人类老龄化基因组资源：老龄化研究关键数据库的更新

摘要

老龄化是一个复杂的多因素过程。二十年来，人类老龄化基因组资源（HAGR）帮助研究人员研究老龄化及其操纵的各个方面。在这里，我们将介绍这些资源的主要功能和最近的增强功能，重点介绍其六个主要数据库。GenAge数据库专注于与衰老相关的基因，其中307个基因与人类衰老相关，2205个基因与模型生物的寿命和衰老相关。AnAge关注动物物种的衰老、寿命和生命史，包含4645种物种的数据。DrugAge包含1097种长寿药物的信息，以及模型生物中的化合物，如小鼠、大鼠、苍蝇、蠕虫和酵母。GenDR提供了一份214个基因的列表，这些基因与限制饮食对模型生物体延长寿命的益处有关。CellAge包含866个与细胞衰老相关的基因。长寿地图是与人类长寿相关的遗传变异库，包括与884个基因相关的3144个变异。此外，HAGR基于荟萃分析提供了各种工具以及衰老、饮食限制和复制性衰老的基因表达特征。我们的数据库由专家进行集成、定期更新和手动管理。HAGR在线免费提供(https://genomics.sensense.info（https://genomics.sensense.info）/).

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介绍

衰老是最复杂的生物过程之一，尽管进行了广泛的研究，但其潜在机制仍有待阐明(1,2). 此外，由于老龄化是死亡率和几种疾病的主要风险因素，各个领域的研究人员正在研究这一过程(三). 人类老龄化基因组资源（HAGR）是一个直观而强大的在线工具和数据库集合，极大地帮助了科学家解决这一复杂问题。

HAGR于2004年首次在网上公开，自那时起，随着年龄相关研究的主要增长和发展，HAGR一直在动态增长(4). 我们的资源包括与老龄化研究不同方面相关的六个主要数据库（图1)以及其他补充项目和关于衰老生物学的一般信息。鉴于遗传学对衰老的影响，HAGR非常重视遗传学和基因组学。

在本文中，我们概述了HAGR的当前版本，总结了它的每个数据库和工具，并重点介绍了自上一版本以来所做的更新(5). 我们的目标是为生物类固醇学中使用的一个领先且最常访问的在线平台提供最新指南。HAGR在以下网址免费提供https://genomics.sensecence.info/，无需注册。

在线资源和数据库

GenAge：与年龄相关的基因数据库

GenAge公司(https://genomics.sensecence.info/genes（基因组学）/)是我们的基准数据库，重点关注与衰老过程相关的基因，即所谓的“老年期”。它又分为两个核心数据库：（i）GenAge-Human；和（ii）属模生物。这两个数据库都是根据科学文献手动整理的。有关GenAge的详细信息，请参阅早期出版物(6,7)，以下是简要说明。

GenAge Human是一份由307个与人类衰老相关的基因组成的精选列表，或者至少是可能显著影响人类衰老表型和过程的基因。值得注意的是，我们在HAGR中的重点是生物老化，而不仅仅是与年龄相关的疾病。因为寿命受到年龄以外的多种因素的影响，例如事故和与年龄无关的疾病，我们关注的是可能作为一个整体调节衰老过程的基因，至少影响衰老表型-父亲的各个方面，而不仅仅是那些影响寿命的基因（有关长寿相关基因，请参阅下面的长寿图）。因此，在仔细审查了与人类前体综合征（如沃纳综合征）相关的基因以及哺乳动物模型中调节衰老的人类同源基因（通常以小鼠为起点）的文献后，选择了每个人类基因条目(4,6). 基于不同类型的研究和证据，考虑到基因可能与衰老相关，基因选择的进一步相关研究包括人类长寿遗传关联研究、低模式生物的遗传操作，以及体外研究。因此，根据与年龄相关的证据水平，基因被分为九类（从“基因产物与衰老相关的间接/非决定性证据”到“基因产物直接与人类衰老相关的证据”），如前所述(7).

GenAge的研究人员也可以获得哺乳动物衰老过程中常见差异表达的基因。我们实验室最近的一项荟萃分析揭示了人类衰老过程中的全球和组织特异性基因表达变化，与GenAge human和长寿地图有显著重叠(8). 更具体地说，我们在所有组织中确定了449个上调基因和162个下调基因。这是一个比以前更大的哺乳动物衰老特征，2009年由56个上调基因和17个下调基因组成(9)这可能是因为目前已有大量研究。

基于文献中策划的基因操作实验，GenAge模型生物包括2205个与模型生物寿命或衰老相关的基因。只有在基因操作时对衰老和/或寿命有重大影响的基因才包括在内。由于我们的重点是衰老过程，因此通常排除了通过导致特定疾病而导致寿命缩短的基因，而这些疾病没有过早或加速衰老表型的证据(7). 然后，基因被分为两大类：“遗传性”(n个=545）和“抗长寿”(n个 = 1101). 此外，在大规模筛选中减少寿命或与衰老过程没有显著联系的酵母基因被更模糊地归类为“健康所必需的”(n个 = 497). 此外，结果有冲突的基因被归类为“不清楚”(n个=27），最后，数据不足的基因被归类为“未注释”(n个=35），如前所述(7). 来自模型生物的信息也用于推断上述人类数据集中与人类衰老相关的可能基因。GenAge中的物种分布如表所示1包括主要的传统生物医学模型，如小鼠、苍蝇、蠕虫和酵母。

虽然与人类年龄相关的基因的数量在过去几年中只发生了轻微的变化(5)，对现有条目进行了进一步整理，从而增加了数十个新的参考书目。关于许多基因的观察结果也会定期更新，以反映新的发现。关于模式生物，除了包括自上次更新以来的近100个新基因外，我们还添加了五个其他物种，最显著的是庞贝乳杆菌，一种衰老研究中必不可少的单细胞生物-目前有61个条目(10,11).

AnAge：动物老化和寿命数据库

AnAge公司(https://genomics.sensecence.info/species（基因组学）/)是一个关于衰老、长寿和生活史特征的精心策划的数据库。其主要目的是支持涉及比较衰老生物学的研究，同时对进化生物学、生态学和保护等领域也有价值。

有关AnAge的全面描述，请参阅早期的出版物(12). 简而言之，该数据库提供了包含大量数据的条目，包括最大寿命、新陈代谢、分类和其他生命史数据，以及相关的衰老表型和观察结果。AnAge收录了1400多篇文章，并重点列出了九种衰老可忽略不计的物种。

虽然AnAge主要关注动物生物学，但它也包含了有关植物的条目(n个=5）和真菌(n个 = 4). 关于动物，共有9个门，约98%的脊索动物被分为14个纲。最具代表性的班级是Aves公司,哺乳动物,真骨化石以及爬行动物，分别（表2). AnAge对衰老研究具有重要价值，因为它提供了跨分类群的广泛寿命信息（图2)促进了生物气象学的各种比较研究。

AnAge是最古老、使用最频繁的HAGR资源之一，由于其不断更新和手动管理，可以说是世界范围内的基准动物寿命数据库。当前版本包含4671个条目，包括4645种和26个分类群。

DrugAge：抗衰老药物数据库

在HAGR最近的新增产品中，DrugAge(https://genomics.sensecence.info/drunds（基因组学）/)由人工编辑的药物和化合物组成，这些药物和化合物可以延长模型生物的寿命(13). 一些化合物被多次列出，因为它们已经过不同种类和剂量的测试，能够更全面地评估它们对寿命的影响，如之前使用DrugAge数据所示(14). 考虑到我们对衰老的关注，不包括来自致病动物或有害条件研究的化合物。

目前，DrugAge在37个物种的3200多个实验中评估了1097种药物或化合物，共有656篇参考文献支持。图三说明了HAGR数据库多年来的增长轨迹，我们可以看到与以前的版本相比有了很大的改进，这对于DrugAge来说更为显著。事实上，长寿药理学一直在爆炸式发展，长寿药物的增长速度超过了长寿基因的增长速度(15).

最近，健康研究和制药/生物技术部门对抗衰老药物的兴趣激增，突显了DrugAge等科学可靠资源的重要性(15,16). 尽管DrugAge数据库的发展相对较晚，但它已成为老年学领域的领先信息源，并且是继GenAge和AnAge之后，HAGR中访问最广泛的数据库（图4A级).

GenDR：饮食限制基因数据库

饮食限制（DR）是一种被广泛研究的抗衰老干预措施，但其潜在机制仍知之甚少(17–19). 认识到衰老的遗传成分，我们的GenDR数据库(https://genomics.sensecence.info/deet（基因组学）/)编译与DR相关的基因以帮助研究，并促进我们对DR诱导寿命延长的遗传和分子机制的理解。

有关GenDR的更多详细信息，请参阅之前的出版物(20)，但简要地说，该数据库包括两个数据集：（i）从模型生物的遗传操作实验中推断出的基因，这些基因调节DR的寿命延长益处；以及（ii）哺乳动物基因，其表达因meta分析得出的DR而发生强烈改变(21). 总的来说，GenDR包括5个模型生物，包含214个通过基因操作推断出的基因，以及172个通过基因表达变化推导出的基因。据我们所知，它仍是唯一一个与DR相关的基因改变数据库。

CellAge：细胞衰老基因数据库

细胞衰老是由各种应激源引发的，如复制过程中的端粒损耗、肿瘤和肿瘤抑制基因的失调，以及过氧化氢和辐射等来源对细胞或DNA的损伤(22,23). 衰老细胞经历增殖停滞并分泌一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的混合促炎因子(24,25). 随着衰老细胞不断产生促炎因子，它们可能导致炎症损伤并阻碍组织修复和更新(26). 细胞衰老与各种与年龄相关的疾病有关，包括癌症、阿尔茨海默病、骨关节炎和糖尿病(27–30).

CellAge是根据对文献的系统搜索编译而成的，如所述，基因是根据特定标准包括在内的(31). 简单地说，CellAge数据库由遗传操作推断出的基因组成体外诱导(n个=370，42.7%）或抑制(n个=475，54.8%）可复制(n个=153），应力诱导(n个=185）和致癌(n个=238）细胞衰老(https://genomics.sensence.info/cells网站/). 一些基因参与多种衰老。有21个基因对细胞衰老有不明确的影响，根据实验背景，诱导或抑制这一过程。此外，CellAge中有360个基因，它们影响衰老程序的机制尚不清楚。

当前版本的CellAge数据库包含866个基因(32)，比第一次构建时的279个基因显著增加(31). 此外，我们之前使用“复制衰老”作为CellAge基因的默认注释，但文献中没有具体说明该基因是如何影响衰老表型的。我们现在添加了第四个注释“unclear”，与“replicative”、“stress-induced”和“oncugene-induced”标签一起，以便更好地代表我们对这些基因如何导致细胞衰老的知识。以前的条目已更新，以反映此新注释（如适用）。

此外，CellAge包括1259个在复制性衰老期间差异表达的基因列表（分别为525和734个过度表达和734），这些基因来自于对衰老细胞与增殖对应细胞进行的荟萃分析(33).

长寿地图：长寿遗传关联研究数据库

虽然人类寿命来源于各种因素的复杂相互作用，但人类寿命的遗传率估计为～25%(34). 长寿地图(https://genomics.sensecence.info/ligence（基因组学）/)是为了帮助编目人类寿命遗传变异研究中不断增加的数据量(35).

简而言之，长寿图中的所有条目都是从文献中整理出来的，不包括基线时对不健康个体队列的研究。每个条目都提供了研究设计的详细信息，包括人群详细信息、样本大小、统计意义的指标以及负面结果。我们的数据库总共包含500多个条目，包括884个基因和3144个变体。该列表来源于270项独立研究，显示了275项具有统计意义的结果。

其他数据集、工具和功能

除了我们的核心数据库外，HAGR还整合了其他有关老龄化的资源。值得注意的是，数字老龄化地图集(https://ageing-map.org/)作为一个与年龄相关的变化的平台，包括与年龄有关的分子、生理、心理和病理数据，以提供一个交互式数据库，该数据库集中了与人类年龄相关的改变(36). 尽管它是HAGR的外部数据库，但我们链接到这个门户网站，为HAGR中的基因提供额外的与年龄相关的上下文。同样，我们的基因组学资源包括裸鼹鼠（寿命最长的啮齿动物）和弓头鲸（寿命最长的哺乳动物）的基因组和转录组测序(37,38). 此外，HAGR还包括老龄化、癌症和进化之间关系的项目。除了与年龄相关疾病相关的基因和衰老的转录特征外，这些项目还拥有可供探索和下载的数据集。此外，HAGR还提供了两种用于老龄化研究的生物信息学工具：老龄化研究计算工具（ARCT），一种Perl工具包(4)和SPSS脚本，以确定给定人口的人口老龄化率，如前所述(39).

此外，HAGR还提供有关衰老生物学的信息和新闻。我们的网站包含社交媒体链接（推特：https://twitter.com/AgingBiology网站和脸书：https://www.facebook.com/BiologyAgingNews网站)提供衰老生物学和遗传学方面的最新消息，并包括关于衰老的教育资源(https://www.sencence.info/). 最后，我们保持谁的年龄(https://whowo.seescence.info网址/)这是一本汇集了340位个人和65家公司为生物类固醇做出贡献的汇编。

老化和寿命中的使用示例

超过1000条引文（图4B类)HAGR在衰老生物学的各种不同研究课题中的多项研究中发挥了不可估量的作用（图4摄氏度). 值得注意的是，近年来，AnAge被用于一项研究，以确定具有显著寿命的物种，以及对寿命的进化影响(40). AnAge还促进了物种最大寿命和相对年龄比较数据的收集(41,42)，探索SARS-CoV-2耐药性进化途径的研究中的体型值(43)以及雌性性成熟时的年龄，这是一项关于哺乳动物体细胞突变率的重大研究(44). HAGR的数据有助于准确预测基础代谢率和器官重量(45).

为了强调最近使用HAGR的其他例子，Townes等人在他们的工作中使用GenAge来识别与长寿相关的新的潜在基因秀丽线虫和酿酒酵母(46). 此外，GenAge和DrugAge促进了年龄相关基因/蛋白质的注释和管理，从而识别了潜在的药物靶点(47). 我们的研究小组与其他科学家合作，使用GenDR帮助应用机器学习方法来识别DR相关特征(48). 最近的一项研究将DrugAge作为信息的主要来源，以确定不同模式生物中延长寿命的化合物，为延长寿命提供了新的见解(49). 利用CellAge的特性创建了人体组织中衰老基因的共同调控网络(50). CellAge数据库也被用于一项关于小胶质细胞衰老的研究，其中检索了人类衰老特征和衰老相关基因(51)在另一项研究中，它帮助确定了老化干细胞中差异表达的基因(52). 此外，利用CellAge和GenAge数据库研究了宿主基因与不同真核宿主衰老的关系(53). 吊舱等。除其他数据库外，利用数字老龄化地图集发现与营养感知相关的长寿基因(54). 在一项中国人群研究中，HLA-DQB1基因的一个新变异体与寿命和脂质稳态相关，该研究将长寿图用于变异体选择(55). 最后，卡多佐等。使用多个HAGR数据库生成人体脆弱性的生物标记面板(56). 这些实例强调了HAGR数据库支持老龄化研究的多种方式。

讨论

衰老是一个复杂的过程，由各种分子途径和环境相互作用而产生；因此，对其多个组成部分的目录和研究对于理解老龄化和制定干预措施至关重要。HAGR旨在通过提供全面、一致和准确的数据来促进此类综合分析。自成立以来，HAGR已在网上公开供所有人使用，所有HAGR数据库均可下载。

与以前版本的HAGR相比，我们的资源有了显著的更新和增长（图三). 此外，如图所示4B类自2004年成立以来，HAGR在用户和引用方面不断扩大，强调了其在科学界的重要性。在我们的主要资源中，AnAge和GenAge继续吸引最多的访客，最近的DrugAge现在也是一种受欢迎的资源（图4A级). 当我们展望HAGR的未来时，我们将利用数据库使用的洞察力以及用户反馈来指导未来的发展并优先考虑我们的管理工作。我们还将继续使HAGR与衰老领域的发展和新技术保持一致，例如单细胞测序的进展以及关于表观遗传学在衰老中作用的最新发现(57).

除了HAGR，其他网站和数据库也为研究老龄化提供了宝贵的资源。一个值得注意的例子是《老龄化地图集》，这是一个在线资源，利用各种数据从多方面探讨老龄化进程(58). 另一个数据库AgeFactDB编译与年龄相关的因素，并将我们的数据库纳入其分析中(59). 尽管如此，HAGR凭借其综合功能，提供了全面的工具、数据集，以及对衰老和长寿的见解，在生物类固醇学中脱颖而出，成为领先的资源。我们预计，HAGR与其他工具将继续推进衰老生物学的研究，并为我们的总体目标做出贡献：开发一种解释衰老并改善人类健康和寿命的范式。

数据可用性

HAGR中的所有数据库都可以在线免费获取(https://genomics.sensecence.info). 此外，用户可以根据Creative Commons Attribution许可证导出、下载和重用数据进行自己的分析。

致谢

我们感谢过去和现在的实验室成员以及为我们的数据库做出贡献的众多个人，特别感谢Steve Austad为AnAge提供的建议。HAGR是通过积极的用户输入开发的，我们感谢许多用户提供了反馈和建议，帮助我们改进了资源。在准备这项工作的过程中，作者使用了人工智能辅助工具，语法、Quillbot和ChatGPT，以提高可读性和语言。使用这些工具后，他们根据需要审查和编辑了文本，并对出版物的内容承担全部责任。

基金

生物技术和生物科学研究理事会（BB/R014949/1）。开放存取费用的资金来源：BBSRC。

利益冲突声明J.P.M.是YouthBio Therapeutics的首席执行官，是长寿愿景基金、199生物技术和NOVOS的顾问/顾问，也是麦哲伦科学有限公司（一家提供长寿科学咨询服务的公司）的创始人。D.B.是NOVOS实验室的员工。

笔记

现住址：巴西圣保罗Sirio-Libanes医院分子肿瘤中心Gabriel Arantes dos Santos。

现住址：Guy Novoa，西班牙马德里Cantoblanco 28049，CSIC国家生物技术中心高分子结构部。

现住址：Daniel Thornton，Sygnature Discovery Ltd，Bio City，Pennyfoot St，Nottingham NG1 1GR，UK。

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