新冠肺炎疫苗亚型、效力和地理分布综述

摘要

截至2021年5月1日，全球共有152 661 445例新冠肺炎病例，3 202 256人死亡。这场疫情引发了寻找疫苗的竞赛，以实现群体免疫并减少新冠肺炎的破坏性影响。本研究旨在讨论截至2021年5月4日WHO批准的最新Covid-19疫苗亚型、其状态和地理计划更新。PubMed中键入关键词“Covid-19、Vaccines、Pfizer、BNT162b2、AstraZeneca、AZD1222、Moderna、mRNA-1273、Janssen、Ad26.COV2.S”。32篇相关PubMed文章被纳入研究。讨论的疫苗包括辉瑞/BNT162b2、摩德纳疫苗/mRNA1273、阿斯利康/AZD122/ChAdOx1n-CoV-19和杨森疫苗/Ad26.COV2.S，以及它们的平台、试验、局限性和地理分布。截至2021年5月16日，批准使用以下疫苗的国家数量为辉瑞85个，摩德纳46个，牛津/阿斯利康101个，杨森41个。

介绍

截至2021年5月1日，全球已有152 661 445例新冠肺炎确诊病例，3202 256例死亡。¹随着我们对这种新型病毒的进一步了解，它继续成为全球历史上前所未有的事件。在这一点上，世界上很少有国家不受影响。迄今为止，美国、印度和巴西的确诊病例数量最高。

尽管我们所知道的生活似乎发生了巨大变化，但大流行对世界来说并不陌生。一个世纪前，1918年的西班牙流感大流行，被称为人类历史上最致命的事件之一，夺去了5000多万人的生命。历史上的其他流行病包括艾滋病毒/艾滋病大流行（1981年）、H1N1“猪”流感（2009年）、基孔肯亚（2014年）和寨卡（2015年），以及非洲大部分地区出现的埃博拉热大流行样疫情（2014年至今）。²

大流行的出现导致了人们争相寻找疫苗，以实现群体免疫并减少新冠肺炎的破坏性影响。目前，研制疫苗的努力正在取得成效。一些候选疫苗已显示出有价值的结果，并已开始在各国推广。^三

2020年12月31日，辉瑞新冠肺炎疫苗（BNT162b2）被世卫组织紧急使用。其次是阿斯利康/牛津新冠肺炎疫苗，由印度血清研究所和SKBio于2021年2月15日生产，最近一次是2021年3月12日，由Janssen（强生公司）和Moderna于4月30日开发的Ad26.COV2.S。⁴

COVAX由世卫组织Gavi协调：疫苗联盟、流行病防备创新联盟（CEPI）作为一项计划，支持新冠肺炎候选疫苗的开发，并就其价格进行谈判，以确保低收入和中等收入国家公平获得疫苗。⁵

本文旨在讨论截至2021年5月4日WHO批准的最新新型冠状病毒疫苗亚型、它们的状态和地理预定更新。

新冠肺炎疫情

随着2020年12月31日武汉市出现肺炎病例，科学家于2020年1月7日分离并确认了引起肺炎的病毒；研究发现，该病毒与RaTG13毒株有96%的遗传相似性，表明该病起源于蝙蝠。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）来自冠状病毒科的β亚型，通过大于5µm到大于1 m的液滴传播。⁶由于上下呼吸道主要感染，流感样症状往往占主导地位；然而，ACE2受体也可以被发现的部位，如结肠、心脏和肾脏也会受到影响。SARS-CoV-2携带者可表现为有症状或无症状。^7 8

疫苗亚型

信使核糖核酸

BNT162b2/辉瑞

这是一种脂质纳米粒-配制的核苷修饰RNA疫苗，可对抗SARS-CoV-2病毒的S蛋白。⁹这种疫苗允许机体产生抗体反应，中和依赖S蛋白通过2型肺泡细胞上的ACE2受体进入的病毒。

mRNA-1273/摩德纳

这是一种脂质纳米颗粒包裹的核苷修饰信使核糖核酸（信使核糖核酸）疫苗。它编码SARS-CoV-2的预融合稳定全长棘突蛋白。这种刺突糖蛋白调节宿主细胞的附着。因此，它对于病毒进入以及因此成为主要疫苗靶点至关重要。该疫苗可产生强烈的结合和中和抗体反应。¹⁰这还包括CD4⁺T细胞和CD8⁺消除病毒的细胞毒性T细胞反应。¹¹

腺病毒

病毒载体为疫苗提供了途径。向量通常可分为复制向量或非复制向量。腺病毒（Ads）是具有这两种特性的载体的一个例子。¹²该平台由牛津/阿斯利康疫苗和强生Janssen Pharmaceuticals疫苗开发。这两种疫苗都编码SARS-CoV-2病毒的S蛋白。¹³接种疫苗后，预计会产生表面棘突蛋白，当其遇到SARS-CoV-2病毒时，会鼓励免疫系统攻击。ChAdOx1-S-（AZD1222）使用黑猩猩腺病毒载体，而Ad26.COV2.S依赖于重组人源腺病毒载体。然而，Janssen疫苗比其他候选疫苗更具优势，因为它只需注射一剂，从而降低了生产成本。¹³

牛津/阿斯利康/AZD1222

牛津大学和英国瑞典制药公司阿斯利康合作开发了一种非复制性黑猩猩病毒载体疫苗，以前称为ChAdOx1nCoV-19，现在称为AZD1222。¹⁴如果是由印度血清研究所生产的，则其品牌为“阿斯利康疫苗”或“Covishield疫苗”Covishield’是印度血清研究所基于相同技术生产的，通过COVAX向中低收入国家供应。

杨森疫苗/Ad26.COV2.S

这是一种非复制的重组人腺病毒26型，含有全长SARS-CoV-2 S蛋白，可诱导对SARS-CoV 2感染的抗体反应。针对S蛋白的抗体可防止SARS-CoV-2病毒侵入肺部2型肺泡细胞，从而降低感染的严重程度和发病率。¹⁵

腺病毒载体的优点是佐剂质量、可扩展性和广泛的组织嗜性。¹¹不利的方面是，在疫情爆发的情况下，如当前的大流行，疫苗生产速度可能会放慢，因为这些实验室需要达到2级生物安全水平。此外，可能存在对病毒载体的预先免疫，从而降低疫苗的效力。牛津/阿斯利康通过使用黑猩猩腺病毒（ChAdOx1）克服了这一缺点，黑猩猩腺毒是人类Ad载体的替代品，在人类中缺乏预先存在的免疫力。^16 17

试验和限制

辉瑞疫苗/BNT162b2

试验

一项随机对照试验旨在评估辉瑞疫苗的疗效，该疫苗由一组16岁及以上的参与者组成。总共有43 548名参与者以1:1的比例随机分组，其中一组接受疫苗，另一组接受安慰剂。

功效

结果显示，SARS-CoV-2感染者180例，其中8例来自接种组，172例来自安慰剂组。⁹这表明预防新冠肺炎感染的有效性为95%。¹⁸

不利影响

为了本试验的安全性，在第一次服用辉瑞后28天，主动提出局部和全身症状的不良反应（使用电子日记），并在第二次服用后6个月，主动提出不良反应。与安慰剂组相比，接种疫苗组报告的不良反应更多。接种疫苗的患者不良事件报告率为27%，安慰剂患者为12%。在接种疫苗的组中，报告了与接种疫苗有关的肩部损伤、右腋窝淋巴结病、阵发性室性心律失常和右腿感觉异常。⁹

摩德纳/mRNA-1273

试验

根据2020年3月进行的剂量递增、开放标签临床研究，确定两剂疫苗系列是必要的，没有严重毒性。第二次服用Moderna后，反应性更强，免疫原性测定是因为它在所有参与者中诱导了强大的结合抗体反应。¹⁰

功效

在另一项随机、分层、观察者-盲法、安慰剂对照研究中，Moderna的疗效为94.1%。这项研究由30420名健康状况稳定的成年人组成，他们没有已知的新冠肺炎病史或严重新冠肺炎感染的高风险。参与者被随机分配接受两种剂量的Moderna疫苗或盐安慰剂，比例为1:1。这是在同一只手臂上间隔28天进行的。

第二次注射后至少14天，与生理盐水安慰剂相比，莫德纳预防有症状的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的有效性为94.1%。这包括196例血清阳性的新型冠状病毒肺炎病例，其中185例在生理盐水安慰剂组，11例在Moderna组。

第一次给药后14天，Moderna预防严重新冠肺炎的有效性为95.2%。另一项分析纳入了服用Moderna或生理盐水安慰剂前SARS-CoV-2血清阳性的参与者。这也表明疫苗的有效性为93.6%。最后，30名参与者患有严重的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），这完全来自于生理盐水安慰剂组，因此表明疫苗对严重的新型冠肺炎的疗效为100%。然而，这95%的置信区间不能估计为1.0。这些参与者中的一例死亡与新冠肺炎相关。

这项冠状病毒效力（COVE）III期试验还表明，疫苗预防COVID-19的效力在各亚组之间是一致的。这些包括按人口统计学和基线特征（如年龄和健康风险）分层，其中包括慢性肺、心脏和肝脏疾病等共病。它还包括严重肥胖和糖尿病。¹⁸

不良事件

在同一项研究中，Moderna组在第一次和第二次给药后发生不良事件的频率更高。轻度注射部位疼痛很常见，持续约3天。然而，包括红斑、压痛和硬结在内的注射部位延迟反应并不常见，通常在4至5天内解决。第二次注射Moderna疫苗后，疲劳、肌痛、关节痛和头痛加剧，持续约3天。Moderna组的不良事件发生率不受年龄的影响，也没有后遗症。¹⁸另一项研究包括注射部位同侧局部腋窝肿胀或压痛以及作为不良事件的全身皮疹。¹⁹在另一项对40名参与者的延长试验中，一半的参与者年龄在56至70岁之间。另一半年龄超过71岁。在这两个年龄组中，不良事件主要为轻度或中度。²⁰

两组均报告有过敏反应，但Moderna疫苗组（1.5%）略高于安慰剂组（1.1%）。¹⁸问卷调查和过敏性研究（疫苗皮肤点刺试验）可用于选择有严重过敏反应的患者，以确定谁可以安全接种Moderna或辉瑞疫苗。在129种接种疫苗中，128种无反应，导致99.22%的既往严重过敏性疾病患者耐受mRNA疫苗接种。²¹

阿斯利康/ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222

试验

在三个国家进行了四项正在进行的随机对照试验：（1）英国的COV001-I/II期；（2） 英国COV002第II/III阶段；（3） 巴西COV003三期；（4） COV005-南非1/2期。除COV005为双盲研究外，其余均为单盲研究。²²在英国，保持社交距离成功地减少了传播；因此，巴西和南非等国家因其大量的新冠肺炎活动病例而被招募进行疫苗试验。²³参与者随机接受ChAdOx1 nCoV-19疫苗或对照。根据试验结果，对照组为脑膜炎球菌结合疫苗（MenACWY）或生理盐水。其中三项试验也没有根据年龄或是否存在合并症来限制入学。²⁴这些试验在某些方面也有所不同。

在COV002中，有两个剂量组：低剂量/标准剂量（LD/SD）或两个标准剂量（SD/SD）。LD/SD组接受2.2×10¹⁰病毒颗粒作为其第一剂，然后用标准剂量加强。在COV003中，暴露于病毒的高风险人群（如医护人员）主要是目标人群。向所有参与者提供两剂疫苗，剂量为3.5–6.5×10¹⁰病毒颗粒，相隔12周。^22 24在COV005中，目标人群是18至65岁的健康成年人，他们没有感染艾滋病毒。艾滋病毒感染者也被登记。向11名参与者提供两剂疫苗，3.5–6.5×10¹⁰病毒颗粒，间隔4周给药。一个由44名参与者组成的小组接受了半剂量疫苗（第一次接种21名，第二次接种23名）。^22 24

功效

总的来说，疫苗的效力因给药间隔而异。有趣的是，这些研究最初计划为单剂量研究。然而，在对第一阶段数据进行审查后，发现第二剂疫苗的中和抗体显著增加，因此对该研究进行了修订，以进一步探索这一发现。这是一个优势，因为当疫苗供应不足时，3个月的剂量间隔可以保护很大一部分人群，同时在第二次剂量后可以提高保护。在一项中期研究中，两剂疫苗对症状性疾病的疗效为70.4%，至少一剂标准剂量后的保护率为64.1%。根据这项研究，该疫苗被授权在英国紧急使用，为18岁及以上的成年人提供两个标准剂量，间隔4-12周。许多其他国家也使用这一计划。还有人建议，当疫苗供应不足时，各国应接种单剂疫苗。这可能比用两种剂量给一半的人接种疫苗提供更好的总体保护。²⁵另一项研究报告称，疫苗效力通常被报告为相对风险降低（RRR）。阿斯利康-牛津疫苗的RRR为67%。²⁶

不利影响

对12 174名ChAdOx1 nCoV-19受体和11 879名对照受体的严重不良事件（SAE）发生率进行了评估。²⁴

疫苗组的SAE为0.7%，而安慰剂组为0.8%。共有三例横贯性脊髓炎（两例接种疫苗；一例服用安慰剂），但这些被认为与疫苗无关。各组之间的总死亡率相似。²⁷

杨森疫苗/Ad26.COV2.S

试验

针对单针Janssen疫苗进行的一项研究表明，该疫苗可有效预防严重SARS-CoV-2感染。本研究共有43783名血清阴性参与者，他们被进一步分为两个年龄组：18-59岁；60岁及以上。这些参与者被随机分为两组，每组比例为1:1，其中一组服用安慰剂，另一组服用疫苗。¹⁵

功效

接种疫苗14天后，试验组共获得468例确诊病例。总的来说，464例为轻度至中度，其中116例来自接种组，而348例来自安慰剂组；这表明有效率为66.9%。经过28天的随访，又有66例中度至重度危重病例被证实属于接种组，193例属于安慰剂组；老年患者中的危重病例也少于年轻患者，这表明疫苗可能会起到早期保护作用，尤其是在老年患者中。28天后，疫苗的效力在所有年龄组中都达到了同等水平。¹⁵

不利影响

为了安全起见，3356名接种疫苗的参与者和3380名安慰剂组的参与者在接种安慰剂或疫苗后接受了7天的监测。值得注意的是，在18-59岁年龄段，接种疫苗组的不良反应比安慰剂组多。然而，与18-59岁的人群相比，60岁及以上人群的不良反应较少。

报告的不良反应大多是局部症状，如接种部位疼痛，以及全身症状，如发热、头痛、肌痛或恶心。¹⁵

限制

长期结果

疗效基于短期数据，随着时间的推移，其他疫苗的疗效逐渐减弱。Moderna的抗体活性在所有年龄组中均保持较高水平，并在第二次给药后的6个月内持续存在。6个月后，目前没有任何信息。²⁸此外，目前的试验无法确定长期并发症。

怀孕

妊娠期新冠肺炎感染与发病率和死亡率增加相关。²⁹在上述试验中，未对疫苗的妊娠安全性和有效性进行评估。在另一项调查Moderna在妊娠期安全性的研究中，接种了新冠肺炎疫苗的人群中不良妊娠和新生儿结局的比例与未接种疫苗的人群相似。³⁰然而，孕妇应在权衡接种疫苗的益处和风险后，咨询其医疗服务提供者，以作出个人和自主的决定。

年龄组

需要对所有年龄组和共病患者的所有疫苗的疗效进行进一步评估。辉瑞疫苗试验包括16岁以上的人。⁹然而，Moderna、Oxford/AstraZeneca和Janssen试验包括18岁及以上的患者。截至目前，牛津/阿斯利康在老年人中的耐受性似乎优于年轻人，并且在所有年龄组服用强化剂量后具有相似的免疫原性。³¹

外部因素

Moderna疫苗COVE试验包括来自美国99个中心的参与者。因此，疗效是在美国建议的掩盖、持续洗手和社交距离的背景下确定的。这可能是导致传递性降低的原因。¹⁸

种族差异

这些研究中来自少数民族或种族群体的参与者人数相对较少，限制了对上述群体的疗效评估。这也发生在先前感染新冠肺炎的参与者中。¹⁸

变体保护

SARS-CoV-2的新变种有可能使现有疫苗的效力复杂化。在英国，ChAdOx1对B.1.1.7（包括无症状感染）具有75%的保护作用。然而，在南非中位年龄为30岁的年轻人群中，阿斯利康疫苗对B.1.351变异体的保护率仅为10%，因此阿斯利康停止了推广。^32 33

地理分布

请参见图1.^34 35

结论

本研究中讨论的疫苗有辉瑞/BNT162b2、莫德纳疫苗/mRNA1273、阿斯利康/AZD122/ChAdOx1-n-CoV-19和杨森疫苗/Ad26.COV2.S。此外，还回顾了它们的平台、试验、限制和地理分布。使用的平台是mRNA和腺病毒。

可以看出，这些疫苗的有效性分别为辉瑞-95%、摩德纳-94.1%、阿斯利康-70.4%和杨森-66.9%，证明这些疫苗能够有效降低研究人群中SARS-CoV-2感染的发生率和严重程度。

截至2021年5月16日，已批准使用以下疫苗的国家数量为辉瑞公司85个，摩德纳公司46个，牛津/阿斯利康和科维希尔德公司139个，詹森公司41个。

道德规范声明

患者同意发布

不需要。

道德审批

不需要

参考文献

脚注