弱相互作用稳定的Pyr-Gpn-NH-NH-Pyr中加巴喷丁（Gpn）的异常构象

Gabapentin{2-[1-（氨基甲基）环己基]乙酸，Gpn}是一种β，β-二取代的γ-氨基酸，被用作抗癫痫药物药物，以及用于治疗神经病理性疼痛的药物（惠勒，2002; 斯特凡和费尔斯坦，2007年；罗森博格等。，1997; 马涅夫et（等）阿尔。, 2003). 加巴喷丁已被广泛研究用于发生多晶型（Ibers，2001；Reece&Levendis，2008). 一直以来广泛用于构建杂合肽以及低聚物（瓦苏提夫等。, 2009; Balaram，2010年）。为了学习影响吡咯烷环对加巴喷丁构象的影响，我们合成了N个-[（1-{2-氧代-2-[2-（吡嗪-2-基羰基）-肼-1-基]乙基}­环己基）-甲基]­吡嗪2-甲酰胺一水合物（Pyr-Gpn-NN-NH-Pyr.H）₂O；Pyr是吡唑-2-基羰基），（I），其中Pyr基团位于Gpn残基的N端和C端。在我们的之前的研究，a高卢人报告了Gpn残基的构象在Pyr-Gpn-OH中，只有N末端受Pyr群（Wani等。, 2013).

将吡嗪羧酸（3.0 mmol，372.0 mg）溶解于干燥溶液中二氯甲烷（CH₂氯₂)然后添加到N个-甲基吗啉（200µl），然后是Gpn–OMe·HCl（3.0 mmol，666.5 mg）和EDCI·HCl。反应混合物在室温下12小时。反应完成后，加入水反应混合物中，用CH萃取₂氯₂（3×5.0毫升）。这个用2N个盐酸（2×5.0毫升），纳₂一氧化碳_三（2×5.0 ml）和盐水溶液（5.0 ml）。有机层通过无水Na₂SO公司₄并在真空下蒸发Pyr-Gpn-OMe（产率610.0 mg，69.8%）。

将Pyr-Gpn-OMe（1.0 mmol，291.0 mg）溶解在干甲醇（1.0 ml）中，并添加到水合肼（100µl）中。将反应混合物搅拌5小时在室温下。反应完成后，溶剂为在真空下蒸发至干燥，并添加水（5.0 ml）。产品用乙酸乙酯（3×5.0 ml）萃取，用盐水洗涤溶液（5.0毫升），通过无水Na₂SO公司₄然后在下面蒸发真空提供Pyr-Gpn-NH-NH₂（产量200 mg，68.72%）。

将Pyr-COH（0.5 mmol，62.0 mg）溶解在干燥的二氯甲烷中，然后添加N个-甲基吗啉（50µl），EDCI（0.5 mmol，96.0 mg）和Pyr-Gpn-NH-NH₂（0.5毫摩尔，145.0毫克）。搅拌反应混合物将溶剂完全蒸发并添加水。这个用乙酸乙酯（3×5.0 ml）提取产品，然后用2清洗N个盐酸（1×5.0 ml），钠₂一氧化碳_三（5.0 ml）和盐水溶液（5.0 ml）。有机层经过无水钠₂SO公司₄和真空蒸发至干，得到产物，通过柱色谱法（产率68.91%，100mg）。Pyr-Gpn-NN-NH-Pyr为甲醇-水缓慢蒸发结晶（9:1v（v）/v（v）)混合物作为一水合物。

总结了晶体数据、数据收集和结构细化的细节如表1所示。H原子位于不同的傅里叶图中坐标和U型_{国际标准化组织}（H） 值被细化。

（I）分子的构象（图1一)由以下因素稳定分子内(C类₅)N-H··N氢键（N1-H1N··N11和N3-H3N··N22）和Gpn C之间的弱C-H··O相互作用^γH和Pyr基团（C3-H3··O1^iv（四）; 详细信息和对称代码见表3）。一个类似的C类₅观察到N-H··H和C-H··O相互作用在Pyr-Gpn-OH（Wani）的晶体结构中等。, 2013). 弱C-H··O相互作用在分子控制中起着关键作用构象（Venugopalan&Kishore，2013）和分子包装在中晶格（Desiraju，1996；Steiner，1997；Lo Prestil等。，2006). Gpn残留物采用反高斯(热重（tg）^-)围绕C的构象^γ-C类^β(θ₁)和C^β-C类^α(θ₂)债券。主干二面角如表2所示。一般来说扭转角θ₁和θ₂受保护衍生物中的Gpn残基，如以及肽序列（Vasudev等。, 2009; 巴拉姆，2010;瓦苏提夫等。，2011年），仅限于gauche–高切(gg（希腊）)环己基环在β-位置。对于o­cta­肽，即。Boc-Leu-Phe-Val-Aib-Gpn-Leu-Phe-Val OMe（查特吉等。，2009年）Gpn残留物有利于gauche–反式(gt公司)构象。致据我们所知，这是gt公司构象针对文献中报道的肽中的Gpn残基。图1(b条)显示了分子的L形结构。环己基环采用经典椅子构造，赤道方向氨基甲基[相应的折叠参数为问=0.555 (3) Å,θ=1.0（3）°和ϕ=35（17）°（Cremer&Pople，1975）]。

图2显示了分子形成的氢键相互作用。二聚体反转中心附近由一对N-H··O氢稳定债券，即N1-H1N··O1(-x个, -年-1, -z（z）). 这个氢键参数如表3所示。水分子形成与酰胺原子N2的氢键，也桥接与对称性有关的分子O1一个在(-x个-1/2,年-1/2, -z（z）-1/2）和O1公司B类在(-x个-1/2,年+1/2, -z（z）-1/2）至O-H··O（羰基）氢键。除了这些氢键N3原子与吡嗪原子N12之间的强N-H··N氢键[N3-H3N··N12(-x个, -年, -z（z）)]以及吡嗪环的C3和C9原子之间的弱C-H··O氢键羰基原子O1和水原子O1w，分别为[C9-H9··O1w(-x个-1,-年-1, -z（z）)和C3-H3··O1(x个，年+1,z（z）)].图3说明了吡嗪环在晶格。对称性相关分子的吡嗪环接近在空间中，质心之间的距离列于表3中。它可以可以看出，只有质心c1和c10之间以及c7之间的距离c8低于堆叠的4°截止线π——π相互作用（白肋烟&佩茨科，1985年，1988年；妈妈等。, 2010). 图4显示了晶体中（I）分子沿b条轴，由强N-N··N、O-H··O和N-H··O氢键C-H··O互动和网络π——π相互作用。

本研究提供了加巴喷丁（Gpn）的第一个例子反高斯(热重（tg）)构象，在在设计的肽序列中构建折叠结构。