不可忽略缺失数据纵向研究的贝叶斯分位数回归

总结

我们研究了具有不可忽视的间歇性缺失数据和丢失数据的纵向测量的分位数回归（QR）。与传统均值回归相比，分位数回归能够刻画结果变量的整个条件分布，并且对异常值和误差分布的错误指定更为稳健。我们通过引入一个₂ 在通常的QR检查功能中进行惩罚，以缩小特定主题的截距，并向通用总体值倾斜。假设信息缺失数据通过共享潜在随机效应与纵向结果过程相关。我们使用模拟研究评估了该方法的性能，并用一项儿童艾滋病临床试验的数据进行了说明。

1.简介

纵向研究经常会受到损耗的影响，如果缺失的数据是不可忽视的或信息丰富的，这可能会导致模型参数的偏差估计。用不可忽略的缺失数据建模纵向数据已经引起了极大的关注(Wu和Carroll，1988年;Wu和Bailey，1989年;Little，1993年;Diggle和Kenward，1994年; 等）。关于纵向数据中不可忽视的辍学的最新评论见小(1995,2008);韦贝克和莫伦伯格（2000）;Hogan、Roy和Korkontzelou（2004）;Molenberghs和Kenward（2007年）这些方法大多侧重于均值回归。相反，对于具有不可忽视的缺失数据的纵向研究，分位数回归（QR）的研究非常有限。在本文中，我们提出了一个处理不可忽略缺失数据的共享参数QR模型，其中纵向过程的分位数回归模型通过共享常见的随机效应与缺失数据模型相关联。

自Koenker和Bassett（1978）与平均回归模型相比，QR属于稳健模型族，可以对结果的不同分位数的协变量效应进行全面评估(Koenker，2005年). 特别是，我们可以对结果的较低或较高分位数进行建模，以提供对这些回归分位数特有的协变量效应的自然评估。与传统模型不同，QR模型仅处理协变量的条件均值或中心效应，它量化了结果变量的整个条件分布。此外，QR不会对误差施加任何分布假设，除非要求误差具有零条件分位数。

通过将估计方程与辍学概率反向加权，Lipsitz等人（1997）研究了具有可忽略缺失的纵向数据的QR。注意到经典随机效应模型可以重新表述为惩罚最小二乘估计，科恩克（2004）发展了一个₁-正则化QR方法将单个效果缩小为一个共同值。Geraci和Bottai（2007）提出了一种基于非对称拉普拉斯分布的纵向数据随机效应QR模型(ALD；Yu和Moyed，2001年)其中，主题内相关性由随机截获建模。分位数回归在相关数据中的其他应用包括科尔和格林（1992）,Jung（1996）、和Heagerty和Pepe（1999）等等。

我们的激励性例子是一项双盲随机儿童艾滋病试验(艾滋病临床试验组128，Brady等人，1996年)，旨在比较低剂量（90 mg/m）的疗效²/剂量）的齐多夫定与更高剂量（180mg/m²/剂量）用于治疗轻度至中度症状的HIV感染儿童（3个月至12岁）。共有424名受试者被纳入研究，其中216人被随机分为低剂量组，208人被分为高剂量组。在研究开始时以及每12周至200周收集参与者的CD4细胞计数。对于HIV感染患者，CD4细胞计数通常用于监测HIV感染的进展，CD4淋巴细胞计数下降较慢代表更好的治疗效果。研究两个剂量组CD4细胞计数的纵向轨迹具有科学意义。由于这两种剂量的齐多夫定对不同CD4细胞计数的患者可能有不同的疗效，因此可以自然地使用QR方法检查CD4细胞数随时间的条件分布的不同分位数的治疗效果。

儿童艾滋病研究的一个突出特点是，有大量的间歇性数据丢失和大量的辍学者，这使得分析变得复杂。对于低剂量组，只有52%的受试者完成了3年的随访，而对于高剂量组，这一比例为45%。此外，大约50%的受试者经历了一个或多个间歇性CD4细胞计数缺失。在艾滋病研究中，缺失的数据通常与CD4细胞计数的水平或潜在变化率有关，例如，病情较重的患者通常会经历CD4细胞数急剧下降，因此更有可能退出研究(Hogan和Laird，1997年). 这些类型的缺失数据通常是不可忽略的(Wu和Carroll，1988年;De Gruttola和Tu，1994年;霍根和莱尔德，1997年). 在初步分析中，我们分别对每个受试者应用了中值回归模型，并绘制了与辍学时间相对应的估计个人斜率。如所示图1，斜率较低的受试者往往提前退出，特别是在低剂量组，这表明缺失的数据可能会提供信息。为了处理不可忽略的缺失数据，我们提出了一个共享参数QR模型，其中通过惩罚QR的标准检查函数，将单个级别的QR参数收缩为一个总体值。通过观察常规检验函数和非对称拉普拉斯分布之间的联系，我们将惩罚检验函数转换为似然框架中的随机效应模型。我们假设缺失数据过程通过共享潜在的特定主题随机效应与纵向结果过程相关联。在贝叶斯范式中，基于所提出模型的估计和推理可以使用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）过程轻松实现。

在第2节对于具有不可忽略的间歇性缺失数据和丢失数据的纵向数据，我们提出了共享参数随机效应QR模型。我们还概述了贝叶斯MCMC估计过程。在第3节，我们进行了仿真研究以检查所提出模型的性能第4节，我们使用儿童艾滋病数据来说明我们的方法。最后，我们在第5节.

2.方法

2.1分位数回归

让年_我 表示感兴趣的结果，并让 表示受试者的相应协变量向量我，用于我 = 1 , … , n个τth QR模型的形式为

其中 是的逆累积分布函数年_我 给定 在τ和0<τ<1处进行评估。回归系数向量 通过最小化进行估计

其中ρ_τ(u个) = u个{τ− 我(u个 < 0)}.

检查功能(1)与ALD密切相关；看见Koenker和Machado（1999）,Yu和Moyeed（2001）、和Yu和Stander（2007）。标度参数为1的ALD的密度函数为

其中τ决定分位数水平，μ是位置参数。最小化方程式（1）等于最大化的似然函数年_我 通过假设年_我 来自ALD⁠.

检查函数和ALD之间的关系可以用于在似然框架中重新构造QR方法，Koenker和Machado（1999）提出了一种基于似然的分位数回归的良好性检验。Yu和Moyeed（2001）开发了贝叶斯分位数回归，以及Yu和Stander（2007）研究了删失数据下Tobit QR模型的贝叶斯估计方法。最近，Geraci和Bottai（2007）提出了一种纵向数据的随机干涉QR模型。

2.2纵向数据建模

考虑纵向研究，其中n个 受试者在J型 预先指定的时间点，让年_ij公司 表示结果我第个受试者在j个第个时间点，针对我=================================================================1 , … , n个, j个 = 1 , … , J型。由于数据间歇性缺失或丢失，只能观察到一部分结果测量，我们使用 表示一组时间点年_ij公司 观察到。对于τth回归分位数，我们建议如下₂-惩罚检查功能，

其中 和 是可能共享公共成分的协变量向量 是未知主题特定效果的载体，以及 是对称非奇异矩阵。通过引入惩罚项 在里面(3)，我们缩小了个体效应 接近0，从而跨学科借力。收缩量由调整参数控制⁠.

惩罚检查功能(3)可以将其转换为随机效应模型的似然框架，如下所示：

重新计算出₂ 罚款 因为随机效应类似于将三次平滑样条曲线表示为线性混合模型，其中粗糙度惩罚表示为正常随机效应(Ruppert、Wand和Carroll，2003年;和Welham，2008年).

值得注意的是，随机效应模型(4)只是一个工作 模型中，ALD和正态分布假设施加于年_ij公司 和 本质上是人为的。这些分布假设仅用于确保，以调谐参数为条件⁠，模型的可能性(4)匹配中的惩罚检查功能(3)因此，可以通过最大化随机效应模型的可能性来最小化惩罚检查函数。这样的重新计算允许我们使用通常的似然函数。此外，调谐参数 可以直接确定，这类似于使用平滑样条的随机效应模型表示，通过限制最大似然或贝叶斯方法自动确定平滑参数。调谐参数 通常被视为滋扰，这控制了个体效应对人口效应的收缩。

工作模式(4)提供了由Geraci和Bottai（2007），因为我们允许通过随机截距和斜率绘制特定主题的曲线。此外，我们没有使用期望最大化算法和bootstrap方法来估计参数和相关方差，而是使用贝叶斯MCMC方法进行估计，该方法根据模型参数的后验样本自动生成后验方差估计。

2.3建模不可忽略的缺失数据

为了解释不可忽视的缺失数据，我们对间歇性缺失数据和辍学过程进行建模，并将其与纵向结果过程联系起来。为此，我们定义了缺失数据状态的指示器

我们假设j个 = 1适用于所有受试者，辍学是一种吸收状态，即一旦受试者辍学，我们将不再观察该受试者的测量结果。我们还需要 因为从定义上讲，间歇性的失学不能立即导致辍学。

我们将缺失数据过程与纵向结果过程联系起来，假设它们具有相同的随机效应⁠特别是，我们使用转移概率对缺失数据过程进行建模，如下所示：

其中 是协变量的向量 是其相关回归参数，以及 控制随机效应之间的关系 以及缺失的数据处理。受试者缺失数据过程条件似然的对数我 是

在主题之后我 退出，剩下的秒_ij公司的未定义。

通过共享随机效果 在纵向结果过程中，缺失数据模型解释了不可忽视的缺失数据机制(Little，1995年). 我们的模型属于一类共享参数模型，这些模型已在具有不可忽视辍学的纵向数据的平均回归背景下进行了广泛研究。有关示例，请参见Wu和Carroll（1988）;De Gruttola和Tu（1994）;Follman和Wu（1995）;Ten Have等人（1998年）;Rizopoulos、Verbeke和Molenberghs（2008）; 在其他中。共享参数模型的理由是，纵向结果过程和缺失数据过程之间的关联完全由潜在的特定主题轨迹捕获。换句话说，以潜在轨迹为条件，缺失数据过程独立于结果过程。

2.4后验估计

让 表示观测数据；观测数据的可能性由下式给出

在贝叶斯范式中，让 表示未知参数的先验分布；这些参数的联合后验分布由下式给出

我们将非信息性先验分布赋给未知参数，如下所示，

其中WI(q个, c（c） 我)表示Wishart分布q个 自由度和比例矩阵c（c） 我 带有c（c） 一个小常数和我 单位矩阵。

我们使用吉布斯采样器获得未知参数的后验分布。模型参数的完整条件分布，除了⁠，没有关闭的窗体。自适应抑制Metropolis采样算法(Gilks，Best和Tan，1995年)用于从这些分布中进行采样。我们使用轨迹图的图形检查和盖尔曼和鲁宾（1992）。计算机程序是用C++编写的，可根据要求提供。

3.仿真研究

我们进行了仿真研究，以评估该模型的性能。我们通过样本量模拟了儿童艾滋病临床试验的设置n个 = 200，并假设每个受试者有14次预定的纵向测量。我们模拟了模型中的数据

其中x个_ij公司 是标准化测量时间x个_伊吉 = (j个 − 7.5）/4.18适用于j个 = 1，…，14.在该模型中，我们假设缺失数据过程通过随机斜率与结果过程相关b条_1我.

我们模拟了误差ε_ij公司 从三种不同的分布：标准正态分布N个（0，1），at吨₍₃₎ 具有三个自由度的分布²₍₃₎ 具有三个自由度的分布。我们生成了随机截距b条_0我 ∼ N个（0，4）和随机斜率b条_1我 来自四种不同的分布：N个（0，2），at吨₍₃₎ 标度参数为的分布⁠，单峰偏态混合分布0.7N个(1.3, 1.6²) + 0.3N个(−3.033, 1.6²)和双峰混合分布0.45N个(−2, 1.5²) + 0.55 N个（1.636，1.5²). 在模型中(5)，参数γ^(k个)₁ 确定缺失机制：如果γ^(k个)₁ = 0，缺失数据随机缺失（MAR）；如果γ^(k个)₁≠0，缺失数据不可忽略。我们考虑过⁠和（−6，1，−8.9，1.5）分别模拟MAR和不可忽略的缺失数据的情况。的值 和 平均有50%的受试者经历了一次或多次间歇性数据丢失或辍学。我们设置β₀===========================================================2, β₁ = 4，并在每个配置下模拟了500个复制数据集。

我们比较了共享参数QR和随机效应QR(4)没有调整丢失的数据。作为基准，我们还对删除前的完整数据进行了随机效应QR拟合。在表1，我们给出了β的模拟结果₁包括缺失数据不可忽略时的偏差、平均标准误差和95%可信区间（CI）的覆盖概率。在各种误差和随机效应分布中，随机效应QR产生β的有偏估计₁以及较差的覆盖概率。偏差范围为−0.46至−0.97，大多数覆盖概率低于5%。相比之下，共享参数QR考虑了缺失数据，从而有效地纠正了估计偏差，并且覆盖概率相当准确。正如所料，基于共享参数QR的估计比理想删除前QR下的估计效率低，但效率损失很小。例如，当错误跟随t吨₍₃₎ 分布和随机效应均为正态 在删除前的QR下为0.11，在共享参数QR下则为0.13。当缺失数据为MAR（结果未显示）时，基于随机效应QR和共享参数QR的估计都具有可忽略的偏差和合理的覆盖概率，但共享参数QRs由于其复杂的模型结构而效率稍低。β的结果₀除了 在随机效应下，QR大大小于 因为辍学过程只取决于随机斜率b条_1我换句话说，观测数据是关于β的完整数据的偏差样本₁，但不是β₀.

仿真研究表明，基于共享参数QR的回归参数估计对误差和随机效应分布都具有鲁棒性。有趣的是，当随机效应的真实分布不正常时，如何调整随机效应的估计值。图2描述随机斜率的后验分布b条_1我 在τ=0.25和0.5的各种真分布下。当b条_1我 是不正常的b条_1我 可以根据真实情况自适应调整，为估计β的稳健性提供了可能的解释₁ 在各种分布下的随机效应。的方差b条_1我，比如λ₁，是调整参数，通常被视为一个讨厌的参数。我们观察到λ的估计₁ 基于共享参数QR的偏差通常比基于随机效应QR的小得多；见Web附录中的表A1。

4.应用

4.1数据分析

我们用儿童艾滋病数据说明了所提出的方法。让t吨_ij公司 成为j个第次测量时间我第个主题年_ij公司 是CD4细胞计数的平方根t吨_ij公司、和x个_我 是二元处理指示剂x个_我 = 0表示高剂量手臂。在τth回归分位数处，我们考虑

其中β表征了种群水平轨迹b条_0我 ∼ N个(0, λ₀)和b条_1我 ∼ N个(0, λ₁). 缺失数据模型由

在MCMC程序中，我们在1000次老化迭代后记录了10000次抽签。为了评估马尔可夫链的收敛性，我们计算了基于三个初始值过于分散的独立马尔可夫链条的斜率的Gelman–Rubin收敛统计量，即收缩因子。经过1000次老化迭代后，收缩因子的值变得非常接近1，表明这些链的收敛。

表2显示了在共享参数QR模型和随机效应QR模型下，τ=0.25、0.5和0.75回归分位数的模型参数估计值。在这两个模型中，β的估计₁在所有三个分位数上与0无显著差异，表明通过随机分组，两个治疗组的基线CD4计数很好地平衡。

β的估计₂由于共享参数QR考虑到了早期辍学与较低斜率相关的事实，因此共享参数下的QR小于所有三个分位数的随机效应QR图1). 例如，在中位数⁠即，在随机效应QR下，高剂量组对应时间的斜率估计值为-3.54，在共享参数QR下为-3.75。随机效应QR没有针对缺失的数据进行调整，因此导致过高估计β₂在共享参数QR下，高剂量和低剂量方案对CD4计数较低的病情患者更有效，反映在这些患者的CD4计数下降较慢 τ=0.25和0.75时分别为−4.09。

β的估计_三对应于低剂量组和高剂量组之间时间斜率的差异，这两个模型之间是相似的。在三个回归分位数中，低剂量组的时间斜率显著高于高剂量组⁠这表明低剂量齐多夫定优于高剂量齐多夫定，因为低剂量组CD4细胞计数下降幅度较小。然而，对于较低分位数，低剂量组的优势稍小 = τ=0.25和0.75时分别为0.77和0.84。QR允许我们检查CD4计数不同分位数的治疗效果。相反，平均回归仅对平均或中心效应建模，因此无法检测到这种分位数差异。为了进行比较，我们还实现了一个共享参数均值回归模型，该模型给出了β₁, β₂、和β_三为0.36、−3.77和0.94，标准误差分别为1.23、0.50和0.41。

4.2敏感性分析

在共享参数QR模型中 确定间歇性缺失数据机制。例如，如果⁠，间歇性缺失数据是可以忽略的，因为缺失数据过程独立于结果过程；否则，间歇性缺失的数据是不可忽略的。同样 治理与辍学相关的缺失机制。在表2的95%CI⁠、和 所有数据均包含0，表明间歇性缺失数据可能是两个治疗组的MAR。然而，辍学过程似乎不容忽视，因为 和 不包含0。

不幸的是，观测数据通常包含有限的信息，无法可靠地确定缺失的数据机制。在贝叶斯范式中，我们通过为每个γ分配一系列独立的信息正态先验进行了敏感性分析，平均值范围为−10到10，但方差相同，为0.2。图3显示β的估计值₂和β_三根据这些信息丰富的先验，表明我们的结果对γ值并不特别敏感。

共享参数模型的一个关键假设是，考虑到随机效应，结果过程和缺失数据过程之间存在条件独立性。为了检验这个假设，Pulkstenis、Ten Have和Landis（1998）提出了一种敏感性分析，当辍学前的观察结果也作为协变量包含在辍学模型中时，评估参数估计值和标准误差的变化。然而，我们的情况更为复杂，因为我们必须同时考虑间歇性缺失数据和辍学。在j个第次测量时间，我们使用上次观察到的CD4细胞计数j个 作为协变量，如果出现间歇性缺失或缺失；否则，观察到的CD4细胞计数j个 用作协变量。我们表示对应于这个新协变量的回归系数及其与x个_我 由 和 间歇性缺失，以及 和 因为辍学。

使用这个额外的增广协变量的参数估计总结如下表3为了评估共享参数QR中假设的缺失数据机制的有效性，我们比较了γ的估计值^(k个)的 在里面表3与他们的同行表2最显著的差异之一是 当考虑到数据丢失对最后观察到的CD4细胞计数的依赖性时，显著增加，即间歇性缺失数据和随机斜率之间的依赖性增强。这提供了违反条件独立性假设的经验证据。然而，对感兴趣的参数，特别是β的估计，在表3和表2，表明我们的模型对条件独立性假设的鲁棒性。

5.结论

我们研究了具有不可忽视的间歇性缺失数据和缺失数据的纵向数据的QR。我们使用了₂ 将受试者特定的回归线缩小到人口线，从而解释受试者之间的相关性。我们假设缺失数据过程通过共享共同的潜在随机效应与纵向结果过程相关。通过利用QR检验函数和ALD之间的关系，我们将QR问题转化为常见的似然框架。我们实现了贝叶斯MCMC方法，该方法自然地提供了模型参数和方差的后验估计。此外，它还自动更新吉布斯采样器中收缩的调谐参数。仿真研究表明，该方法可以有效地消除由不可忽视的间歇性缺失数据和数据丢失引起的估计偏差。

我们的方法对结果变量没有任何分布假设，因此比传统的均值回归更稳健。然而，我们确实对辍学过程进行了模型假设。因为无法根据观测数据直接验证不可忽略的缺失数据机制(Molenberghs等人，2008年)，某种形式的敏感性分析，如第4节，应执行。

6.补充资料

第3节中引用的Web附录位于生物计量学 网站http://www.biometrics.tibs.org.

致谢

我们感谢主编、副主编和两位审稿人的富有洞察力和建设性的评论，这些评论大大改进了文章。

参考文献