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一些病原体,包括结核病和疟疾的病原体,合成了必需的类异戊二烯前体二磷酸异戊烯酯通过第2个-C类-甲基-D类--赤藓糖醇4-磷酸(MEP)途径,而不是人体中发现的经典甲羟戊酸途径。作为基于结构的抗结核药物发现计划的一部分,对执行MEP途径第二步的酶DXR进行了研究。该酶是抗生素磷霉素及其活性乙酰基衍生物FR-900098的靶标。DXR的结构结核分枝杆菌在与FR-900098的络合物中,锰和NADPH辅因子被溶解并精制。这是一种新的晶体形式,其衍射分辨率高于迄今为止报道的任何其他DXR复合物。与其他三元络合物的比较表明,构象是处于活性状态的酶的构象:活性部位瓣定义明确,辅因子结合域的构象使NADPH以适合催化的方式进入活性部位。底物结合位点在许多使用该途径的病原体中高度保守,因此任何设计用于结核分枝杆菌这种酶可能表现出广谱活性。

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