骨吸收抑制剂帕米膦酸钙的钙结合特性

gem-二磷酸钠在临床实践中通常作为安全和治疗多种骨的有效治疗剂相关疾病，如骨质疏松症、佩吉特病和高钙血症恶性肿瘤（Compston，1994；Russell&Rogers，1999；Rodan&Martin，2000). 这些化合物具有PO_三双晶C原子桥接的基团原子连接性，尽管化学和酶不可水解，类似于无机焦磷酸盐。正如之前所认识到的那样，这些化合物能够影响羟基磷灰石钙的生长晶体。与此相关的是，二膦酸盐的钙盐乙托膦酸钙[二氢乙烷-1-羟基-1,1-二磷酸盐二水合物，碳酸钙₂EHDP·2小时₂O；剑桥结构数据库（CSD；Allenet（等）等。1983年）参考代码CAEHDP；Uchtman，1972年]和氯膦酸盐（钙二氯甲基-1,1-二磷酸五水合物，CaH₂氯₂中密度脂蛋白·5H₂O；CSD参考代码CAVKUF；纳尔德利等。，1983年）对其进行了晶体学研究，并揭示了其螯合能力。随后，生物活性与作用机制相关二膦酸盐（Felix&Fleisch，1981）。目前，众所周知骨表面被特殊细胞吸收，所以二膦酸盐被破骨细胞结合，但未被代谢，从而导致选择性地丧失活动和死亡（费希尔等。, 1999;罗杰斯等。, 2000; 科克逊等。, 2001; 范·比克等。,2002).

以类似的方式，二膦酸盐被发现是多种酶（Bau等。, 1988; 斯米尔诺娃等。, 1988;雷森等。, 1994; Atack&Fletcher，1994年；戈登-周et（等）等。（1999年），因此，目前正在对其进行调查除草剂（Chuiko等。, 1999; 克罗马蒂等。（1999年）和《抗寄生虫学》（Docampo，2001年）。在后一种情况下，分子建模已开展工作开发一种新的治疗药物美国锥虫病（Fernández，2002）。设计的基础是一种临床使用的二膦酸盐，因此为了获得配体在二价金属阳离子络合物中的构象，可能是酶的真正底物，我们采用了单晶标题化合物（I）的X射线分析和结果如下。\sch公司

在（I）的分子阴离子中（图1），也可以表示为CaH₂PAM、，双核C1原子被一对带负电荷的PO取代_三H（H）^-基团、OH基团和含有四面体的烷基胺侧链N原子。与之前研究的游离酸一样，H_三PAM（什科尔尼科娃et（等）等。，1990）和五水合二钠盐Na₂HPAM（织女星et（等）等。，2002），（I）具有两性离子特征，原子N1具有正电荷，但这里总电荷是-1，所以两性离子形成2:1钙络合物²⁺.

从表1可以明显看出，P原子周围的几何结构为四面体。O-P-C键角略低于理想值四面体值[105.6（14）–109.9（14）°]，而O-P-O角涉及两个脱质子O原子的两组中最大；这个P-O（脱质子）距离表示双离域键和P-O（质子化）键是单一的。这些与几何图形非常相似在单个订单中找到的参数_三H（H）^-H中的组_三PAM，但它们不同略高于Na₂HPAM，其中该组具有不均匀分布去质子O原子（织女星等。,2002).

三种结构中的P-C键长度具有可比性，其值为H中的1.848（2）和1.854（2）_三Na中的PAM，1.845（4）和1.869（3）₂HPAM、，（I）中的1.846（2）和1.851（2）。然而，（I）中的P-C-P角为比其他两种化合物宽2°。

采购订单的相互导向_三组可以形成平面WO-P-C-P-O链的排列，其中一个质子化，一个去质子化的O原子位于平面[O2-P1-C1-P2 164.6（1）°和O6-P2-C1-P1 165.6（2）°]。在中观察到类似的配置纳₂HPAM（171.4和161.0°），而在H中W的平面上_三PAM（174.5和162.9°），有两个质子化O原子。

这三种化合物之间的主要结构差异在于O-C-C-C-N主干的构造，采用高卢人^-（I）中的构象，如C1-C2-C3-N1扭转角为-72.1（2）°。然而，在H中_三PAM（168.9°）和Na₂HPAM（153.6°）此主干是反式。此外（I）中的羟基向侧链倾斜近30°[O7-C1-C2-C3 34.7（2）°]比其他两个结构中的[66.5（1）°inH（H）_三PAM和钠中59.6（1）°₂HPAM]。因此钙盐（I）中帕米膦酸的骨架有助于分子内N1-H5···O7氢键（表2），导致六元环由所有的羟基烷基胺原子组成。然而，这不能由H形成_三PAM或Na₂HPAM，因为主干将N1和O7分开4度以上。

Ca公司²⁺阳离子位于平行于b的双轴上（图2）。这个Ca周围的配位球²⁺阳离子是八面体，由六个膦基O原子，其中一半是对称无关的。Ca公司²⁺阳离子位于由原子O5、O3（1）定义的平面上-x个, -年, -z（z）)以及它们的对称等价物（与平面的均方根偏差0.028Ω）。该平面上方和下方有两个O1原子，2.2867（12）Au，形成一个O1···Ca··O1（1-x个,年, -z（z）-1/2）角度167.7（12）°。Ca··O接触距离在2.2878（12）和2.3871（12）之间（表1） ，O1··O5咬合距离为3.0647（15）Au。

剩余的膦酰基O原子，即去质子化的原子O6以及质子化的原子O2和O4没有配位，也没有其他原子低于3.2º的触点指示与Ca的额外协调²⁺. The醇原子O7通过以下方法分离加利福尼亚州3.9Ω来自金属阳离子，以及因此，它不能作为三齿配体发挥作用；这与什么不同在Na中观察到₂HPAM公司。

水合物水分子位于两性离子的正端附近在（I）中，就像二钠盐中的一个水分子一样，它不是在金属阳离子的配位范围内。

在检查图2时，很明显Ca²⁺阳离子堆积在柱状时尚（如Na⁺二钠盐中的阳离子）c（c）轴，这由一个三维框架支撑氢键帕米膦酸配体。后者在列中处理为从两性离子的特性来看：负端面对Ca²⁺阳离子位于中心，而正端则向外伸展。

分子阴离子螯合二元酸，使用来自每个PO_三组（O1，O5），同时，它是螯合单齿与对称性相关的Ca²⁺阳离子通过另一脱质子膦基O原子（O3）。

分子间氢键方案（表2）包括两个O（运行）（膦基）···O（运行）（膦基）相互作用[平均2.543（5）Au]，一O（运行）（膦基）···O（运行）（羟基）[2.765（2）Au]，二O（运行）（膦基）···OW[2.84（14）Au]和两个O（运行）（膦酰）···N[2.967 (4) Å]. 与H相同_三PAM和Na₂HPAM，原子N1是氢键一对膦基O原子的施主，但由于它形成一个与O7原子的分子内接触，这些相互作用似乎较弱(加利福尼亚州大于0.2μ）。剩下的和（I）和Na中的水合物水发生相互作用₂HPAM，或使用H中与对称性相关的羟基O原子_三PAM，并且在三个方面都很一致结构，N··O距离范围为2.838（2）[（I）]至2.878（2）Au（H）_三PAM）。

（I）与CaH晶体结构的比较₂EHDP公司（Uchtman，1972）和CaH₂氯₂MDP（纳德利等。，1983）显示良好关于阴离子的钙螯合特性的协议。尽管Ca的配位数²⁺阳离子不同，为6 in（I），7 in碳酸钙₂氯₂MDP和8英寸CaH₂EHDP，并注意到，在后两者中化合物，配体在1:1 Ca中充当离子²⁺复合体，其他相关这三种化合物的特征都是相同的。首先，配体是螯合的单齿和/或双齿，但在任何情况下都不存在三齿螯合物，如总是与相应的Na一起出现⁺盐。其次双齿钙···O（运行）（膦基）距离在2.31–2.42Ω，这一事实可能与这对单质子PO_三H（H）^-连接到双核C原子的基团。最后，和最重要的是，它们的O··O咬合距离都在2.9之间和3.1年。正如Nardelli建议的那样等。（1983），世卫组织观察到这种原子排列与在O原子中发现的相比更好与Ca紧密结合²⁺在钙羟基磷灰石中，这解释了生物活性和反对三齿钙螯合的理由双膦酸盐的行为。