The Phylogenetic Kantorovich–Rubinstein Metric for Environmental Sequence Samples

图2

树如图1所示，但适用于经二甲基磺酸盐处理的样品

通过洗牌（）、高斯近似（）和示例数据集的观测值（×）获得的（a）Z1-和（b）Z2-距离分布的比较

图3

（a）分布的比较Z轴₁-和（b）Z轴₂-通过洗牌获得的距离( 图解的 )，高斯近似()以及示例数据集的观测值（×）

这么低第页-值提示了这样一个问题：在两个样本中，两种分布的质心是否存在根本性差异（参见第5.2节). 在这种情况下，答案是否定的，因为两个重心非常接近(图4; 看见第5.2节).

图4

标有重心的树状图：图解的，对照样品；，用二甲基磺酸盐处理的样品

我们直觉上看不出变化有多大第页会影响Z轴_第页-在无聚类的零假设下的距离。为了研究这个问题，我们绘制了观察到的距离以及零分布的箱线图第页(图5). 很明显，在以下广泛的值上有一个一致的结论第页.

显示样本（∘）和随机范围（）的图：为了清晰起见，已经消除了异常值；对于每个p，通过减去平均值并除以标准偏差来重新调整分布

图5

显示样本（∘）和随机范围的曲线图( 图解的 )：为清晰起见，已消除异常值；对于每个第页，通过减去平均值并除以标准偏差重新调整分布

我们还可以通过绘制参考树来可视化两个样本之间的差异，参考树的树枝厚度代表在计算Z轴₁(P（P）,问)以及指示移动迹象的分支阴影(图6).

图6

显示KR度量的质量最佳移动的树：当从第一个概率分布移动到第二个概率分布时，标记为灰色的树枝质量向根部移动，而标记为黑色的树枝质量朝叶子移动；厚度表示通过该分支的质量

接下来，我们将说明简单聚类对KR度量的随机化测试的影响。这些测试的聚类将通过使用两个参数（质量截止值）舍入放置位置来完成C类以及有效数字的数量S公司，如下所示。给定读取的低概率质量放置位置可能容易出错（Matsen等。,2010); 因此，第一步是扔掉那些与后验概率或以下“似然权重比”相关的位置C类第二步是将放置附件位置和悬垂支管长度乘以10，使其四舍五入^S公司并舍入到最接近的整数。四舍五入后位置相同的读数称为聚集在一起。我们将给定集群中的读取次数称为集群的“多重性”。

聚类后，可以根据多样性对质量分布进行各种选择。同样，每个簇都有一些多重性，并且根据似然权重在树上分布质量。一个选项（我们称之为直接多重性）是将质量分布乘以多重性。或者，我们可以通过为每个星团分配一个质量单位来忘记多重性，而与多重性无关。或者我们可以通过乘以多重性的转换版本来做一些中间的事情；在这种情况下，我们用双曲反正弦进行变换。

我们计算了距离和第页-几个聚类参数的值和多重使用(表1). 为了随机化集群中的读取集合，我们重新排列了集群上的标签，保持了集群中读取的分组；因此，给定集群中的所有位置都被分配给同一个伪样本。在不同的聚类参数集合下，距离变化不大，因为质量几乎没有重新分布第页-值是不同的，因为在我们的随机化策略下，质量是逐簇重新标记的。中表示的不同选择表1代表对多重性含义的不同观点。基于“严格”多重性第页-值对应于解释读取显示为有意义的多重性，即单位簇第页-值对应于将多重性解释为噪声，而反双曲正弦变换多重性介于两者之间。这个第页-没有聚类的值（如上所述，Z轴₁=0.006 601，带第页-值0）对应于将读取解释为从分布中一次采样一次。

表1

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距离Z轴₁和显著性水平第页对于文本中描述的10000次随机化的聚类参数和多样性解释的各种选择

S公司	C类	严格Z轴₁	严格p	反双曲线正弦Z轴₁	反双曲线正弦p	单位Z轴₁	单位p
1	0.01	0.006578	0.0087	0.007016	0.0008	0.007054	0.0003
1	0.05	0.006584	0.0218	0.006986	0.0018	0.007036	0.0005
1	0.1	0.006562	0.035	0.007214	0.001	0.007322	0.0005
2	0.01	0.006601	0.0018	0.007076	0.0003	0.007281	0.0001
2	0.05	0.006587	0.0029	0.00696	0.0005	0.007111	0.0002
2	0.1	0.006592	0.0039	0.007088	0.0003	0.007423	0
三	0.01	0.006601	0.0017	0.006806	0.0005	0.006922	0.0002
三	0.05	0.006602	0.0018	0.006719	0.0003	0.006695	0.0001
三	0.1	0.006612	0.0012	0.006775	0.0003	0.006816	0.0001

S公司	C类	严格Z轴₁	严格p	反双曲线正弦Z轴₁	反双曲线正弦p	单位Z轴₁	单位p
1	0.01	0.006578	0.0087	0.007016	0.0008	0.007054	0.0003
1	0.05	0.006584	0.0218	0.006986	0.0018	0.007036	0.0005
1	0.1	0.006562	0.035	0.007214	0.001	0.007322	0.0005
2	0.01	0.006601	0.0018	0.007076	0.0003	0.007281	0.0001
2	0.05	0.006587	0.0029	0.00696	0.0005	0.007111	0.0002
2	0.1	0.006592	0.0039	0.007088	0.0003	0.007423	0
三	0.01	0.006601	0.0017	0.006806	0.0005	0.006922	0.0002
三	0.05	0.006602	0.0018	0.006719	0.0003	0.006695	0.0001
三	0.1	0.006612	0.0012	0.006775	0.0003	0.006816	0.0001

表1

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距离Z轴₁和显著性水平第页对于10000个随机化的文本中描述的聚类参数和多重性解释的各种选择

S公司	C类	严格Z轴₁	严格p	反双曲线正弦Z轴₁	反双曲线正弦p	单位Z轴₁	单位p
1	0.01	0.006578	0.0087	0.007016	0.0008	0.007054	0.0003
1	0.05	0.006584	0.0218	0.006986	0.0018	0.007036	0.0005
1	0.1	0.006562	0.035	0.007214	0.001	0.007322	0.0005
2	0.01	0.006601	0.0018	0.007076	0.0003	0.007281	0.0001
2	0.05	0.006587	0.0029	0.00696	0.0005	0.007111	0.0002
2	0.1	0.006592	0.0039	0.007088	0.0003	0.007423	0
三	0.01	0.006601	0.0017	0.006806	0.0005	0.006922	0.0002
三	0.05	0.006602	0.0018	0.006719	0.0003	0.006695	0.0001
三	0.1	0.006612	0.0012	0.006775	0.0003	0.006816	0.0001

S公司	C类	严格Z轴₁	严格p	反双曲线正弦Z轴₁	反双曲线正弦p	单位Z轴₁	单位p
1	0.01	0.006578	0.0087	0.007016	0.0008	0.007054	0.0003
1	0.05	0.006584	0.0218	0.006986	0.0018	0.007036	0.0005
1	0.1	0.006562	0.035	0.007214	0.001	0.007322	0.0005
2	0.01	0.006601	0.0018	0.007076	0.0003	0.007281	0.0001
2	0.05	0.006587	0.0029	0.00696	0.0005	0.007111	0.0002
2	0.1	0.006592	0.0039	0.007088	0.0003	0.007423	0
三	0.01	0.006601	0.0017	0.006806	0.0005	0.006922	0.0002
三	0.05	0.006602	0.0018	0.006719	0.0003	0.006695	0.0001
三	0.1	0.006612	0.0012	0.006775	0.0003	0.006816	0.0001

如何使用多样性信息取决于生物环境。毫无疑问，生物数量的增加增加了从该生物中取样读数的可能性；然而，这种关系几乎可以肯定是非线性的，取决于物种和实验装置（摩根等。,2010). 因此，如何在特定情况下解释和处理多重性，最好由研究人员利用其对所研究环境的了解和实验程序的细节来决定。

5.讨论

5.1. 其他方法

5.1.1. 操作分类单元

本文描述的方法是对基于“操作分类单元”（OTU）的比较方法的补充。OTU是一组读取，假设这些读取代表单个物种的读取，通常通过使用固定百分比的序列相似性截止值进行启发式定义。然后通过比较不同样本中各种OTU的频率进行比较分析。关于基于OTU的方法或基于系统发育的方法是否优于例如Schloss的方法，存在一些争议(2008)和Lozupone等。(2010)-但大多数研究都将两者结合使用，主要的软件包实现了两者。库钦斯基最近对OTU丰度的距离进行了比较研究等。(2010).

5.1.2. 其他系统发育方法

除了这里介绍的方法外，还有多种方法可以在系统发育背景下比较微生物样本。比较样本的一种常用方法是“简约测试”，通过该测试可以找到系统发育树内部节点对群落的最简约分配；由此得出的简约分数被解释为衡量社区之间的差异（Slatkin和Maddison，1989; Schloss和Handelsman，2006). 另一个有趣的方法是考虑“广义主成分分析”，其中树结构被纳入到寻找物种丰度主成分的过程中（Bik等。,2006; 纯粹，2008). KR度量是对这些方法的补充，它提供了一种比较样本的方法，利用已建立的统计方法，考虑到读取位置的不确定性，并且可以直接在树上可视化。

还有其他指标可以用来比较系统发育树上的概率分布。统计学家最熟悉的概率分布度量，而不是总变化距离，可能是Prohorov度量，因此他们可能会觉得使用它比使用KR度量更舒服。然而，Prohorov度量是根据在树上似乎没有闭合形式解的优化定义的，在任何情况下，对于紧度量空间，都有一些结果通过KR度量的函数来约束上下Prohorof度量（参见Ethier和Kurtz的问题3.11.2(1986))因此，这两个指标包含了关于一对分布之间差异的非常相似的信息。

5.2. 系统发育树上概率分布的重心

通过计算适当定义的质心来比较度量空间上的概率分布是有用的，该质心为每个分布提供了单点汇总。回忆一下标准事实，如果P（P）是欧几里德空间上的概率分布，因此|年−x个|² P（P）（d）年)对某些（因而对所有）而言是有限的x个，然后是函数x个↦∫|年−x个|² P（P）（d）年)具有唯一的最小值x个₀=∫年 P（P）（d）年). 概率分布P（P）关于任意度量空间(S公司,第页)具有重心或重心在x个₀如果б第页(x个,年)² P（P）（d）年)对某些（因而对所有）而言是有限的x个和功能x个↦∫第页(x个,年)² P（P）（d）年)具有唯一的最小值x个₀根据上面介绍的概念，重心是关键x个使Z轴₂-点质量之间的距离δ_x个和P（P）.

一般度量空间不需要存在重心。然而，众所周知，上的概率分布确实存在重心哈达玛空间Hadamard空间是一个单连通的完备度量空间，其中有一个关于空间中路径长度的适当概念，两点之间的距离是连接这些点的路径长度的下确界，并且空间具有适当意义上的非正曲率-参见Burago等。(2001). 等价地，Hadamard空间是Bridson和Haefliger意义上的完整CAT（0）空间(1999).

检查树是否是Hadamard空间是一个简单的练习——参见Bridson和Haefliger的例子II.1.15（4）(1999)并注意Bridson和Haefliger定义II.1.1后的注释(1999)Hadamard空间与完整的CAT（0）空间是一样的。请注意，CAT（0）空间已经出现在系统发育树空间描述的系统发育学中（Billera等。,2001).

树上重心的存在性(T型,d日)也可以直接建立如下。作为紧度量空间上的连续函数 $（f） : T型 \to ℝ_{+}$ 由定义 $（f） (x个) : = {\int_{T型} d日 (x个, 年)}^{2} P（P） (d日年)$ 达到其下确界。假设下确界在两点处实现x个^′和x个^′′.定义函数 $γ : [0, d日 ({x个}^{'}, {x个}^{'}^{'})] \to [{x个}^{'}, {x个}^{'}^{'}]$ ⁠，其中 $[{x个}^{'}, {x个}^{'}^{'}] \subseteq T型$ 是介于x个^′和x个^′′，根据要求γ(t吨)是唯一的一点 $[{x个}^{'}, {x个}^{'}^{'}]$ 那是距离t吨从x个^′.检查成分很简单（f）∘γ是强凸，即。

(（f） \circ γ) {α 第页 + (1 - α) 秒} < α (（f） \circ γ) (第页) + (1 - α) (（f） \circ γ) (秒)

用于0<α<1和 $第页, 秒 \in [0, d日 ({x个}^{'}, {x个}^{'}^{'})]$ ⁠特别地， $（f） [γ {d日 ({x个}^{'}, {x个}^{'}^{'}) / 2}] = (（f） \circ γ) {d日 ({x个}^{'}, {x个}^{'}^{'}) / 2} < {（f） ({x个}^{'}) + （f） ({x个}^{'}^{'})} / 2$ ⁠，与x个^′和x个^′′因此，树上的概率分布在上述意义上具有重心。

接下来我们考虑如何计算概率分布的重心P（P）在树上(T型,d日). 对于每个点u个 ∈ T型离开时，有一组相关的方向可以继续u个。的每个连接组件都有一个方向T型∖{u个}. 因此，只有一个方向与叶子关联，两个方向与树枝内部的一个点关联k个与度顶点相关k个.给一分u个和一个方向δ，写入T型(u个,δ)对于的子集T型由点组成v（v）≠u个这样，连接的唯一路径u个和v（v）离开u个在这个方向δ，套

D类 (u个, δ) : = - \int_{T型 (u个, δ)} d日 (u个, 年) P（P） (d日 年) + \int_{T型 ∖ T型 (u个, δ)} d日 (u个, 年) P（P） (d日 年),

并注意到

\underset{υ}{林} [\frac{1}{d日 (u个, υ)} \{\int_{T型} d日 {(υ, 年)}^{2} P（P） (d日 年) - \int_{T型} d日 {(u个, 年)}^{2} P（P） (d日 年)\}] = 2 D类 (u个, δ),

限额被接管的地方v（v）→u个,v（v） ∈ T型(u个,δ). 如果u个位于分支的内部[一,b条]以及b条在这个方向δ从u个,u个在这个方向α从一，以及u个在方向上β从b条，然后

\begin{array}{l} D类 (u个, δ) = - \int_{T型 ∖ T型 (b条, β)} d日 (u个, 年) P（P） (d日 年) - \int_{(u个, b条)} d日 (u个, 年) P（P） (d日 年) \\ + \int_{T型 ∖ T型 (一, α)} d日 (u个, 年) P（P） (d日 年) + \int_{(一, u个)} d日 (u个, 年) P（P） (d日 年) \\ = - \int_{T型 ∖ T型 (b条, β)} d日 (一, 年) P（P） (d日 年) + d日 (一, u个) P（P） {T型 ∖ T型 (b条, β)} - \int_{(u个, b条)} d日 (一, 年) P（P） (d日 年) \\ + d日 (一, u个) P（P） {(u个, b条)} + \int_{T型 ∖ T型 (一, α)} d日 (一, 年) P（P） (d日 年) + d日 (一, u个) P（P） {T型 ∖ T型 (一, α)} \\ + d日 (一, u个) P（P） {(一, u个)} - \int_{(一, u个)} d日 (一, 年) P（P） (d日 年) \\ = D类 (一, α) + d日 (一, u个) . \end{array}

如果，对于某个顶点u个参考树的，D类(u个,δ)所有方向都大于0δ与关联u个，然后u个是重心（本例中包括平凡情况，其中u个是一片叶子P（P）专注于u个). 如果没有这样的顶点，那么必须有一对唯一的相邻顶点一和b条这样的话D类(一,α)<0和D类(b条,β)<0，其中α是来自的方向一指向b条和β是来自的方向b条指向一在这种情况下，重心必须位于一和b条，根据上面的计算，重心就是点u个 ∈ (一,b条)这样的话d日(一,u个)=−D类(一,α).

5.3. ${Z轴}_{2}^{2} (P（P）, 问)$ (P（P）,问)和方差分析

在本节中，我们将演示如何 ${Z轴}_{2}^{2} (P（P）, 问)$ 可以解释为成对距离的混合平均值与每个样本的平均值之间的差异。

如上所述，让 $π_{1}, \dots, π_{米}$ 和 $π_{米 + 1}, \dots, π_{米 + n个}$ 分别是第一个和第二个样品中的放置位置，以便π_k个是树上的概率分布T型, $P（P） = (1 / 米) Σ_{我 = 1}^{米} π_{我}$ 和 $问 = (1 / n个) Σ_{j个 = 米 + 1}^{米 + n个} π_{j个}$ ⁠.设置

对 : = \frac{米}{米 + n个} P（P） + \frac{n个}{米 + n个} 问 = \frac{1}{米 + n个} \sum_{k个} π_{k个} .

调用T型-有值随机变量 ${X（X）}^{'}, {X（X）}^{'}^{'}, {Y（Y）}^{'}$ 和Y（Y）^′′出现在方程式（eq8）.如果我^′和我^′′是{0,1}-值随机变量 $ℙ {我^{'} = 1} = ℙ {{我^{'}}^{'} = 1} = 米 / (米 + n个)$ 和X（X）^′,X（X）^′′,Y（Y）^′,Y（Y）^′′,我^′和我^′′是独立的，然后定义Z轴^′和Z轴^′′通过 ${Z轴}^{'} = {X（X）}^{'}$ 关于事件{我^′=1}（和 ${Z轴}^{'}^{'} = {X（X）}^{'}^{'}$ 关于事件{我^′′=1}）和 ${Z轴}^{'} = {Y（Y）}^{'}$ 关于事件{我^′=0}（和 ${Z轴}^{'}^{'} = {Y（Y）}^{'}^{'}$ 关于事件{我^′′=0}）给出两个T型-具有共同分布的有值随机变量对.

它很容易从方程（eq8）那个

\begin{array}{l} {Z轴}_{2}^{2} (P（P）, 问) = \frac{1}{2} \frac{{(米 + n个)}^{2}}{米 n个} [E类 [d日 ({Z轴}^{'}, {Z轴}^{″})] - \{\frac{米}{米 + n个} E类 [d日 ({X（X）}^{'}, {X（X）}^{″})] + \frac{n个}{米 + n个} E类 [d日 ({Y（Y）}^{'}, {Y（Y）}^{″})]\}] \\ = \frac{1}{2} \frac{{(米 + n个)}^{2}}{米 n个} [\int_{T型} \int_{T型} d日 (v（v）, w个) 对 (d日 v（v）) 对 (d日 w个) - \{\frac{米}{米 + n个} \int_{T型} \int_{T型} d日 (v（v）, w个) P（P） (d日 v（v）) P（P） (d日 w个) \\ + \frac{n个}{米 + n个} \int_{T型} \int_{T型} d日 (v（v）, w个) 问 (d日 v（v）) 问 (d日 w个)\}] . \end{array}

因此， ${Z轴}_{2}^{2} (P（P）, 问)$ 显示了集合中的“可变性”π_k个, 1⩽k个⩽米+n个，这超过了两个系列的可变性π_我, 1⩽我⩽米，以及π_j个,米+1⩽j个⩽米+n个.

6.结论

随着测序速度的加快和成本的降低，为给定基因收集大量数据集将变得越来越普遍。系统发生位置可以为查询序列提供进化上下文，从而使每个数据集在系统发生树上表示为概率分布。KR度量是比较这些概率分布的自然方法。在本文中，我们表明加权UniFrac度量是用于点放置的系统发育KR度量。我们探讨了KR度量的Zolotarev型推广，展示了如何近似极限分布，并与方差分析建立了联系。

当我们想要比较树上的两个概率分布时，可以随时使用系统发育KR度量及其推广。然而，我们的软件实现是根据元基因组和元转录组研究设计的；因此，它与系统发育定位软件紧密集成苹果机（马森等。,2010). 通过两个以上的样本，主成分分析和层次聚类可以应用于基于KR距离的成对集群环境距离，就像UniFrac（Lozupone和Knight，2005; 洛祖波内等。,2008; 哈马迪等。,2009). 我们最近开发了利用这些数据的特殊结构的这些技术的版本（Matsen等。,2011).

这里没有探讨的另一个潜在的未来扩展是以主成分的方式将树划分为单个数据集的子集。回想一下方程式（eq8）给出了协方差核Γ的特征函数的一个公式M（M）.对于任何k个，我们可以根据第一个乘积的符号将树划分为子集k个特征函数，类似于用与第一个超平面相关联的超平面划分欧几里德空间k个传统主成分分析中的特征向量。

未来的方法还需要考虑DNA提取过程的细节。最近的工作表明，由于生物体之间DNA提取的难易程度不同，目前的实验室方法无法恢复绝对混合比例（Morgan等。,2010). 然而，假设使用一致的DNA提取方案，则可以测量具有固定实验室方案的给定生物体的样本之间的相对丰度。下一个重要的步骤是将这种特定于生物体的偏见纳入本文所述的分析中。

致谢

第一位作者得到了国家科学基金会拨款DMS-0907630的部分支持。第二位作者得到了加州大学伯克利分校米勒科学基础研究所、弗雷德·哈钦森癌症研究中心启动基金和国家卫生研究院拨款HG005966-01的支持。

作者很感激罗宾·科德纳给了她磅/平方英寸Armbrust实验室提供建议并使用其计算集群，Mary Ann Moran和她的实验室允许我们使用她从二甲基磺酸盐实验中获得的元基因组样本，David Donoho提出有趣的建议，Steve Kembel提供有用的对话，Aaron Gallagher提供编程支持。

联合主编、副主编和两位审稿人的建议大大改进了手稿。

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