基于基线生物标记物反应和生存时间自适应回归的贝叶斯群序列富集设计

摘要

精确医学依赖于这样一种观点，即对于特定的靶向药物，只有一部分患者对其敏感，因此可能从治疗上受益。在实践中，通常基于临床前数据假设治疗敏感的亚群是已知的，而且该药剂在该亚群中是实质有效的。然而，由于临床前环境和人类生物学之间的重要差异，使用新靶向药物治疗的患者的数据往往表明，这些假设中的一个或两个都是错误的。本文提供了一种贝叶斯随机分组序列富集设计，将实验治疗与基于生存时间的对照进行比较，并将早期反应作为辅助结果，以帮助进行自适应变量选择和富集。最初，该设计根据广泛的合格标准招募患者。在每个中期决策中，基于基线协变量向量和治疗的反应和生存时间回归子模型是合适的；变量选择用于识别描述治疗敏感患者特征的协变量子向量，并确定个性化受益指数，从而做出比较优势和无效决策。每个队列的登记仅限于最近自适应确定的治疗敏感患者。对群体序贯决策截断值进行了校准，以控制总体I型误差，并考虑自适应注册限制。该设计通过识别治疗敏感亚群（如果存在），并确定实验治疗是否优于该亚群中的对照，为精确医学提供了基础。仿真研究表明，该设计可靠地识别了一个敏感的子种群，与现有的几种浓缩设计和传统的全群序贯设计相比，产生了更高的广义幂，并且具有鲁棒性。

1引言

医生通常通过解释任何治疗的效果都会受到已知的预后协变量（如年龄或疾病严重程度）的调节来做出治疗决策。精确医学的动机是患者对实验治疗反应的异质性，E类，可能是由于生物协变量改变了E类在细胞或分子水平。如果药物效应的差异是由于影响药物代谢酶、药物特异性转运体或细胞表面标记物的基因或蛋白质引起的E类，则仅为“E类-由生物协变量定义的“敏感”患者，如基因或蛋白质表达，可能对E类精确医学使用生物龋齿来限制药物的给药范围E类-敏感患者，避免无效使用E类不太可能从中受益的非敏感患者E类.

例如，高血压患者对血管紧张素转换酶抑制剂有反应，而β2受体对哮喘有效个患者中的个(亚伯拉罕和西尔弗，2009年). 在这种情况下，具有广泛合格标准的传统临床试验设计可能会出现功能失调。假设同质性的试验设计可能显示E类因为估计值是E类-非传染性非典型肺炎的敏感亚群和负面结果-E类-敏感患者。因此，假设同质性可能导致错误的推论，即一种新药对所有患者无效，而实际上它对以下亚组有效E类-敏感患者。

评估新靶向药物的有效方法是使用浓缩设计重点关注E类-敏感患者(FDA，2012年). 大多数现有的浓缩设计都假设E类-根据临床前研究或有限的II期试验数据，已知敏感亚组，并根据预定的合格标准登记患者(Brannath公司等。, 2009;詹金斯等。, 2011;梅塔等。, 2014;基马尼等。, 2015;罗森布拉姆等。, 2016;Uozumi和Hamada，2017年). 由于这种假设通常是不正确的，关键问题是如何使用生物协变量（1）确定E类-敏感子组存在，如果存在，则将其标识出来，（2）确定是否E类比标准对照疗法有了改进，C，在子组中。西蒙和西蒙（2013）提出了自适应浓缩设计，限制进入E类-根据中期数据自适应修改的敏感患者亚组。他们考虑了分组顺序（GS）试验，定义了一个E类-敏感亚组使用数值生物标志物的截止值，并重点关注自适应与非自适应富集设计的截止点优化和功率比较。Freidlin和Simon（2005）和弗赖德林等。(2010)提出了一种二进制端点的自适应签名设计，并使用机器学习进行选择E类-敏感患者。

在本文中，我们提出了一种基于时间对事件变量的GS自适应富集设计AED，Y（Y）以及早期响应指标，Z轴，具有自适应变量选择和丰富功能。我们的动机是在试验早期很少观察到长期事件，但Z轴观察得更快，可能与治疗有关，协变量x，以及Y（Y）.AED利用这些关系在试验早期开始适应性浓缩。我们假设贝叶斯模型具有Y（Y）响应者和非响应者的混合，包括以下概率的回归模型Z轴和Y（Y）在x我们将个性化受益指数（PBI）定义为一个预测概率x将从中受益更多E类比来自C。通过进行协变量选择，在每次中期分析时更新两个回归模型，并使用新选择的子向量重新调整模型x定义E类-敏感患者，并使用其更新PBI和合格标准。PBI的反应和生存时间分量之间的权重会自适应改变，随着试验的进展，生存时间的权重会增加。

我们提议的AED有三大贡献。首先，我们开发了一种协变量选择方法来表征E类-基于两者的敏感患者Z轴和Y（Y）其次，我们基于两个端点定义PBI，以量化比较E类-与-C给予患者的益处x，我们使用它来定义自适应浓缩规则。第三，我们提出了一种基于这种结构的贝叶斯GS设计，包括一个新的测试统计量，用于解释连续自适应变量选择以及在试验期间对富集规则进行的修改。

我们提出的AED是基于一项临床试验来研究新型PI3K通路抑制剂的作用(E类)联合奥拉帕林治疗高级别浆液性或BRCA突变型卵巢癌患者。Olaparib是聚ADP-核糖聚合酶（PARP）的有效抑制剂，PARP是一种参与单链DNA断裂的碱切修复的酶。奥拉帕林治疗可通过一种称为合成致死的过程导致肿瘤退化，这是未修复的DNA双链断裂累积和癌细胞基因组不稳定性增加的不可支持的结果。PI3K通路参与细胞增殖，在高级别浆液性卵巢癌中经常上调。结合PARP和PI3K通路抑制的目的是产生协同治疗效果。本试验的统计挑战是，临床医生预计只有一部分患者会从中受益E类本研究有两个密切相关的目标。第一个目标是确定一个预测临床反应的基因组特征E类+olaparib。使用测序平台Sequenom MassARRAY进行突变分析。与PARP和PI3K通路相关的10个突变将被用作生物标记物，x，用于识别表征E类-敏感亚组。第二个目标是评估E类+olaparib比顺铂联合紫杉醇的标准治疗更有效(C)在确定的敏感亚组中。治疗效果以客观反应为特征(Z轴)和无进展生存时间(Y（Y）). 因此，我们提出的AED解决了本试验的数据结构和目标。

本文的其余部分组织如下。在第2节，我们描述了短期和长期终点的混合模型，并提出了执行自适应变量选择、修改富集标准和进行治疗比较的GS程序。通过仿真，评估了拟议AED的性能，并与现有方法进行了比较第3节。我们以中的讨论结束第4节.

2设计结构

我们考虑一项比较临床试验，患者随机分为E类或C以固定比率。对于每个患者，我们假设协变向量在注册时可用，并提供短期响应指标Z轴和时间到事件端点Y（Y）已观察到。在癌症试验中，Z轴可能是实体瘤在12周时与基线相比收缩≥50%的指标，以及Y（Y）通常是总生存期或无进展生存期。对于权利审查Y（Y）在随访时间U型当为临时决策评估数据时，我们定义了观察到的事件时间和事件指示器δ=⁠.

治疗臂内G公司=0或1，表示=⁠，并让表示的危险函数Y（Y）时间年对于具有协变量的患者x和响应指示器Z轴，其中和是模型参数向量。在GS设计中的每个决策中，我们提出的设计自适应地选择两个子向量x确定预期从中受益更多的患者E类比C依据Z轴或Y（Y）.第一个子向量，x_Z轴，通过在回归模型中进行变量选择来确定⁠基于响应概率的差异，⁠.参数函数概括了指标函数（f）(x) =由使用西蒙和西蒙（2013）定义浓缩子集。第二个子向量，x_Y（Y），通过在回归模型中进行变量选择来确定⁠，基于危害比⁠，用于⁠.同时x_Z轴和x_Y（Y）它们可能不完全相同，但可能有共同的术语，因为预测较高肿瘤反应概率的协变量通常预测较长的生存期。为了说明关联，选择x_Z轴和x_Y（Y）不是独立完成的，而是基于潜在变量选择指标的相关向量。这在中进行了描述第2.2节.

我们的设计最多可注册N个患者按大小顺序排列⁠，使用⁠设计方案如所示图1该设计使用贝叶斯GS测试程序，包括用于比较的优越性和无效性停止规则E类到C在最近发现的E类-敏感子集。该试验首先根据广泛的资格标准将患者纳入第一组c（c）₁患者。当第一个队列被纳入并对其患者的结果进行评估时，子向量x_Z轴和x_Y（Y）属于x选择并用于计算PBI，在第2.3节PBI用于定义E类-敏感患者，对比试验的定义是E类-敏感患者。这些试验可能会因优越性或无效性而终止试验，但如果试验没有提前终止，那么只有E类-敏感患者被纳入第二队列。这个识别过程⁠，计算PBI，定义E类-敏感患者，按顺序重复进行试验，直到试验结束。如果最大样本量N个最后一名患者被登记并完成随访后，进行最终分析。

下面，我们提供以下概率模型的详细信息⁠，如何进行顺序自适应变量选择和富集，以及贝叶斯GS决策过程。

2.1概率模型

我们构建了一个联合概率模型作为条件分布的混合按边际分布加权⁠。我们假设Z轴总是在之前被观察到Y（Y）然而，如果Y（Y）可以在之前观察到Z轴可以对处理快速致命疾病时可能出现的情况进行评估，然后需要进行模型细化。我们提供这一点，类似于井上等。(2002)，在Web附录A中。

对于⁠，我们假设一个probit模型⁠，其中⁠，索引患者，表示标准正态累积分布函数，和是回归系数参数向量。因此，是协变量主效应的向量是附加的向量E类-与-C治疗-变量交互作用，主要实验与控制效果⁠.表示⁠,⁠，以及⁠，的边际可能性Z轴第一次n个患者是

对于⁠，我们假设一个比例分段指数（PE）风险模型(辛哈等。, 1999;McKeague和Tighiouart，2000年;易卜拉欣等。, 2005;基姆等。, 2007). 我们首先将时间轴划分为M（M）间隔对于⁠，具有固定的时间网格这样的话⁠.假设比例PE危险函数为

具有参数向量，其中危险是否在子区间和是反应的主要效果(⁠⁠)关于…的危害Y（Y）对于每个⁠，我们定义如果⁠,如果和如果⁠.根据以下定义⁠，所得PE cdf为

对于⁠.

表示⁠,⁠，以及⁠，第一次的观测数据n个试验中的患者。短期终点的联合似然函数Z轴和长期终点Y（Y）是

哪里是的条件密度函数Y（Y）.的边际似然函数Y（Y）通过求联合似然函数的平均值结束Z轴。我们进行贝叶斯后验计算。对于⁠，如中所示Albert和Chib（1993），使用基于iid潜在实值变量的数据增强⁠，使用当且仅当和否则。我们假设使用之前的⁠，其中和是预先指定的超参数，并且正态方差设置为1以确保可识别性。在我们的模拟中，我们假设具有零均值向量的vague正态先验和具有大对角元素的对角协方差矩阵10⁶另一种方法是使用逻辑模型，而不是概率模型。在这种情况下，可以使用基于Polya–Gamma潜变量的数据扩充有效地进行贝叶斯后验计算(波尔森等。, 2013). 对于⁠，我们假设两者都是正态先验和和独立的伽马分布⁠，如下所示：和⁠,⁠，其中⁠,和是预先指定的超参数，并且表示带形状参数的伽马随机变量克₁和速率参数克₂.

2.2顺序自适应变量选择

关键目标是识别x确定更有可能从中受益的患者E类。我们通过在x在每个子模型中和⁠利用治疗-协变量相互作用。联合变量选择基于相关潜在协变量包含变量，这些变量说明了一个结果的协变量预测也可能预测另一个结果。在联合似然函数中Z轴和Y（Y）在中给出(1)，每个t吨=Z轴或Y（Y），让表示回归系数向量，不包括截距，所以和⁠。如果需要，我们将使用表示回归截距参数Z轴.

对于每个子模型，或Y（Y），我们执行贝叶斯变量选择，假设在(米切尔和波尚，1988年;George and McCulloch，1993年;伊斯瓦兰等。, 2005). 这使用稀疏后验系数估计来确定子模型的线性分量中要包含哪些变量。对于每个t吨，让=是潜在变量选择指标的向量，对应于在线性项中。这个中的变量包含在结果子模型中t吨如果并排除在外，如果⁠。我们限制了每个子模型中的变量选择算法，因此，如果交互项包括在内，然后是主要影响项对应于和G公司也必须包括在内。这被称为强层次交互作用约束(线路接口单元等。, 2015).

因为一些协变量可以预测两种药物的治疗效果Z轴和Y（Y），不适合选择子向量x_Z轴和x_Y（Y）独立使用回归子模型和⁠因此，我们赋予和通过联合分布，借用有关协变量效应的信息Z轴和Y（Y），并使用引用变量选择作为“联合变量选择”。为了说明相关性，我们假设⁠，用于⁠.表示和⁠，边际概率变量包含在子模型中和⁠，并让

表示的比值比一对潜在变量。因此，是鉴于以及鉴于⁠。我们表示为联合伯努利分布⁠Web附录B中给出了详细说明。

我们用于联合变量选择的尖峰-平顶先验模型是

哪里是预先指定的超参数。我们选择大的和小型在里面(2)以便意味着非零估计包括在内，而意味着对应于对Z轴。类似的选择适用于(3)获得系数估计的稀疏向量Y（Y）假设潜在指标变量遵循先验分布∼对于和和⁠，用于⁠。为了确保强大的层次属性，我们施加了约束

因此，主要效应通过二元伯努利分布关联，相互作用遵循强层次性，通过(4)和(5)。我们指定其余参数的先验分布如下：

哪里⁠,⁠,⁠,⁠，以及⁠,⁠，是预先指定的超参数。关于联合变量选择的蒙特卡罗-马尔可夫链计算的详细信息，请参见Web附录C。

我们考虑了相关指标变量，以便在模型中包含协变量Z轴和Y（Y），对于中的每个变量⁠，但我们的构造假设预测因子是独立的。如果需要，联合变量选择算法可以扩展到预测因子可能相关的情况。如中所示乔治和麦卡洛克（1993），我们可以将分布推广为多元正态先验分布

哪里是一个对角线矩阵具有如果和如果⁠，以及是一个对角线矩阵具有如果和如果⁠因此，和是的先验相关矩阵和⁠如果预测值在是相关的，则可以指定先前的相关矩阵与⁠，其中表示设计矩阵，表示先验相关性与设计相关性相同。

在试验期间，在每个过渡阶段进行联合变量选择，以获得子向量x_Z轴和x_Y（Y）虽然此过程可能会遗漏x_Y（Y）在试验早期，由于观察到的事件数量不足Y（Y）随着试验的进展，识别具有交互效应的真正重要协变量的概率增加。因此，反复重新选择很重要x_Z轴和x_Y（Y）当新数据可用于每个GS决策时。

2.3自适应富集

回忆一下潜在的指标变量和确定回归子模型中包含的协变量和⁠，用于做出自适应GS决策。对于每个队列⁠，让是事件的累计数量（即。，=⁠)当执行自适应富集，并让是第一批登记的患者总数k个队列。让是累计数据和位于临时决定。我们用协变量向量定义患者的PBIx作为

重量在哪里⁠因此，PBI是具有协变量的患者的后验概率的加权平均值x将从中受益E类超过C，根据比较治疗效果参数定义和⁠。PBI取决于x仅通过选定的子向量和⁠也就是说，=⁠.截止值ε₁和ε₂设计参数分别用于量化反应概率和生存率的最小临床显著改善。在试验早期，当观察到的事件时间很少时，PBI将取决于Z轴超过Y（Y）用于识别可能从中受益的患者E类。随着更多事件的发生，权重对于中的生存风险比分量(6)变得更大，重量因为响应概率差变小，所以PBI更多地依赖于生存时间数据。为了使用PBI进行决策，我们考虑一名具有生物标记物特征的患者x有资格加入如果他们的PBI足够大，并且按照规则进行了形式化，则为试验队列

对于⁠，其中和是预先指定的设计参数。一种实用的测定方法v（v）和克在Web附录D中提供。这种自适应概率阈值以前由周等。(2017)因此，在试验的这个阶段E类-适应性地将敏感患者定义为具有满足资格条件的协变量载体的患者(7)，这取决于最近选择的子向量和⁠如果试验没有提前停止队列的结果在最后随访期结束时进行了评估，PBI=更新并用作最终测试的基础。

2.4贝叶斯序贯监测规则

为了指定贝叶斯决策标准，我们使用了丰富试验人群的平均治疗效果，这些人群可能仍然包含广泛的患者。这个临时决定基于⁠，其中包括来自k个连续的队列。每个队列中的患者都是同质的，因为他们满足相同的资格标准，但不同队列之间的患者可能是异质的，因为不同队列可能有不同的资格标准。根据治疗效果做出GS优势或无效的决定Y（Y），该设计使用的规则遵循与传统GS测试相同的逻辑结构，但有一个重要区别。在每次测试之前E类-必须首先确定敏感患者，才能使用最近选择的和定义测试统计数据，并在继续试验的情况下确定下一队列的登记标准。让

表示满足用于队列。在试验的这一点上，我们将协变量平均的长期疗效定义为

哪里表示的经验分布在片场上⁠。由于这些预期是在选定的浓缩集上计算的⁠也就是说，预期从中受益更多的患者E类比C在中队列，是精准医学意义上的治疗效果。请注意E类比C适用于患有以下疾病的患者如果足够小。

为了定义GS测试统计数据，我们必须考虑到这样一个事实，即由于自适应富集k个在分析和经验分布更改为k个随着新数据的获得。因此，表示队列，按⁠，我们在分析作为治疗效果的加权平均值，⁠，其中重量为(Lehmacher和Wassmer，1999年). 请注意是根据过渡时期观测到的数据进行计算的。作为Y（Y）是时间到事件端点，必须在每个稍后的临时决策时间更新。让b条₁表示危险比（例如⩽1），在该比率下E类被认为优于C在长期终点Y（Y），并让b条₂表示危险比（例如≥1），在该比率下E类被认为低于C。的值通常是由临床医生预先指定的。让是通过初步模拟校准获得的预先指定的概率截止值。校准以下值的实用程序在Web附录E中提供⁠，决策规则如下：

• 1

  优势：停止试验E类结束C在里面如果⁠.

• 2

  无用功：停止审判E类结束C在里面如果⁠.

• 三。

  最终决定：如果试验没有提前停止，在最后一次分析时(⁠⁠)，得出结论E类优于C在决赛中E类-敏感子集如果⁠，否则得出结论E类并不优于C在里面.

在构建设计的过程中，一个重要的实际问题是决定何时开始自适应充实。这取决于几个因素，包括协变量的数量、它们的信噪比、敏感患者的百分比、敏感和不敏感患者之间的治疗差异以及结果的差异Z轴和Y（Y）在实践中，后勤限制通常会将临时决策的数量限制为1、2或3。基于这些考虑，根据经验法则，启动适应性强化的合理时间是在登记的最大患者数量的1/3至1/2之后。

如果需要，在每次中期分析中，可以包括以下额外的无效停止规则，以说明只有极少数患者可能从中受益E类.对于预先指定的下限基于实际考虑，如果估计的比例E类-试验中的敏感患者⁠。我们使用在模拟研究中，并建议在实践中使用0.01–0.10范围内的值。

试验结束时，确定最终结果E类-敏感子集基于PBI的变量选择涉及所有协变量，因为基于尖峰-平谷先验的贝叶斯变量选择方法不一定会删除协变量，而这些协变量对识别贡献很小或没有贡献⁠为了便于实际使用，可以简化E类-通过剔除后验概率低（即<0.10）的协变量，在预测模型中选择敏感子集识别规则⁠.

3模拟研究

本节总结了一项模拟研究的结果，以评估AED的操作特性（OC），并将其与几个已发布的浓缩设计进行比较。我们假设最大样本量为400，患者根据泊松过程进行累积，每年的累积率为100，并且每个患者都公平地随机接受E类或C对200名和300名患者进行了最多两次中期分析，最后一名患者入组1年后进行了最终分析。我们考虑了10个生物标志物，x=⁠，每个都有或没有交互效果，以定义E类-敏感亚群。虽然AED处理连续和分类生物标记物，以便于呈现和解释模拟结果，但我们只考虑了值为1（标记物阳性）或0（标记物阴性）的二进制生物标记物。

我们考虑了七种情况，如表1。场景1为空情况，其中E类对任何患者都无效E类-敏感患者。对于E类-敏感患者，我们设置风险比E类到C具有多个值并设置以下几个差异响应率之间E类和C。对于E类-麻木的病人，我们设置和⁠.的数值和是回归参数的非线性函数，x，以及G公司Web附录F中给出了技术细节。

我们生成了Z轴根据Bernoulli分布，响应概率由

并生成Y（Y）基于危险函数

哪里是基线危险，假设遵循威布尔分布，尺度参数为1，形状参数为0.6，以获得降低的危险。我们在中选择了回归参数的值方程（8）和(9)所以不同的患者x以不同的方式回应E类.Web附录F提供了每个模拟场景的参数数值。在场景2-7中，我们考虑了三个E类-敏感患者患病率：65%、50%和35%。

我们将总体I型错误率设置为0.05用于GS监测。我们使用和要定义PBI，请设置设计参数和对于合格标准，在通过初步模拟校准这些数值后，并设置⁠，因此，如果少于10%的患者E类-敏感。我们将AED与四种设计进行了比较：（1）GS浓缩设计，称为GSED(Magnusson和Turnbull，2013年)在第一次中期测试中，根据一个预先指定的二分法生物标记物选择一个“敏感”亚组；（2） GS设计，称为InterAdapt(罗森布拉姆等。, 2016)，允许通过测试（i）“敏感”亚组的优越性或无效性或（ii）整个组的优越性而临时提前停止；（3） 提出的自适应浓缩设计西蒙和西蒙（2017）我们称之为“Simon”，以及（4）一种“全方位GS设计”，称为CGS。为了关注自适应浓缩在AED中的作用，CGS与AED相同，唯一的例外是CGS不执行自适应浓缩。因为GSED和InterAdapt设计都需要基于预先选择的生物标记物预先指定的“敏感”和“不敏感”亚组，所以我们在模拟中使用了x₁将患者群体分为这两个亚组。

为了比较设计，我们计算了广义幂（GP），定义为设计正确识别敏感亚群和拒绝的概率什么时候H（H）₀实际上不是这样的⁠，那是当E类优于C在中E类-敏感亚组。GP与传统的幂函数有很大不同，它忽略了自适应签名识别过程，并且是在敏感子群已知的假设下计算的。GP更具相关性，因为它反映了实际的统计决策，并且GP和幂的数值通常相差很大。如果设计假定为敏感的子组不正确，则GP=0。GP对精确医学很有用，因为它量化了复杂的顺序自适应决策过程在优化靶向治疗方面的表现。

表2根据所考虑的每个场景中的1000次模拟试验，总结了每个设计的模拟结果。在场景1中，其中E类对所有患者无效，所有设计均保持标称I型错误率0.05，但InterAdapt的I型错误比率为0.06。场景2-7是以下情况E类对特定亚组患者有效。每个场景都有三个子场景，队列1中65%、50%或35%的敏感患者。相比之下，队列2和3的表中数值百分比是AED自适应富集决策的结果，因此它们是设计OC，而不是假设的模拟研究参数。

表2显示在大多数情况下，AED的GP比所有其他设计都高。GSED和InterAdapt的许多GP值为0，这是因为这两种设计都预先指定了一个敏感的子组，如果该子组不正确，则GP=0，出现在场景3到7中。Simon的表现优于GSED和InterAdapt，因为Simon能够自适应地丰富和识别敏感患者。在大多数情况下（除了情况6和7），CGS产生与Simon相似的GP，因为这里定义的CGS是一种精细的组序列设计，它使用与AED相同的模型和决策规则来选择协变量，识别敏感亚组，并测试已识别亚组的治疗效果。如前所述，为了评估AED的自适应浓缩效果，CGS和AED之间的唯一区别是CGS不执行自适应浓缩。AED的表现优于Simon和CGS，GP高出20-40个百分点E类-基于两种短期治疗的敏感患者Z轴和长期Y（Y）以及AED在整个GS过程中反复细化敏感亚组的事实。因为AED的第一个队列招募了所有参与者，所以在任何情况下，第一个队列中招募的敏感患者的百分比大约是敏感患者的人群患病率。由于AED丰富了所有后续队列中已确定的敏感患者亚群，这导致队列2和队列3中敏感患者的百分比越来越高。例如，在场景2中，真正敏感患者的百分比是人口值的65%，但此后登记的敏感患者的比例大大增加，在队列2和队列3中分别增加到88%和89%。与其他设计相比，这些高自适应浓缩率也使AED提前停止，以获得优势。如Web所示表2在Web附录G中，AED比CGS更有可能正确得出以下结论：E类比C在已确定的敏感亚组中，尽早停止试验以获得优势，AED也不太可能因无效而错误地停止试验E类实际上对敏感小组有效（场景2-7）。

为了评估每种设计为未来患者提供的临床益处表3我们报告了⁠，以及根据试验结束时设计规定的规则，被认为敏感的未来患者的生存时间分布的百分位数。我们模拟了1000名未来患者，并用其中之一进行治疗E类或C根据试验的最终结论，他们收到了E类如果H（H）₀在试验结束时被拒绝，或C如果H（H）₀未被拒绝。在表3，每个设计的每个百分位的比率计算为设计的未来生存时间分布百分位模拟平均值除以所有人GS设计产生的相应模拟平均百分位。中位生存时间的平均值（范围），MST=50百分位数，未来AED患者的比率为2.14（1.34–4.22）；GSED为1.13（0.75–2.11）；使用InterAdapt时为1.20（0.97–1.85）；西蒙的得分为1.20（0.85–2.72）。因此，与CGS相比，在所考虑的四种浓缩设计中，AED为未来患者提供了最大的益处。然而，在适应性强化试验中，所有入选患者的临床受益是随机分组后治疗敏感患者和治疗不敏感患者混合的平均效果。因此，在试验期间登记的患者的MST并没有显示出使用浓缩设计在生存益处方面有实质性的提高，因此，它不适用于证明临床益处。

为了检验稳健性，Web附录H显示了AED的结果Y（Y）由具有尺度参数1和形状参数2的威布尔分布生成，以获得增加的危险Y（Y）遵循对数分布，危险度为“∏”形。结果与表2，其中Y（Y）遵循威布尔分布，风险降低。

我们进一步研究了当（1）最大样本量为800时AED的性能；（2） 共有50个协变量，即，包含在每个回归模型中；（3） 例如，在场景2中添加了协变量的另一个主要影响，其中x₁具有主效应和交互效应x₂添加了，但关联的交互效果x₂不包括治疗；（4） 与以下因素相关的协变量效应Y（Y）但没有Z轴已考虑；（5） 没有治疗-协变量相互作用；（6） 使用不同的设计参数来丰富患者群体；使用了不同的稀疏性参数。结果总结在Web附录I中，表明AED总体上是稳健的。例如，当没有治疗时-协变量相互作用，因此没有E类-敏感亚群GP与常规功率相同。AED表现良好，OC与CGS相似。

4讨论

我们提出了贝叶斯GS自适应富集设计AED，用于进行协变量选择、自适应富集和治疗比较的比较临床试验。通过在每个GS决策点重复协变量选择以利用累积的数据，该设计能够通过将登记限制在最近确定的范围内来更新资格标准E类-根据早期反应和生存时间计算的个人受益指数，可能受益的敏感亚组。与三种浓缩设计相比马格努森和特恩布尔（2013）,罗森布拉姆等。(2016)，以及西蒙和西蒙（2017）以及全方位的GS设计，除了不进行浓缩外，在所有方面都与AED相同，所提议的AED在一系列场景中具有更高的GP。AED还为未来患者的生存时间提供了更大的益处。这些相对于现有适应性富集设计的实质性改进可能归因于AED的适应性生物标记物选择及其基于每个患者基于协变量的PBI的适应性富集规则的有效性。通过利用这种结构，AED极大地放大了患者协变量向量中的信号，并提高了GP，以正确识别敏感亚组并检测出真正的治疗进展，如果存在的话。AED也更符合道德，因为它降低了注册的可能性E类-不太可能受益的麻木患者。

AED的一个实际限制是它无法扩展以处理高维数据x以科学有效和临床伦理的方式。我们的模拟表明，在数百项专利的样本大小下，AED可以适应以下设置x尺寸最大为50。在这种情况下，AED可以获得真实的替代危险比的良好GP数据。为了实施AED，研究人员必须根据临床前或早期临床数据进行初步生物标记物筛选，以获得x尺寸小到可以由AED实际处理。另一个实际问题是决定何时开始自适应浓缩。这取决于协变量的数量、它们的信噪比、敏感患者的百分比、敏感和不敏感患者之间的治疗差异以及结果的差异Z轴和Y（Y）。由于在试验期间可以估计其中几个因素，因此未来一个有用的研究问题可能是构建一个在试验期间使用的规则，该规则定义为这些已知和估计数量以及计划的最大GS决策数的函数，用于决定何时开始自适应浓缩。

数据可用性声明

数据共享不适用于本文，因为本文中没有生成或分析数据集。

致谢

作者感谢副主编和审稿人提出的富有洞察力和建设性的意见，这些意见大大改进了文章。刘的研究部分得到了美国癌症协会131696-MRSG-18-040-01-LIB号奖项的支持，袁的研究部分获得了国家癌症研究所P50CA098258、P50CA221707、P50CAP127001和P30CA016672号奖项的资助。

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