目的:转氨酶抑制剂氨基氧乙酸(AOA)可靶向c-MYC过度表达乳腺癌中的谷氨酰胺成瘾。然而,随后的细胞死亡机制仍未解决。
实验设计:研究了乳腺癌细胞系中谷氨酰胺依赖性生长与c-MYC表达之间的相关性。研究了AOA的细胞毒性作用,它与c-MYC高表达的相关性,以及对谷氨酸分解途径中酶的影响。通过磁共振波谱(MRS)测量代谢物水平的变化、氨基酸耗竭对细胞周期和溴脱氧尿苷(BrdUrd)摄取分析核苷酸合成的影响以及内质网(ER)应激介导途径的激活来评估AOA诱导的细胞死亡。在免疫缺陷小鼠乳腺癌异种移植瘤和转基因MMTV-rTtA-TetO-myc小鼠乳腺肿瘤模型中,测定AOA加或不加常规化疗的抗肿瘤作用。
结果:我们在大多数乳腺癌细胞中建立了c-MYC过度表达、谷氨酰胺分解抑制和AOA敏感性之间的直接关系。MRS、细胞周期分析和BrdUrd摄取测量表明天冬氨酸和丙氨酸的耗竭导致AOA使细胞周期停滞在S期。通过GRP78启动的内质网应激介导途径的成分激活导致凋亡细胞死亡。AOA抑制SUM159、SUM149和MCF-7异种移植物的生长以及c-myc过度表达转基因小鼠乳腺肿瘤。在MDA-MB-231中,AOA仅在联合化疗时有效。
结论:AOA主要通过应激反应途径调节其细胞毒性作用。AOA有效性的临床前数据为进一步临床开发提供了强有力的依据,尤其是对于c-MYC过度表达的乳腺癌。临床癌症研究;21(14); 3263–73. ©2015 AACR.