细胞与SMC的相互作用是不好的，但没有明确的证据（图。2.5）.研究表明，SMC能够稳定单核细胞/巨噬细胞并防止凋亡，这是一件好事吗？[126]. 事实上，血管平滑肌细胞的固有可塑性通常被视为一种修复或愈合血管壁的方法，以应对血管损伤和化学刺激。抗炎巨噬细胞群（Ly-6C）的新证据^洛小鼠单核细胞、人类CD14+CD16+单核细胞）作为动脉粥样硬化的负调节因子，也模糊了SMC依赖性巨噬细胞滞留模型在动脉粥样硬化进展中的预测功能[127].

最后，基质诱导的炎症表型转化的特异性受体和分子机制是什么（图。2.3)?

其他主要挑战包括剖析在动脉粥样硬化进展过程中调节体内血管SMC表型的多种信号通路。这一领域的主要进展可能取决于复杂的功能丧失方法的发展，包括SMC特异性条件基因敲除模型和/或特定于病变形成部位的候选调节因子/通路的局部抑制[128]. 这些体内任务并不平凡，也许上述体外共培养模型将使研究人员进一步了解这些复杂的机制。

我们感谢弗吉尼亚大学罗伯特·M·伯尔尼心血管研究中心和生物医学工程系以及我们在该领域的许多好朋友和同事的大力支持，他们进行了许多杰出的研究，并提出了我们希望在本次审查中获得的创造性想法。

这项工作得到了NIH拨款HL081682（给B.R.W.）、HL082836和HL080956（给B.R.B.）的支持；美国心脏协会科学家发展奖（给B.R.W.和A.W.O.）、弗吉尼亚大学科学技术卓越基金和心血管科合作伙伴基金奖（给B.R.W.与B.R.B.）。

本专题系列的前几篇文章：1。Pohl U，Meininger G：血管更新：一个新的综述系列。2009年《血管研究杂志》；46:503. 2.Hudlicka O，Brown MD：骨骼肌微血管对血流增加或减少的适应：剪切应力、一氧化氮和血管内皮生长因子的作用。2009年《血管研究杂志》；46:504–512. 3.Krenzt AJ、Clough G、Byrne CD：代谢综合征中的血管疾病：我们需要以微循环为靶点来治疗大血管疾病吗？2009年《血管研究杂志》；46:515–526. 4.Sen CK、Gordillo GM、Khanna S、Roy S：血管生物学的微观管理：微小的microRNAs发挥着巨大的作用。2009年《血管研究杂志》；46:527–540。