具有相依终止的面板计数数据的贝叶斯分析方法

总结

当每个受试者的终止时间可能取决于其复发事件的历史时，我们考虑对小组计数数据进行建模和贝叶斯分析。我们提出了一个关于重复事件和终止时间联合分布的完全指定的半参数模型。对于这个模型，我们提供了一个自然动机，导出了几个新的属性，并基于马尔可夫链蒙特卡罗算法开发了一个贝叶斯分析。对面板计数数据与其他现有模型和方法进行了比较。通过对临床试验数据集的重新分析，我们证明了我们的新模型和方法的有效性。

Résumé

努斯认为，现代主义和分析是现代主义的产物，是现代主义历史的产物。不支持现代化半参数完整性的分配联合目标电流和终止温度。Pour ce modèle，nus fornisson une motivation naturelle，dérivons plusieurs propriétés nouvelles et dévelopons une analysis bayésienne basée e sur un algorithme de Monte-Carlo par chaãnes de Markov的蒙特卡罗-马尔可夫模型、诺伊斯·福尼森。比较了各种模式和方法的效果。Nous montrons l’utilityéde nos nouveaux modèles et méthodologies par la ré-分析données d'un essai clinique。

1.简介

分组的重复事件时间数据，通常称为面板计数数据，发生在受试者仅在计划时间点0随时间检查时=一₀<一₁< ⋯ <一_J型，可能会重复发生重要但可能非致命的事件。假设N个_我(t吨)表示受试者经历的非致命事件数量我及时更新t吨.新复发事件的数量N个_ij公司=N个_我(一_j个)负极N个_我(一_j个−1)到主题我在检查间隔内发生我_j个= (一_j个−1，一_j个]记录到终止时间T型_我当受试者因不良反应（如检测到恶性肿瘤复发）或阳性反应（如治愈）而退出观察时。我们假设所有受试者的检查时间相同T型_我是离散的，仅取值一₁, …,一_J型.让x个_我是主题的解释变量我。我们使用符号D类= {N个_ij公司:j个= 1, …,T型_我;x个_我;T型_我:我= 1, …,n个}表示观察到的面板计数数据。

请参见盖尔、桑特纳和布朗（1980），Oakes（1982），辛哈（1993），Scheike和Zhang（1998），孙伟（2000）以及其中对来自各种临床试验和动物实验的小组计数数据的不同示例的参考。早期对面板计数数据建模的工作通常假设给定协变量x个任何时间点终止的风险t吨不依赖于过去非致命事件的历史⁠但是，如果终止治疗是由显著的阳性反应（如治愈或出院）或阴性反应（如恶性肿瘤复发）引起的，则此假设无效。这种终止妊娠的风险通常与非致命事件的历史有关。对于膀胱癌数据示例(孙伟，2000)来自退伍军人管理局泌尿科合作研究小组（VACURG）的数据显示，每个患者可用的非时间依赖性协变量是一个二进制变量，用于指示治疗（1用于治疗噻替帕，0用于安慰剂）、入院时肿瘤的数量以及入院时最大肿瘤的大小。在切除原发肿瘤的手术后，每个患者在计划的门诊期间每月监测一次新的（自上次门诊以来）浅表膀胱肿瘤的数量。一名患者在特定的门诊就诊期间被终止进一步观察，可能是因为他/她的疾病症状有了临床显著改善。由于必须在膀胱内注入治疗药物（噻替帕和安慰剂），我们可以预计，极易发生浅表性膀胱肿瘤的患者也需要比平时更长的时间才能终止治疗。先前对这些数据的分析忽略了终止妊娠的风险与浅表肿瘤病史之间的可能联系。与之前的分析不同，我们将浅表肿瘤的终止（治愈）事件和复发事件视为重要反应。

迄今为止发表的各种面板计数数据和重复事件时间数据方法都高度重视部分指定模型。在这样的工作中，模型和相关的推理过程取决于特定的潜在推理目标，它可以是以下四种类型：(1)关于的推论N个(t吨)（例如。，孙伟，2000)，在给定的假设下x个，流程N个(t吨)独立于T型;(2)关于的边际推断N个(t吨)对事件的过去历史是无条件的（例如。，王，秦，张，2001);(3)关于…的推断T型鉴于N个(·); 和(4)关于终止调制过程的推断N个(t吨)1个_{[T型≤t吨]}（例如。，Ghosh和Lin，2000年)，其中1_一个是指示器功能。

在许多应用中，可能需要有一个完全指定的模型，该模型可用于在统一的统计分析中同时处理所有四个目标，并对多个参数进行预测、模型诊断、同时推断等。特别是当非致命事件和终止都被视为重要响应，并且终止取决于非致命事件的历史时，通过单独的分析处理每个目标可能会产生误导。针对不同目标的不同部分指定模型的分析结果可能相互冲突，并且可能难以统一。我们的目标是开发和分析一个完全指定的非致命事件和终止时间联合分布的随机模型。这一新模型还使我们能够了解非致命事件史的预后价值，以评估终止妊娠的风险。

全参数化模型Lancaster和Intrator（1998）在此称为LI模型，允许只有受试者的非致命事件史与终止妊娠风险之间存在正相关性。我们的模型代表了一个比LI模型更广泛的类别，并且我们可以在N个(t吨)和T型。本文中讨论的数据示例可能需要在N个(t吨)和T型我们的模型和LI模型之间的详细比较将在后面给出。最近引入了动物致癌性实验中小组计数数据的一类模型（例如。，邓森，2000)也不包括T型和N个(t吨).

在第2节，我们提出了一个具有相依终止过程的面板计数数据的完全指定随机模型。我们提出了我们的模型的新特性，以及我们的模型与其他现有复发事件数据模型的关系。现有的关于小组计数数据的贝叶斯文献非常有限。请参见易卜拉欣、陈和辛哈（2001）用于贝叶斯生存分析的当前文献调查。我们的目标之一是演示贝叶斯范式在此类问题中的使用和优势。在第3节，我们提出了我们的模型和相关的贝叶斯方法分析这些数据的可能性。在第4节，我们的方法是通过分析来自膀胱癌研究的小组计数数据来说明的孙伟（2000）.英寸第5节，我们以一些结束语结束我们的文章。

2.面板计数数据模型

我们假设每个N个_我(t吨)是复合非齐次泊松过程的实现(Karlin和Taylor，1981年). 鉴于特定学科的不可观察弱点w个_我，受试者非致命事件的累计数量我，当时正在观察中t吨（即，T型_我≥t吨)由提供

其中μ₀(t吨)是基线累积强度和β₁是协变量对条件强度影响的回归参数(1)。在这里w个₁, …,w个_n个假设是独立的镓（η，η），普通密度克(w个|η) =η^ηw个 ^η−1e（电子）^−ηw个/Γ（η）。的平均值w个_我被认为是统一的，以确保模型参数和方差的可辨识性w个_我为κ=η⁻¹。我们假设κ>0，以排除在同一受试者中，当N个(t吨)在不相交的区间内是独立的。这里保证了有限的平均脆弱性分布，以确保在任何有限的时间间隔内发生有限的预期事件数。

该模型进一步假设T型_我时间t吨取决于点过程的历史通过不可观察的脆弱w个_我。我们使用Cox模型的离散版本(考克斯，1972年),

其中β₂是回归参数是离散化的基线条件危险率。

这里，-∞<α<+∞量化了以及T型_我.当α=0时，我们有可用，共我们得到了辛哈（1993），其中危险T型_我时间t吨假设独立于⁠当α>0时N个_我和T型_我，即给定相同的值x个_我非致命事件发生率较高的受试者比非致命事件发病率较低的受试对象终止妊娠的风险更高。类似地，α＜0表示T型_我和N个_我当α>1时，终止时间的变异性大于受试者非致命事件发生率的异质性，而0<α<1则表示相反。同样，α=1意味着受试者非致命事件发生率的异质性与终止时间的异质性相同。当α=1和π_j个=经验[-ρ{μ₀(一_j个) −μ₀(一_j个−1)}]，我们得到LI模型(Lancaster和Intrator，1998年). 这表明LI模型只允许正关联，并且对π之间非常精确的代数关系有一个限制性假设_j个和μ₀.我们进一步研究了模型的一些有用和可取的性质。

定理1。 终止的条件风险，⁠，取决于事件历史 仅通过累计事件数N个_我(一_j个).对于特殊情况α = 1,

哪里S公司_j个= ∏^j个_{k个= 1}π_k个.

定理1的证明在附录请注意，定理1与Lancaster和Intrator（1998）当α≠1时，我们可以用数值计算这些量和P（P）[T型_我=一_j个|x个_我，T型_我>一_j个−1]，但没有这些量的闭合形式表达式。与模型不同Wang等人（2001），P（P）(T型_我=一_j个|x个_我，T型_我>一_j个−1)在我们的模型中，不遵循离散化的Cox结构。我们提出了以下关于给定过去事件历史的任何时间间隔内非致命事件的条件分布的定理。

定理2。 的条件分布  取决于  只有通过N个_我(一_j个−1).对于这个案例α = 1,这个分布是带有条件期望的广义负二项分布

证据在附录。中的结果(4)类似于Oakes（1982）这两个定理还证明了我们的模型与Oakes和Cui（1994）.对于α≠1，对于⁠，但是，这些可以在给定参数值的情况下进行数值计算。遵循与推导(4)，我们也可以用数值计算E类[N个_ij公司|x个_我，T型_我>一_j个−1]. 这里省略了细节。这些表明，通过我们的完全指定模型和贝叶斯分析，我们可以使用单一的统一推理过程估计不同的重要模型量。

3.可能性和后验

它来自(1)考虑到w个_我，N个_ij公司对于j个= 1, …,J型是独立的Poi{w个_我exp（β₁ x个_我)μ_j个}，其中μ_j个= μ₀(一_j个) −μ₀(一_j个−1)Poi（γ）表示泊松分布和平均值γ。基于抽样分布的可能性N个_ij公司是

哪里M（M）_我是受试者我正在观察中。使用(2)，我们根据T型₁, …,T型_n个作为

哪里t吨_我=一_(我)∈{一₁, …,一_J型}是受试者的终止时间我和S公司_(我)= ∏^(我)−1 _{k个= 1}π_k个.英寸(2)，我们使用离散的Weibull基线危险率π_j个=经验{-λ_j个(一^ν _j个−一^ν _j个−1)}，参数向量φ=（λ，ν）未知。π上的这个模型_j个允许非常广泛的危险等级。原则上，可以使用一个更灵活的模型，其中完全没有指定π_j个.

观测数据的可能性我₀(β₁, β₂, α, φ, η|D类)通过多重积分获得⁠，其中克(w个|η） 是的节理密度w个= (w个₁, …,w个_n个)给定η。我们提出了一种半参数贝叶斯生存分析方法（例如。，辛哈和戴伊，1997年;Ibrahim等人，2001年)使用先验过程总结μ的先验信息₀（·）和其他参数的先验分布。我们假设关于μ₀(t吨)与其他参数的先验信息无关，π（μ，β，η，φ，α）=π。作为(5)涉及μ₀仅通过（μ₁, …, μ_J型)，我们只需要增量的联合先验密度（μ₁，…，μ_J型). 在之前使用独立增量伽马过程(Kalbfleisch，1978年)在μ上₀(t吨)，我们有先验分布μ_j个∼镓(c（c）γ_j个，c（c）)具有独立性j个= 1, …,J型增量的接头先验密度由下式给出

超参数，c（c）和γ_j个这里假设已知的，由先验期望（平均值）和先验期望μ的精度决定₀(t吨). 但是，可以使用超验(c（c）, γ).

我们模型的后关节如下所示

哪里克(w个|η) =∏_我[η]^ηw个^η−1 _我经验（−w个_我η） γ（η）]是γ脆性密度和π（β，φ，η，α）的乘积，如下所示。而不是处理复杂的问题我₀(β₁, β₂, α, φ, η|D类)，我们使用流行的MCMC工具（例如。，Chen、Ibrahim和Shao，2000年)从中取样(8)然后利用这些样本进行后验推断。为了实际方便，我们进一步假设

这个假设是合理的，因为β₁和β₂与协变量效应相关的参数x个分别在上N个(t吨)和上的T型在许多实际应用中，β₁和β₂对于平衡对协变量（如指定治疗）的影响持怀疑态度和热情态度的观点，这将是非常无意义的。通常的做法是假设基线函数μ和π的先验值独立于其余参数。我们可以期待对两种不同类型的事件有独立的专家意见N个（·）和T型，我们假设与N个（·）和与T型对α（量化两类事件之间关联的参数）的先验信念预计将独立于其他参数获得。假设参数π（α）为N个(α₀, σ_三)带有α₀=0，因为我们不知道这两类事件之间的关联应该是正的还是负的。为了进一步方便，我们使用N个(β₁₀, σ₁)对于π（β₁),N个(β₂₀, σ₂)对于π（β₂)、和镓(λ|一个₁，B类₁) ×镓(ν|一个₂，B类₂)π（φ）的密度。我们选择的是灵活的先验形式，但便于在MCMC的每次迭代中采样条件后验。我们想强调的是，如果需要，MCMC能够处理更复杂的先验结构，例如多元π（β，η，φ，α），从而在参数之间产生先验依赖。

MCMC步骤的完整条件分布如下所示，使用符号[θ|休息]表示给定所有其他参数的θ的条件分布：

在这里V（V）_ij公司是是否主题的指示变量我在当时接受检查一_j个.μ除外_j个和λ，所有其他条件密度都不是标准形式。幸运的是，β的条件密度₁, β₂、η、ν和α为对数凹面。因此，一个现成的自适应抑制采样方法软件程序(吉尔克斯与怀尔德出版社，1992年)已用于从这些对数曲线密度中采样。为了避免文章过长，省略了它们的对数凹度的证明。请注意，每个的条件密度w个_我与…成比例（f）(w个) ×小时(w个)，其中（f）(w个)与伽马密度函数成正比小时(w个)是一个有界函数。要采样w个_我的，我们使用了Metropolis–Hastings算法和接受概率第页(w个_古老的，w个_新的)=最小值[{小时(w个_新的)/小时(w个_古老的)}, 1]. 在这里，w个_新的是从中模拟的候选值（f）(w个)和w个_古老的是的当前值w个_我在这个迭代中。特别是，我们使用了10个吉布斯链，每个链中有20000次迭代。为了监测MCMC的收敛性，我们检查了估计的规模缩减因子属于盖尔曼和鲁宾（1992）每个参数都小于1.2。这是监控MCMC算法收敛性的一种非常流行且简单的方法。我们还使用公开的软件包CODA检查了MCMC的其他几个收敛诊断(Best、Cowles和Vines，1995年).

4.膀胱癌数据分析

我们重新分析了来自VACURG的膀胱癌数据(孙伟，2000)表面肿瘤发生史与终止风险之间可能存在关联。该数据集可在网站上获得http://www.blackwellpublishers.co.uk/rss我们在模型中仅使用二元回归变量处理。对于每个患者，由于患者错过了一些门诊就诊，因此一些每月的门诊就诊（终止前）都会丢失观察结果。我们在此假设，错过就诊的模式是无信息的，即患者错过特定就诊的概率并不取决于当月未观察到的肿瘤数量。这种随机失踪的假设(利特尔和鲁宾，1987年)对于这个数据示例可能无效，但缺失数据的模式和处理方法超出了本文的范围。为了适应某些月份的缺失计数M（M）_我在里面(5)应仅包含主题为我已观察到他/她有计划的门诊就诊。

超验规范：我们使用零均值和高方差（1000）作为回归参数β₁和β₂以反映我们之前关于非致命事件发生率和终止妊娠风险无协变量影响的观点。因为我们没有任何专家的事先输入，所以我们使用β的扩散先验₁和β₂以及其他参数的类似漫反射先验。我们注意到，只要先验值保持充分扩散，我们的分析对超参数值的选择并不敏感。

对于超参数τ=1/c（c）和γ₁, …, γ_J型与伽马过程相关（7），我们取τ=5.0⁠这些选择意味着μ的预先猜测_j个是而且先验猜测的精度很低，c（c）=0.2（或先前猜测的可变性为5.0）。我们对超参数的选择反映了我们先前的信念，即表面肿瘤的总发生率略高于0.01次/单位时间，尽管这一信念非常微弱。选择这种分散的先验过程可以使结论由可能性驱动。

表1显示了我们的数据分析结果。β的后验估计₂为0.0427，表明因治愈而退出的风险略有增加（阳性反应）。由于β的95%可信区间，治疗对终止时间的影响没有太多证据₂包含零。然而，有很好的证据表明，噻替哌可降低表浅肿瘤的发生率，因为β₁为（0.538，2.77）。请注意，β的后验标准差（0.507）₁比相应估计值的标准误差大10%左右孙伟（2000）但是，与之前的分析不同，边际后验值的标准偏差确实考虑到了由于存在模型的其余参数而导致的参数后验估计中的额外不确定性。

α的后验平均值是负的，这表明一些证据表明{N个(t吨)}和T型因此，更容易发生浅表肿瘤的患者可能会在以后终止治疗（随访时间更长）。但是，负α的证据并不充分，因为α的95%可信区间为零。还有强有力的证据表明，终止的基线风险率随着时间的推移而增加（即ν为正）。我们的贝叶斯分析结果与孙伟（2000）.

模型验证：模型验证诊断在贝叶斯生存分析中非常重要(辛哈和戴伊，1997年;Ibrahim等人，2001年). 我们开发了一种通过称为条件预测坐标（CPO）的贝叶斯交叉验证残差对面板数据进行模型验证的方法。根据患者的观察数据评估交叉验证后验预测概率我表示为

哪里D类_(−我)是患者的观察数据我删除，θ=（μ，β₁, β₂，η，α，λ，ν）是模型的参数集，并且⁠。CPO的最终表达式(10)从以下结果开始Gelfand、Dey和Chang（1992年）这个表达式实际上使我们能够使用后部的样本第页(θ|D类)使用以下蒙特卡罗积分算法计算CPO：

• 步骤1：

  模拟{θ_我}^M（M）_{我= 1}从第页(θ|D类)使用MCMC；

• 第二步：

  对于每个θ_我，模拟{w个_伊布}^B类_{b条= 1}从第页(w个_我|θ_我，D类)的我= 1, …,n个;

• 第三步：

  对于我= 1, …,M（M），计算P（P）(N个_我=N个_{我，光突发事件}，T型_我=t吨_我|θ_我)使用⁠;

• 第4步：

  最后，计算⁠.

由于它们是概率，CPO介于0和1之间，CPO值越高，则表明模型与观测值之间的一致性越好。通常，CPO是根据其协变量值绘制的，以检查CPO值是否与协变量有任何关系。图1显示了每个受试者的CPO与相应终止时间的关系图。图1对于安慰剂组对应的47名受试者和治疗组对应的其余受试者，也使用单独的符号。从这张图中，似乎既没有任何可能的异常值的证据，也没有治疗依赖性模式的证据。CPO的模式似乎并不取决于终止时间。这张图表明，我们的模型充分符合数据。

预测：请注意，贝叶斯分析的一个主要优点是，根据患者的协变量值，可以计算非致命事件的预测分布和未来患者的终止时间x个.模拟终止时间的步骤T型以及终止前的事件数量N个(T型)未来患者的CPO计算与最后一段中的CPO的计算非常相似：

• 步骤1：

  模拟{θ_我}^M（M）_{我= 1}从第页（θ|D类)使用MCMC；

• 第二步：

  对于每个θ_我，模拟w个_我从镓(w个|η_我);

• 第三步：

  对于我= 1, …,M（M），模拟T型_我使用⁠;

• 第4步：

  最后，模拟N个(T型_我)来自Poi{μ_0我(T型_我)exp（β_1我 x个)w个_我x个}.

这些{T型₁，N个(T型₁)}, …, {T型_M（M），N个(T型_M（M）)}是来自双变量预测分布的MCMC样本{T型，N个(T型)}具有协变量值的未来患者x个现在，这些MCMC样本可用于计算与预测分布相关的不同数量（例如，平均值、中位数、标准偏差、预测区间等）T型和N个(T型).

5.备注

5.1. 终止审查

在实践中遇到的许多数据示例中，终止时间T型_我可能会受到以权利为中心的审查。通常，审查时间C类_我假设独立于T型_我我们进一步假设C类_我不依赖于事件历史记录。为了允许可能的以右为中心，我们需要对我₂在里面(6)作为

其中观察到的t吨_我=一_(我)∈{一₁, …,一_J型}是终止时间的最小值T型_我和审查时间C类_我、和δ_我= 1是受试者终止审查的指标我我们的方法可以通过对可能性的微小修改来适应这种情况，而不需要对MCMC工具进行任何重大修改。

当出现以下情况时，可能会出现潜在的严重审查问题T型_我实际上是连续的，但仅观察到在网格间隔内的间隔审查一₁<一₂< ⋯ <一_J型.治疗T型_我当T型_我事实上，只有区间删失可能会给我们带来有偏见的推断，在这一点上，推断中的偏见程度和方向是未知的。

5.2. 与LI模型的比较

LI模型(Lancaster和Intrator，1998年)在艾滋病患者住院率和死亡率联合分布建模的背景下开发的，假设计数过程N个(t吨)（住院）是一个复合泊松过程，每次住院都有固定（但未知）的终止（死亡）概率。由于LI模型的结构N个（·）和风险T型是允许的。离散假设T型当终止事件是死亡时，不太可信。在Lancaster和Intrator（1998），T型假设等于一₁, …,一_J型。对于患有T型∈我_j个= (一_j个−1，一_j个]，增量N个_j个=N个(一_j个) −N个(一_j个−1)是关于以下方面的信息T型−一_j个−1（间隔部分的长度T型)忽略差异一_j个−T型这种可能性可能会使推论产生偏差。LI模型和我们的模型都不能准确描述具有连续终止时间的情况，因为我们需要使用一个近似值，其中终止时间是区间截尾的，并且最后一个观察区间中的住院人数可以提供关于该区间内确切终止时间的信息。对于包括VACURG数据在内的许多数据示例，终止事件不一定是非致命事件的随机后果，有时非致命事件发生率较高的历史意味着有利终止事件（如治愈或出院）的预期延迟。LI不能适应复发事件史和终止妊娠风险之间的这种负面关系。

致谢

作者感谢裁判和副主编的有益评论，这些评论极大地改善了演示。辛哈博士的研究部分得到了NCI拨款R01-CA69222的支持。Maiti博士的研究部分得到了NSF拨款SES-0221857的支持。

工具书类

附录

定理1的证明。给定非致命事件历史的终止事件的条件离散风险由给定

哪里克(w个|η） 是镓（η，η）脆弱性密度w个上述积分表达式由在里面(1)和条件危险(2)证明的其余部分从这里开始。

定理证明2。让我们定义向量(N个₁, …,N个_j个)-第一个受试者的非致命事件数向量j个间隔。另外，请注意N个(一_j个−1) =N个₁+ ⋯+N个_j个−1然后，

注意，上述概率只需评估为归一化常数的函数米以下是其余的证据。