心力衰竭患者ACE抑制剂和β受体阻滞剂增加的决定因素和临床结果：一项前瞻性欧洲研究

摘要

介绍

尽管有明确的指南建议，但大多数心力衰竭和射血分数降低（HFrEF）患者并没有达到指南推荐的目标剂量。我们旨在调查未达到ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和/或β阻滞剂推荐治疗剂量的HFrEF患者的特征和治疗诱导偏差校正的临床结果。

方法和结果

BIOSTAT-CHF专门设计用于研究来自11个欧洲国家69个中心的2516名心力衰竭患者的ACE抑制剂/ARB和/或β受体阻滞剂的升高，这些患者如果在预期和鼓励开始或升高的情况下接受了次优治疗，则被选中。在正常运行期间死亡的患者(n个 = 151）和LVEF>40%的患者(n个 = 242）被排除在外。中位随访时间为21个月。我们研究了2100名HFrEF患者（76%男性；平均年龄68±12岁），其中22%达到ACE-抑制剂/ARB的推荐治疗剂量，12%达到β受体阻滞剂的推荐治疗量。欧洲国家之间存在显著差异。达到推荐的ACE抑制剂/ARB和β受体阻滞剂剂量的<50%与死亡和/或心力衰竭住院风险增加有关。达到推荐ACE-抑制剂/ARB和/或β-受体阻滞剂剂量的50-99%的患者与达到≥100%的患者死亡和/或心力衰竭住院的风险相当。因症状、副作用和非心脏器官功能障碍而未达到推荐剂量的患者死亡率最高（ACE-抑制剂/ARB:HR 1.72；95%CI 1.43–2.01；β受体阻滞剂：HR 1.70；95%CI 1.36–2.05）。

结论

与达到≥100%的患者相比，接受ACE抑制剂/ARBs和β受体阻滞剂推荐剂量50%以下治疗的HFrEF患者似乎有更大的死亡和/或心力衰竭住院风险。

介绍

欧洲心脏病学会（ESC）目前基于证据的指南建议，当血管紧张素转换酶抑制剂不能耐受时，患者应服用推荐剂量或最大耐受剂量的β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-inhibitors），或血管紧张素II受体阻滞器（ARBs）。¹大型随机临床试验中有明确证据表明，ACE抑制剂和β受体阻滞剂均能改善轻中度心力衰竭患者的临床结局。^2–12

在所有这些研究中，患者都被增加到预先规定的剂量，因此目前所有指南都建议使用这些剂量。这一建议得到了直接比较低剂量与高剂量的随机对照研究的支持，表明高剂量ACE抑制剂和β受体阻滞剂相对于低剂量的优越性。^13–15然而，在日常临床实践中，并非所有患者都达到了推荐剂量。^16–18这可能是由低血压和/或心率、肾功能不全和电解质紊乱引起的，但也可能与处方坚持性不足有关。¹⁸

BIOSTAT-CHF是一个欧洲项目，旨在确定对推荐疗法有反应或无反应的心力衰竭患者的情况，而不管（预期）是否服用。¹⁹本项目特别记录了未达到ACE抑制剂/ARB和β受体阻滞剂推荐剂量的原因。使用BIOSTAT-CHF的数据，我们调查了未达到ACE抑制剂和β受体阻滞剂推荐治疗剂量的患者的预测因素、原因和临床结果。

方法

患者人数

研究和患者的设计已在其他地方进行了描述。¹⁹简而言之，在BIOSTAT-CHF参与的11个国家的69个中心中，每个中心的患者人数在1至157人之间，中位数为24人。患者年龄18岁，有新发或加重的心力衰竭症状，左室射血分数（LVEF）≤40%或BNP和/或NT-proBNP血浆水平分别>400 pg/ml或>2000 pg/ml。纳入时，患者需要口服或静脉注射速尿≥40 mg/天或同等剂量。患者之前不应接受基于证据的治疗（ACE-抑制剂/ARB和β-受体阻滞剂），或在纳入时接受这些药物目标剂量的≤50%，并且治疗医生预期开始或增加ACE-抑制/ARB或β-受体阻断剂治疗。治疗的前3个月被预先定义为优化阶段，之后定义为6个月的稳定期。在优化阶段，根据治疗医生的常规临床实践，启动或增加ACE抑制剂/ARB和/或β受体阻滞剂，并鼓励他们在治疗时遵循ESC指南(表1).²⁰ 

上滴定

本分析仅包括达到3个月正常运行期结束的患者。根据当前ESC指南，在服用3个月后达到ACE-抑制剂/ARB或β-受体阻滞剂的推荐剂量时，患者被视为成功服用了ACE(表1).²⁰达到的剂量被定义为在上升期内达到的最高剂量，以ACE-抑制剂/ARB或β受体阻滞剂推荐治疗剂量的百分比表示。

统计分析

为了确定达到推荐剂量的预测因子，我们开发了两个预测模型，用逐步回归模型预测ACE抑制剂/ARB和β受体阻滞剂达到推荐剂量百分比。这两个模型都使用了55个临床和实验室患者特征，所有这些特征都与心力衰竭患者的死亡率和综合预后相关（参见在线补充材料，表S1). 这些方法使用拟合完整模型，并通过计算条件（受限）最大似然估计来计算近似Wald统计量。²¹我们还进行了1000次引导分析，以获得与达到推荐剂量和达到剂量相关的重要患者特征的稳健选择。我们在>40%的引导分析中选择了患者特征。²²本分析中所采取步骤的流程如所示在线补充材料，图S2.

在回归模型中，对于所有定量患者特征，使用限制三次样条评估非线性。²³对于显示与日志达到推荐剂量或达到剂量的几率，应用Box-Cox变换。^24 , 25我们选择荷兰作为参考国家，因为他们的患者人数最多。使用多链蒙特卡罗方法吉布斯抽样法对缺失值进行五次插补。²⁶对所有五个输入集进行了1000次逐步回归自举分析。

使用Kaplan–Meier曲线构建了从随访3个月开始的死亡率的存活曲线，以及达到推荐ACE-抑制剂/ARB或β受体阻滞剂剂量或未达到推荐剂量的患者首次出现死亡或心力衰竭相关住院的存活曲线。使用Cox回归模型评估达到的剂量对生存率的预测值。我们使用Kaplan–Meier和Cox回归分析比较了达到推荐剂量或未达到推荐剂量的患者的死亡率、死亡率和心力衰竭相关住院治疗的综合结果，并对适应症进行了调整。由于BIOSTAT-CHF不是一项随机研究，由于患者之间的基线差异，患者的选择和成功用药的概率可能会有偏差。为了调整这一治疗指征-偏倚，所有关于过度用药对死亡率和心力衰竭住院风险的影响的分析都根据所给治疗（ACE-抑制剂/ARB或β受体阻滞剂）的概率进行了校正。我们使用了四种方法进行校正：倾向评分匹配、双稳健估计分析、用达到推荐剂量的概率进行逆概率加权以及用治疗剂量作为协变量进行多元分析。倾向性得分匹配用于选择在成功的正常运行概率方面与正常运行相似的未成功正常运行的患者。^27–29双重稳健估计将回归建模与倾向得分加权相结合，使得效应估计器对其中一个（但不是两个）模型的错误指定是稳健的。^30 , 31逆概率加权通过成功上升概率的倒数对每个观测值进行加权。³²我们只报告逆概率加权的结果，因为其他方法显示了类似的结果。为了计算成功治疗的概率，我们使用了使用逐步回归逻辑回归模型的成功治疗预测。达到推荐ACE-抑制剂/ARB和β受体阻滞剂剂量的预测因素见在线补充材料，表S2.

然后，我们根据未达到推荐剂量的原因，比较了分为三组的患者的死亡率；（a） 达到推荐剂量者，（b）因症状、副作用或非心脏器官功能障碍而未达到推荐剂量的人，以及（c）因未知原因而未达到建议剂量的人。在比较这三组时，使用了Cox回归模型。我们使用Kaplan–Meier曲线构建了所有三组的生存曲线。

结果

在纳入BIOSTAT-CHF的2516名患者中，151名患者在三个月的持续时间内死亡，23名患者在持续时间三个月内停止研究，没有发生任何事件，242名患者的LVEF>40%（特征见在线补充材料，表S3). 这些患者被排除在当前分析之外。其余2100名患者的基线特征见表2.

共有470（22%）名患者达到了ACE抑制剂/ARB的推荐剂量，16%的患者使用了ARB，其中20%达到了推荐剂量，而使用ACE抑制剂的患者只有27%，257（12%）名患者也达到了β受体阻滞剂的推荐剂量。我们将患者分为达到ACE-抑制剂/ARB或β受体阻滞剂推荐治疗剂量0%、1-49%、50-99%和≥100%的组。该划分基于已达到剂量对死亡率风险的回归斜率(在线补充材料，图S1).³³ACE-抑制剂/ARB或β受体阻滞剂剂量达到推荐剂量0%、1-49%、50-99%或≥100%的患者的特征见桌子2和三分别是。

低剂量预测值

获得较低ACE抑制剂/ARB推荐剂量百分比的独立预测因素是女性、入选国家、较低的BMI和eGFR以及较高的碱性磷酸酶值。β受体阻滞剂剂量较低的预测因素是年龄较大、入选国家、心率和舒张压较低以及充血症状较多(在线补充材料，表S4). 当参与BIOSTAT-CHF的不同类型的医院[大学医院、大型教学医院（非学术）和小型非教学医院]或作为独立预测因子的地点添加到不同的模型中时，国家差异仍然显著。

在整个欧洲，发现剂量增加存在显著差异。南欧和中欧国家的ACE抑制剂/ARB和β受体阻滞剂剂量较低，而斯堪的纳维亚国家的ACE-抑制剂/ARB-和β受体阻断剂剂量较高(图1).

达到剂量与死亡率和/或心力衰竭相关住院治疗之间的关系

调整适应症偏差后，达到推荐ACE-抑制剂/ARB剂量的0%和1-49%的患者有较高的死亡率风险（HR 1.76；95%CI 1.54-1.98和HR 1.50；95%CI 1.33-1.67）以及死亡和/或心力衰竭住院治疗的综合终点（HR-1.77；95%CI 1.61-1.94和1.23；95%可信区间分别为1.09–1.36），而ACE-抑制剂/ARB剂量达到推荐剂量的50%至99%的患者与达到≥建议治疗剂量的100%（HR 0.82；95%CI 0.62-1.02和HR 0.86；95%CI 0.71-1.00）。所有危险比均显示在表4加上每组患者人数和事件发生率。

达到推荐剂量的0%和1-49%的β受体阻滞剂的患者有较高的死亡率风险（HR 2.41；95%CI 2.13-2.68和HR 1.91；95%CI 1.74-2.08）以及死亡和/或心力衰竭住院治疗的综合终点（HR 1.51；95%CI 1.29-1.72和HR 1.27；95%CI 1.15-1.39），而β受体阻滞剂剂量在推荐剂量的50–99%之间的患者，其死亡和/或心力衰竭相关住院的综合终点风险相似（HR 1.04；95%CI 0.89–1.20），但与达到≥100%推荐治疗剂量的患者相比，死亡风险增加（HR 1.29；95%CI 1.07–1.51）。达到推荐ACE-抑制剂/ARB和β受体阻滞剂剂量的0%、1-49%、50-99%和≥100%时的Kaplan-Meier生存曲线见图2.英寸图三对于ACE-抑制剂/ARB和β受体阻滞剂达到≥100%推荐剂量、ACE-抑制剂和β受体阻滞剂达到≥50%推荐剂量、至少达到ACE-抑制物/ARB或β受体阻拦剂推荐剂量的50%、以及达到<推荐ACE-抑制剂/ARB和β受体阻滞剂剂量的50%。

未达到推荐剂量的原因及其对死亡率的影响

BIOSTAT特别记录了未达到推荐剂量的原因(在线补充材料，表S5). 我们将患者分为三组：（a）达到推荐剂量的患者，（b）因症状、副作用或非心脏器官功能障碍而未达到推荐剂量的患者，以及（c）因其他/未知/未指定原因而未达到推荐剂量的患者。

因症状、副作用和非心脏器官功能障碍而未达到推荐剂量的患者（b组）的死亡率最高，如图4对于ACE-抑制剂/ARB，由于症状、副作用和非心脏器官功能障碍而未达到推荐剂量的风险为1.72；95%CI 1.43–2.01，“其他原因”的HR为1.46；95%置信区间1.19–1.73(P（P）-这些组之间的差异值=0.1457）。由于症状、副作用和非心脏器官功能障碍而未达到推荐剂量的β受体阻滞剂与死亡率风险增加相关（HR 1.70；95%CI 1.36–2.05），而由于“其他原因”而未达到建议剂量的患者死亡率风险没有增加（HR 1.18；95%CI 0.86–1.50；P（P）-这些组之间的差异值=0.0001）。ACE抑制剂/ARB和β受体阻滞剂的所有三组患者特征见在线补充材料，表S6由于症状、副作用或非心脏器官功能障碍，未达到推荐ACE-抑制剂/ARB和β受体阻滞剂剂量的患者LVEF显著升高(P（P）=0.04，以及P（P）分别=0.04）和NT-proBNP(P（P）=0.0005，以及P（P）分别为0.02）。此外，未达到β受体阻滞剂剂量的患者年龄稍大(P（P） = 0.08），曾长期被诊断为心力衰竭(P（P） = 0.07），有更多AF(P（P） = 0.06）和较低DBP(P（P） = 0.08).

讨论

本研究的目的是确定心力衰竭患者未成功使用推荐疗法的特征和临床结果。在上升期后，只有22%的患者达到了ACE-抑制剂/ARB的推荐剂量，12%的患者实现了β受体阻滞剂的推荐剂量。与临床试验相比，这些数字较低，但与心力衰竭登记相似。^{4–9 , 34–37}在临床试验环境中，轻度至中度CHF患者的研究取得了较高的成功率。试验设置结果可能会高估日常临床患者群体的升级成功率，因为通常更有动机的患者会接受试验参与，密切监测临床试验将导致更好地应用指南。来自欧洲心脏病学会心力衰竭试点调查的数据显示，雷米普利和依那普利是最常用的ACE抑制剂；这些药物的目标剂量分别达到38%和46%。³⁸卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔的目标剂量在37、21和21%的患者中达到。在CIBIS-ELD研究中，来自41个心脏病中心的老年患者在治疗12周后，只有25%的患者达到并维持了指南推荐的比索洛尔/卡维地洛目标剂量。³⁹在一项针对12493名患者的英国初级保健队列研究中，只有17.8%的患者达到了推荐的β受体阻滞剂剂量。¹⁷根据瑞典一项针对初级护理环境中心衰患者的试验指南，对CHF进行结构化治疗，ACE抑制剂和β受体阻滞剂的推荐剂量显著增加。⁴⁰BIOSTAT-CHF并不是一项临床试验，但与一般心力衰竭人群相比，患者仍较年轻，且更多为男性。这与研究的纳入标准和心脏病诊所的设置有关。需要注意的是，只有在纳入时接受这些药物的靶剂量≤50%，并且治疗医生预期开始或增加ACE-抑制剂/ARB和/或β受体阻滞剂治疗的情况下，患者才能进入研究。

更可能达到较低ACE-抑制剂/ARB剂量的患者是女性，BMI和eGFR较低，碱性磷酸酶值较高，并且在南欧和中欧国家接受治疗的频率更高。年龄较大的患者更有可能获得较低的β-受体阻滞剂剂量，心率和舒张压较低，充血症状较多，在南欧和中欧国家也更经常接受治疗。BMI、eGFR与预后和服用剂量之间的关系以前有报道。^41–45目前尚不清楚为什么女性患者的ACE-抑制剂/ARB剂量较低，这可能是因为她们的体重较低。同样，目前尚不清楚为什么碱性磷酸酶升高与剂量降低有关。一些ACE抑制剂和ARB（依那普利、雷米普利、福辛普利、曲多普利、奎那普利、贝那普利，莫西普利和氯沙坦）是前药，需要肝脏转化为活性代谢物。随着肝功能障碍，前药转化减少和活性药物失活可能发生，尽管这是高度推测性的。^46 , 47ESC指南建议，当患者心率较低（<50 b.pm.）或无症状低血压并增加充血时，应减少β受体阻滞剂的剂量，¹这与我们的低β受体阻滞剂剂量预测因子的发现一致。欧洲国家之间的差异是显著的。斯堪的纳维亚国家和南欧国家之间的差异最为明显。这些差异可能反映了国家卫生系统和不同地方做法的差异，或者患者特征的差异。

我们发现，ACE-抑制剂/ARBs和β-受体阻滞剂的推荐剂量均低于50%会导致显著的生存率下降。这与之前公布的试验一致。^{2 , 6 , 8 , 15 , 48–50}因为根据指南，BIOSTAT-CHF患者被系统地增加到推荐的治疗剂量或最大耐受剂量，这使我们能够比较达到的剂量对死亡率、死亡率和/或心力衰竭相关住院治疗的影响。

与达到推荐剂量的患者相比，达到推荐剂量50-99%的β受体阻滞剂剂量的患者生存率明显较差，但死亡率和/或心力衰竭相关住院治疗的综合终点风险相似。对于ACE抑制剂/ARB，达到推荐剂量50-99%的患者的死亡率以及死亡率和/或心力衰竭相关住院治疗的综合终点相似。尽管具有高度推测性，但这表明ACE抑制剂/ARB的最佳治疗剂量可能小于推荐剂量，并且可能在当前推荐剂量的50%至100%之间变化。对于推荐的ACE-抑制剂/ARBs剂量的0%、1-49%、50-99%和≥100%的比较，我们知之甚少。CONSENSUS的结果，¹⁰SOLVD公司，^2 , 11和V-HeFT II¹²试验清楚地显示了高剂量ACE抑制剂的益处。NETWORK试用版⁴⁹比较25、50和100%的推荐依那普利剂量，尽管死亡率有降低的趋势，但他们在死亡率和心力衰竭相关住院治疗方面没有发现任何显著差异。ATLAS试验¹³表明高剂量确实减少了心力衰竭相关的住院(P（P） = 0.002). 他们比较了每日2.5–5毫克赖诺普利（推荐剂量的7–14%）和32.5–35毫克赖诺比利（推荐用量的93%–100%）。HEAAL试验¹⁶与氯沙坦推荐剂量的33-100%相比。他们发现全因死亡率和/或心力衰竭相关住院率存在显著差异(P（P） = 0.027). CIPS试验⁵¹评估了卡托普利推荐剂量的33%与66%，并没有发现心力衰竭相关住院治疗减少的趋势，但该试验仅包括298名患者，并且没有足够的能量。Nanas等人将推荐的依那普利剂量与高剂量（300%）进行了比较，但未发现生存率有显著差异。⁵²

BIOSTAT-CHF专门用于记录未达到推荐剂量的原因。只有26%和22%的ACE-抑制剂/ARB和β-受体阻滞剂患者，这是由于对药物的不耐受引起的，或者是因为器官功能障碍（例如肾功能障碍），或者是与症状和/或副作用（例如头晕）有关。在ACE抑制剂/ARBs和β受体阻滞剂方面，因症状、副作用和非心脏器官功能障碍而不能正常工作的患者死亡率最高。这支持了SENIORS试验的事后分析的先前结果，与安慰剂相比，对任何剂量的奈比洛尔不耐受的患者死亡或CV住院的风险明显更高。⁵³在大多数患者中，没有提供具体原因。如此高比例的“其他原因”可能有很多原因。也许三个月的持续服用时间太短了，当三个月持续服用时间过去时，医生仍在增加治疗剂量。另一个原因可能是患者缺乏依从性。第三个原因可能与医生不遵守指南中的建议有关。观察发现，因药物不耐受而未达到推荐剂量的ACE-抑制剂/ARB和β受体阻滞剂的患者的死亡率高于未指定原因的患者。

无论BIOSTAT-CHF的设计和记录剂量变化的所有原因的努力如何，我们都缺乏关于除“未知”之外未达到推荐剂量的原因的进一步说明。

在这份手稿中，我们使用四种不同的方法（倾向得分匹配、双重稳健估计、逆概率加权和以治疗剂量为协变量的多元分析）纠正了适应症偏差。所有这些方法都给出了类似的结果。这加强了我们对指示偏差进行了充分纠正的信念，但遗憾的是，我们是否对所有偏差进行了足够的纠正是不可测试的。

结论

尽管鼓励遵循ESC心力衰竭指南，但只有22%的患者达到ACE-抑制剂/ARB的推荐剂量，12%的患者达到β受体阻滞剂的推荐剂量。达到较低ACE-抑制剂/ARB剂量的独立预测因子为入选国家、女性、较低BMI和eGFR以及较高碱性磷酸酶，而较低剂量β受体阻滞剂的预测因子为较高年龄、入选国家、较低DBP、心率和更多充血症状。ACE-抑制剂/ARB和β-受体阻滞剂剂量低于推荐剂量的50%与较差的生存率有关。对于大多数患者，无法提供未达到推荐剂量的具体原因。由于不耐受而未达到推荐的ACE-抑制剂/ARB或β-受体阻滞剂剂量的患者，与因其他原因未达到推荐剂量的患者相比，其生存期较差。

补充材料

补充材料位于欧洲心脏杂志在线。

基金

欧盟委员会[FP7-242209-BIOSTAT-CHF；EudraCT 2010-020808-29]。

利益冲突：Anker报告了Thermo Fisher的咨询服务，Vifor Pharma和Metra的咨询和研究支持报告了安进、拜耳、诺华和施维雅的咨询酬金。其他作者均未声明。

工具书类

作者注释